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• História
• HGH por Outros Nomes
• Desperdício de AIDS
• Lipodistrofia
• Função Timófica
• Riscos e Efeitos Colaterais
• Dólares e Fraudes
• Fontes Selecionadas

A história do hormônio de crescimento humano (hGH) é colorida pelos padrões da indústria farmacêutica. O HGH, também conhecido como somatropina, foi usado pela primeira vez para tratar o crescimento raquítico em crianças. Mais tarde, foi usado em pessoas com doença de HIV para tratar a capacidade de absorção de gordura relacionada à AIDS e, mais recentemente, as acumulações de gordura associadas à lipodistrofia. HGH também pode desempenhar um papel na reconstituição imunológica.

Fora do campo do HIV, esta terapia muito cara tem múltiplas indicações. Usos não aprovados para o hGH fazem com que a gama de potenciadores musculares passe a suposta cura para todos. Não surpreendentemente, o hormônio feito pelo homem nem sempre tem o desempenho desejado.

Pouca nova pesquisa sobre como o hGH pode se encaixar no futuro do controle da doença do HIV justifica outra olhada neste medicamento incomum.

História

Hormônio de crescimento é uma proteína produzida pela glândula pituitária, uma pequena “glândula mestre” em forma de amendoim localizada na base do cérebro. A glândula pituitária não só controla o crescimento físico, mas também regula outras glândulas em todo o corpo que produzem hormônios como testosterona e estrogênio.

Os cientistas começaram a aprender os segredos do hormônio de crescimento estudando e tratando crianças que não cresciam normalmente. Os pesquisadores descobriram que a injeção de glândulas pituitárias trituradas retiradas de cadáveres nas crianças levou ao seu crescimento e desenvolvimento normais. O processo foi limitado pelo fornecimento de glândulas pituitárias, e o procedimento carregava o risco de transmitir lentamente infecções virais como a doença de Creutzfeldt-Jakob, uma variante da qual é popularmente conhecida como “doença das vacas loucas”. A terapia em curso exigia a colheita e agrupamento de glândulas de grandes números de cadáveres.

A solução foi a engenharia genética, que se tornou uma pedra angular para a criação da indústria biotecnológica moderna. Para hGH, o processo envolve a inserção de um gene em linhas de células de laboratório para produzir a proteína desejada, crescendo um grande número destas células, purificando depois a proteína que produzem para uso humano subsequente. A inserção de genes nas células é conhecida como tecnologia de genes recombinantes. A primeira versão do hormônio de crescimento humano recombinante (às vezes chamado rhGH) foi feita pela Genentech do sul de São Francisco, Califórnia, e aprovada para venda pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) em outubro de 1985. Hoje várias empresas produzem e comercializam hGH recombinante sob diferentes marcas (ver tabela abaixo).

A tecnologia recombinante resolveu os problemas de transmissão e disponibilidade de doenças, mas não de custo. O HGH é extremamente caro – desde vários milhares de dólares por ano para uso suplementar limitado, até cerca de 35.000 dólares por ano para uma criança que carece completamente da proteína. O enorme custo (e lucro) de fazer a complexa molécula tem encorajado os fabricantes a encontrar outros usos para o HGH além da indicação inicial para crianças com crescimento atrofiado.

Tumores hipofisários, doenças crônicas, efeitos colaterais da terapia para outras condições médicas, e processos associados ao envelhecimento, tudo isso pode contribuir para a redução da função hipofisária e diminuição da produção do hormônio de crescimento. A expansão do mercado do hGH para tratar tais condições foi um resultado natural, e a FDA aprovou indicações de rótulos para novos usos, uma vez que os fabricantes apresentaram evidências de sucesso de ensaios clínicos.

Ao mesmo tempo, alguns proponentes do hGH pintam um retrato deslumbrante, mas falso, da substância. Muitos sites na Internet tout hGH como uma panaceia para tudo, desde a perda de peso até a interrupção do processo de envelhecimento. Alguns fisiculturistas usam a hormona de crescimento, muitas vezes ilegalmente, para aumentar rapidamente a massa muscular. As alegações têm proliferado, embora as evidências para apoiá-las sejam escassas. O hormônio do crescimento pode ser muito benéfico para corrigir uma deficiência, mas ter muito dele não traz necessariamente benefícios adicionais – embora aumente o risco de efeitos colaterais. No entanto, o uso ilícito de hGH parece estar difundido.

Desperdício de SIDA

Síndrome de Desperdício de SIDA (cachexia) é uma condição associada à doença HIV avançada. Envolve a perda geral de peso, mas mais importante, a perda de massa magra do corpo, ou músculo, que por vezes pode ser substituída por gordura. A perda de peso resulta de uma série de factores, isoladamente ou em combinação, incluindo falta de apetite, náuseas, diarreia, problemas orais que dificultam a alimentação e problemas relacionados com a absorção intestinal e o uso de nutrientes. A condição era muito mais prevalente no mundo desenvolvido antes da terapia antiretroviral combinada estar disponível.

O programa de assistência ao paciente dos Laboratórios Serono, que fornece hGH para o desperdício de AIDS para uso compassivo e apoio acima do limite anual de $36.000, pode ser contatado pelo telefone 888-628-6673.

Um diagnóstico correto e a intervenção adequada para cada indivíduo são tão importantes no tratamento do desperdício de AIDS quanto para qualquer outro problema médico. A intervenção precoce é frequentemente mais bem sucedida, e uma variedade de ferramentas eficazes e relativamente baratas (tais como suplementos nutricionais, estimulantes do apetite e exercício) podem ser usadas. O HGH não é um remédio universal para tratar o desperdício da SIDA. Embora possa ter um efeito dramaticamente benéfico em alguns indivíduos (presumivelmente aqueles com deficiência de hGH natural), a maioria pode não ver nenhum benefício.

O actual regime de desperdício de hGH para a SIDA consiste numa injecção diária administrada ao deitar para imitar o ciclo natural de libertação de hormonas de crescimento na corrente sanguínea. A dose é de 4-6 mg, com base no peso corporal. Só o HGH pode resultar em ganho de peso que é principalmente gordura, enquanto que a adição de um regime de exercício de resistência, como o treino de peso, pode ajudar a construir uma massa corporal magra. O custo médio da terapia de HGH para o desperdício de AIDS é de aproximadamente $250 por dia. Devido à pressão dos activistas da SIDA, os Laboratórios Serono, que produzem uma versão do hGH conhecida como Serostim, limitaram o custo do seu hGH a 36.000 dólares por ano civil para indivíduos qualificados. A empresa fornece o medicamento gratuitamente para além deste ponto.

Lipodistrofia

O termo “lipodistrofia” é largamente aplicado a questões de irregularidades de gordura corporal e anomalias metabólicas associadas à doença HIV. Pode incluir o desperdício de gordura da face, braços, pernas e nádegas, bem como um aumento de gordura em torno do abdómen e na parte superior das costas. As anomalias metabólicas incluem o aumento dos níveis de lípidos no sangue (gordura) e da resistência à insulina (incapacidade das células em utilizar adequadamente a insulina, levando a desequilíbrios no açúcar no sangue). Há pouca concordância sobre uma definição mensurável de lipodistrofia, o que impede a investigação da condição.

Consenso parece ter surgido, no entanto, em torno da ideia de que existem provavelmente vários mecanismos biológicos diferentes e vários factores em jogo, isoladamente ou em combinação. Algumas das manifestações da lipodistrofia podem estar associadas à própria infecção pelo HIV, outras com medicamentos anti-HIV específicos, e ainda outras com os processos naturais de envelhecimento. O quadro é ainda mais complicado por fatores genéticos individuais, química corporal e escolhas de estilo de vida.

Não foram identificadas estratégias bem sucedidas para tratar as várias manifestações da síndrome. “Em termos gerais, as abordagens de gerenciamento da lipodistrofia tendem a ser ditadas pela ‘moda’ e talvez pelo ‘marketing’ em vez de fatos ou ciência”, escreve Graeme Moyle, M.D., do Chelsea and Westminster Hospital de Londres, no mais recente tratado do Medscape sobre o assunto. Pesquisadores estão coletando dados científicos para investigar o uso do hGH para alguns sintomas da lipodistrofia – por mais curioso que possa parecer reverter aumentos de gordura abdominal, por exemplo, com uma droga que pode promover ganhos de gordura em pessoas com desperdício.

Donald Kotler, M.D., do St. Luke’s-Roosevelt Hospital em Nova York, é o principal investigador do estudo mais sofisticado de hGH e lipodistrofia já realizado. O estudo é conhecido como STARS — Serostim in the Treatment of Adipose Redistribution Syndrome (ARS é outro termo proposto para a lipodistrofia). No final de setembro, o Dr. Kotler apresentou os resultados mais recentes do estudo na 42ª Conferência Interscience on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) em San Diego.

O ensaio multicêntrico STARS randomizou 239 sujeitos HIV positivos (13% mulheres, 20% não caucasianos) com uma circunferência anormal da cintura ou relação cintura/quadril (circunferência da cintura dividida pela circunferência do quadril) para tomar 4 mg hGH diariamente, 4 mg hGH dia sim dia não, ou placebo por 12 semanas. Os participantes entraram então numa segunda fase de 12 semanas durante a qual aqueles que tinham recebido hGH diariamente foram aleatorizados para receber placebo (27 indivíduos) ou hGH em dias alternados (23 indivíduos); aqueles que começaram a tomar hGH em dias alternados continuaram a fazê-lo (48 indivíduos); e o grupo inicial de placebo passou a tomar 4 mg hGH diariamente (53 indivíduos). Todos receberam hGH em algum momento durante o ensaio de 24 semanas, mas ninguém o recebeu diariamente por mais da metade do ensaio.

As medidas principais para o ensaio foram a redução do tecido adiposo visceral (IVA, que é firme, gordura abdominal interna, não a gordura mole que se encontra logo abaixo da pele); níveis de colesterol não-HDL (lipoproteína não-alta densidade); resistência à insulina; massa magra do corpo; e qualidade de vida e imagem corporal auto-avaliada. O aumento do IVA, o colesterol não-HDL elevado e a resistência à insulina são factores de risco de doenças cardiovasculares. A tecnologia de digitalização DEXA foi utilizada para medir o IVA interno. A idade média (média) na linha de base foi de 45 anos; o índice médio de massa corporal (calculado como o peso dividido pela altura ao quadrado) foi de 27 kg/m2. A média do IVA basal foi de 331 cm2 em homens e 249 cm2 em mulheres, o que foi significativamente maior do que em indivíduos saudáveis do controle de sexo e idade semelhantes.

Dr. Kotler’s group found that daily use of hGH was necessary to achieve a statistically significant reduction of visceral fat (at least at the 4 mg dose) in the 151 subjects who complete 24 weeks. A mudança para o uso em dias alternados após o uso diário inicial foi suficiente para evitar o retorno da gordura interna, mas se o hGH fosse completamente interrompido, a gordura voltava. Com 24 semanas, as pessoas que receberam hGH diariamente e depois placebo apresentaram uma redução média do IVA de 22,4 cm2; os indivíduos que permaneceram em regime de dias alternados durante as 24 semanas tiveram uma redução média de 19,7 cm2; os que tomaram placebo seguidos de hGH diariamente perderam uma média de 30,5 cm2; e os indivíduos que começaram a tomar hGH diariamente e continuaram em regime de dias alternados tiveram uma redução média de 30,9 cm2 de IVA. O exame DEXA mostrou que estas reduções foram principalmente na gordura do tronco, não nos membros. Para os quatro grupos acima mencionados, as perdas de gordura do IVA foram de 1,9, 3,0, 3,5 e 5,0 libras, respectivamente. A perda de gordura nos membros foi de 0,2, 0,4, 1,1 e 1,5 libras, respectivamente, com uma perda média de cerca de 0,25 libras por membro.

HGH reduziu os níveis de colesterol não-HDL em todos os grupos, com a queda variando de 6,6% a 8,4%. O maior benefício veio com a dosagem diária seguida pela dosagem de manutenção em dias alternados. Aqueles que mais tarde foram trocados para placebo viram seus níveis de colesterol não-HDL começarem a subir novamente, embora os níveis ainda estivessem abaixo da linha de base 12 semanas após a interrupção das injeções de hGH.

Em relação à resistência à insulina, os três braços do estudo que começou com o hGH mostraram um padrão idêntico de aumento da área média sob a curva (AUC) de insulina sérica até a semana 12, depois um declínio significativo em direção à linha de base na semana 24. (AUC aqui refere-se à concentração total de insulina durante um período de tempo). O braço que começou com placebo não mostrou aumento até que o hGH fosse iniciado; este grupo não foi rastreado por tempo suficiente para notar um declínio. Entretanto, os níveis de insulina da AUC tendem a correlacionar mal com as verdadeiras medidas de sensibilidade à insulina.

Dr. Kotler concluiu que a redução do IVA, a diminuição dos níveis de colesterol total e não-HDL e o retorno dos níveis de insulina à linha de base até o final do estudo sugerem que a terapia com hGH poderia levar a uma redução do risco de doenças cardiovasculares nesta população. No entanto, é importante lembrar que estes resultados são provenientes de ensaios clínicos limitados. Nenhuma versão do hGH é aprovada pela FDA para o tratamento da lipodistrofia. Enquanto os médicos têm a flexibilidade de prescrever o uso não rotulado (não aprovado) do hGH, os provedores de seguro de saúde na maioria das vezes pagarão apenas pelo uso rotulado de um medicamento, e poucas pessoas podem pagar pelo hGH de seus próprios bolsos.

Função Tímica

Novas evidências sugerem que o hGH também pode melhorar a restauração do sistema imunológico e as respostas específicas das células T do HIV. Na XIV Conferência Internacional de AIDS em Barcelona, Espanha, no verão passado, pesquisadores do Chelsea e do Hospital Westminster apresentaram dados mostrando um efeito direto do hGH na função tímica em um grupo muito pequeno de pessoas com infecção crônica pelo HIV tomando terapia antiretroviral. O timo, um órgão linfóide localizado atrás do esterno superior, é o local de maturação e diferenciação das células T – ou seja, onde estes glóbulos brancos aprendem a reconhecer antígenos (substâncias que estimulam uma resposta do sistema imunológico).

Após 12 semanas de administração do hGH (4 mg por dia), 11 dos 12 sujeitos deste estudo mostraram aumentos significativos na contagem de células CD4 e CD8 ingênuas, indicando um aumento da atividade tímica. As células T ingênuas são necessárias para a reconstituição imunológica, uma vez que as células T de memória são programadas para visar antígenos previamente encontrados e não respondem a novos patógenos introduzidos no organismo (por exemplo, aqueles que causam certas doenças oportunistas, ou IOs). Além disso, as respostas CD4 e CD8 de memória específica para HIV foram significativamente melhoradas em pelo menos nove dos 12 sujeitos após 12 semanas de terapia com hGH. A resposta CD4 de memória, entretanto, foi sustentada somente naqueles que continuaram tomando hGH diariamente (em vez de dosagens diárias ou quinzenais alternadas) até a semana 24.

Embora estes dados recentes sejam intrigantes, muito mais estudo é necessário. Mesmo que se prove viável, o uso clínico desta nova indicação potencial para o hGH está provavelmente a anos de distância.

Riscos e Efeitos Colaterais

Porque o hGH é uma proteína que seria destruída no estômago e intestinos pelas enzimas digestivas, não pode ser tomado como um comprimido e deve ser injetado por via subcutânea (sob a pele).

HGH não deve ser tomado por pessoas com doença crítica aguda devido a complicações de cirurgia aberta do coração ou abdominal, trauma múltiplo acidental ou insuficiência respiratória aguda. O HGH pode estimular o crescimento de tumores ativos e não deve ser usado por pessoas que têm cânceres que não estão sob controle. O HGH também pode afectar os níveis de triglicéridos no sangue e pode aumentar o risco de desenvolver diabetes naqueles que já estão em risco, particularmente em pessoas obesas. Os indivíduos que tomam insulina podem precisar de ter as suas doses ajustadas. Apesar dos achados do Dr. Kotler, pode haver um risco cardiovascular aumentado com o uso prolongado de hGH, talvez relacionado à resistência à insulina. Estudos de hormônio de crescimento não foram realizados em mulheres grávidas.

Up a 50% de todas as pessoas experimentam desconforto músculo-esquelético leve a moderado ao iniciar o hGH, e cerca de 25% experimentam alguma retenção de líquidos e inchaço das mãos e pés. Enquanto ambos geralmente diminuem à medida que o corpo se acostuma ao medicamento, um número significativo de pessoas deve parar de tomar hGH devido a estes efeitos secundários. Algumas pessoas desenvolvem síndrome do túnel do carpo (STC, uma condição caracterizada por dormência, dor ou formigamento nos pulsos ou mãos) enquanto tomam hGH; a STC normalmente se resolve quando a droga é descontinuada. Outros possíveis efeitos colaterais incluem náuseas, diarréia, sintomas semelhantes aos da gripe e dor torácica; só raramente estes são suficientemente graves para requerer a interrupção do tratamento.

Dólares e Fraude

A etiqueta de preço elevado e os potenciais usos ilegais e não rotulados do hGH parecem ser fortes incentivos para a atividade criminosa tanto por corporações quanto por indivíduos. A Genentech promoveu ilegalmente o uso não rotulado do hGH na primeira década após a sua aprovação. A FDA processou, e em 1994 a empresa concordou em pagar uma multa de US$ 50 milhões pelas violações.

No final de 2001 Phoenix, Arizona, testemunhou uma complexa teia de falsas ordens de drogas, um desvio de drogas, roubo, fogo posto, fraude de seguro e assassinato por causa de um carregamento de hGH. Um valor atacadista de cerca de $1 milhão de dólares e um valor de rua três vezes superior a esse valor colocou esses eventos em movimento.

Contrafacção de hGH é um problema crescente. Assim como os vendedores de relógios Rolex de 20 dólares, os sites da Internet oferecem preços com hormônios de crescimento que muitas vezes são bons demais para se acreditar – e não deveriam ser. Mas os medicamentos falsificados também podem entrar na cadeia de distribuição regular, completos com embalagens e números falsos de lotes de fabricação. Em janeiro e maio de 2001, e novamente em maio de 2002, Serono e a FDA advertiram sobre a circulação de Serostim falsificados, distinguíveis apenas por pequenas variações no número de lotes e no design das embalagens. Algumas das falsificações têm pouco ou nenhum dos ingredientes ativos reivindicados e podem conter impurezas perigosas.

Serono — embora aparentemente nenhum outro fabricante de hGH — considera o problema tão significativo que estabeleceu o Programa de Distribuição Segura do Serostim. Desde 1 de novembro de 2002, a rede de distribuição tem sido restrita, e cada dose de Serostim tem um número e é rastreada diretamente para o paciente. Isto ajuda a garantir a qualidade do medicamento. Ele também minimiza a probabilidade de drogas serem desviadas e reduz o potencial de fraude de reembolso.

Fontes selecionadas

1. Hormônio de crescimento (sintético). Informações sobre medicamentos do MEDLINE Plus Health Information (Biblioteca Nacional de Medicina). www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/uspdi/202269.html.

2. Imami, N. e outros. A terapia com hormônio de crescimento induz respostas específicas para HIV-1 CD4 e CD8 T em pacientes tratados com HAART. XIV Conferência Internacional sobre AIDS. Barcelona, Espanha. 7-12 de julho de 2002. Resumo ThPeA7090.

3. James, J.S. Hormônio de crescimento humano aprovado para o desperdício. Notícias do Tratamento da AIDS 254. 6 de setembro de 1996. www.aids.org/immunet/atn.nsf/page/a-254-01.

4. Kotler, D.P. e outros. Resistência à insulina transitória durante a terapia com hormônio de crescimento humano recombinante (rhGH) para a síndrome de redistribuição adiposa associada ao HIV (HARS). 42ª Conferência Interscience sobre Agentes Antimicrobianos e Quimioterapia. San Diego, CA. 27-30 de setembro de 2002. Resumo LB-20.

5. Moyle, G. e Baldwin, C. Manejo de mudanças morfológicas durante a terapia antiviral: percepções a partir da etiologia. HIV/AIDS Annual Update 2002. Posted to Medscape September 26, 2002. www.medscape.com/viewarticle/441842.

6. Nemechek, P.M. e outros. Diretrizes de tratamento para o desperdício associado ao HIV. Mayo Clinic Proceedings 75(4): 386-394. Abril 2000.

7. Pires, A. e outros. A administração do hormônio de crescimento humano recombinante (rhGH) com HAART pode reverter parcialmente os defeitos exercidos sobre o sistema imunológico pelo HIV-1. XIV Conferência Internacional sobre SIDA. Resumo ThPeA7089.

Bob Roehr é um jornalista e escritor médico baseado em Washington, DC.

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