Rácio favorável de risco-benefício
Projecto de investigaçãoverymedical envolvendo seres humanos deve ser precedido de uma avaliação cuidadosa dos riscos e encargos previsíveis em comparação com os benefícios previsíveis para o sujeito ou para os outros.
Declaração de Helsínquia. Princípio 16
Pesquisa na forma de ensaios clínicos controlados envolve componentes que oferecem a perspectiva de benefícios diretos relacionados à saúde (componentes terapêuticos), e componentes que são incluídos apenas para responder à questão da pesquisa (componentes não terapêuticos). A pergunta de pesquisa é tipicamente enquadrada na forma de uma nulidade que afirma que não há diferença entre os braços do estudo no que diz respeito aos resultados medidos. Os componentes terapêuticos do ensaio podem assumir a forma de procedimentos invasivos de diagnóstico e prognóstico ornon-invasivos, não habitualmente realizados no decurso dos cuidados clínicos; acumulação de parâmetros clínicos e bioquímicos adicionais; realização de testes genéticosinvestigacionais em amostras de sangue ou tecido como estudos de investigação auxiliar; e uma maior intensidade ou duração da monitorização de acompanhamento após a conclusão das intervenções terapêuticas.
Como em outras formas de investigação, o desenho do protocolo de investigação deve maximizar os benefícios e minimizar os riscos para os participantes da investigação. Comitês de ética em pesquisa devem se engajar na avaliação assistemática e não arbitrária dos riscos e benefícios associados ao protocolo clínico, na medida do possível (1). Para esse fim, recomenda-se uma abordagem sistemática, baseada em componentes, para a avaliação dos riscos e benefícios proposta por Weijer (2) para esta seção. Esta abordagem faz uma distinção clara entre os componentes da pesquisa descritos acima e enfatiza que os riscos e benefícios associados devem ser considerados separadamente – os riscos associados aos componentes não terapêuticos não podem ser justificados com base nos potenciais benefícios derivados dos componentes terapêuticos. Esta noção é discutida mais adiante nas seções seguintes.
Intervenções que oferecem a perspectiva de benefícios relacionados à saúde
Os componentes terapêuticos são direcionados ao participante como paciente. Os riscos associados aos componentes terapêuticos são justificados pela perspectiva de benefícios relacionados com a saúde (cálculo do risco-benefício). Tais riscos são assumidos pelos pacientes que recebem intervenções terapêuticas fora do contexto do estudo, e este conceito é geralmente bem compreendido por médicos e pacientes. Em geral, reconhece-se que pacientes informados podem assumir maiores riscos (considerando tanto a probabilidade quanto a magnitude) em troca da perspectiva de benefícios que eles julgam valer a pena. No ambiente do estudo (assumindo a presença de equipoise clínico discutida abaixo), a situação é conceitualmente análoga. O paciente-sujeito, plenamente informado sobre os possíveis riscos e benefícios associados às intervenções terapêuticas em ambos os braços, pode então fazer um julgamento pessoal com respeito à participação no estudo.
Intervenções e avaliações realizadas apenas para responder à pergunta da pesquisa
Então, os componentes terapêuticos são experimentados pelo participante voluntário da pesquisa asa. Os riscos associados aos componentes não-terapêuticos (também referidos como “risco de pesquisa demarcado”) são justificados pela perspectiva de adquirir conhecimentos valiosos e relevantes (um cálculo de risco-conhecimento). O conhecimento adquirido destina-se principalmente a beneficiar futuros pacientes. As comissões de investigação, compostas por membros com os conhecimentos científicos e não científicos necessários para avaliar o ensaio proposto, devem determinar que a inclusão de tais intervenções é cientificamente necessária em relação aos aspectos metodológicos e estatísticos do desenho do ensaio, e justificada em relação ao valor e relevância do conhecimento a ser adquirido.
Quando a pesquisa envolve participantes vulneráveis, como crianças ou indivíduos com capacidade de decisão prejudicada, os regulamentos podem especificar que os riscos associados à participação na pesquisa sejam limitados ao risco mínimo (3) ou a um pequeno aumento do risco superminimal. Um exemplo disso é a prescrição regulamentar de categorias permitidas de pesquisa envolvendo crianças nos EUA, conforme codificado na Subparte D da Regra Comum (4), e também adotada formalmente pelo F.D.A. Considerando a abordagem baseada em componentes da análise de risco, essas limitações de risco devem ser aplicadas aos componentes não-terapêuticos da pesquisa. Assim, a identificação e distinção entre componentes terapêuticos e não-terapêuticos é evidente, e deve ser delineada como tal na aplicação para pesquisa.
Estabelecimento de equipamento clínico
Os benefícios, riscos, encargos e eficácia de um novo método devem ser testados contra aqueles dos melhores métodos profiláticos, diagnósticos e terapêuticos atuais.
Declaração de Helsinque. Princípio 29
Realização de ensaios controlados aleatorizados para atingir este propósito, podendo também ser usados para avaliar a eficácia comparativa dos tratamentos atualmente disponíveis e utilizados. De forma diferente, um ensaio aleatório é realizado para resolver incertezas sobre a eficácia de uma intervenção, particularmente quando considerado inrelacionado com outros tratamentos disponíveis, se houver (5). No início de um ensaio aleatório, deve haver uma incerteza genuína sobre qual a área do estudo pode ser superior, quando os benefícios e riscos associados às intervenções são levados em consideração. Esta noção tem sido denominada o princípio da incerteza, e talvez esteja presente em três níveis, como descrito por Rolleston (6) e Sackett (7). A elaboração deste último é adaptada e resumida na tabela abaixo.
Concerteza comunitária — refletindo o julgamento coletivo da comunidade de profissionais especialistas no campo pertinente,e derivado de uma avaliação sistemática das evidências existentes na literatura médica
Indivíduo incerteza clínica — refletida na opinião de um médico individual que precisa decidir se a participação do torecommend a um determinado paciente
Indivisão clínica — refletida na opinião de um médico individual que precisa decidir se a participação do torecommend a um determinado paciente
Indivisão clínica — refletida na relação médico-paciente, e representando os valores de um paciente derivados de uma consideração informada dos supostos benefícios e riscos dos tratamentos disponíveis
A noção de incerteza da comunidade é particularmente relevante para os comités de ética da investigação que devem decidir se aprovam o ensaio proposto e, assim, disponibilizá-lo aos potenciais participantes. Este nível de incerteza representa a base moral dos ensaios clínicos aleatórios, e é o estado de equipoiseclínico como originalmente concebido pelo Freedman (8). Equipoise implica que o tamanho e a probabilidade de melhoria esperados equilibram o tamanho e a probabilidade de efeitos colaterais (riscos percebidos) dos tratamentos de comparação (9). Mais recentemente, Weijer e colegas (10) enfatizaram novamente a relevância do equipoise clínico sobre a incerteza experimentada pelo clínico individual como uma condição prévia para a realização do estudo. A presença de equipoise clínica permite a realização simultânea de dois objetivos: oferecer ao paciente-participante a melhor aposta (na presença de incerteza) de obter o melhor tratamento através do processo de randomização, e adquirir conhecimentos médicos valiosos e relevantes.
Os investigadores que propõem um ensaio devem fornecer ao comitê informações de base relevantes em apoio a uma alegação de equipoise, incluindo referência a uma Revisão Sistemática pertinente(11) sempre que possível. Ifa Revisão Sistemática não está disponível para o sujeito sub-investigado, o investigador deve fornecer ao comitê detalhes sobre a revisão da literatura conduzida em apoio à condução de um estudo controlado randomizado. Estes detalhes devem incluir uma descrição completa dos métodos e estratégias de pesquisa utilizados para adquirir e sintetizar a literatura médica relevante. Orientações a este respeito estão disponíveis noCochrane Collaboration (12).
Asystematic literature review will also serve to accumulateevidence in support the choice of a control arm, particularlywhenen new therapies are being evaluated. Tem sido demonstrado na análise dos ensaios relatados que foram feitas escolhas inadequadas, particularmente quando os ensaios são apoiados por patrocinadores comerciais (13). Analogamente, o uso de controles com placebo deve ser cuidadosamente avaliado para assegurar que o equipamento clínico esteja presente. Se o equipoise não estiver presente,o uso de um controle com placebo deve ser explicitamente justificado. O uso de controles de placebo é uma questão controversa (14), e uma discussão completa é obedecida além do escopo deste documento.
No que diz respeito a um estudo em particular, um médico pode ou não ser inequívoco. Em reconhecimento do seu status fiduciário derivado da relação médico-paciente, ele pode ter dúvidas se deve ou não oferecer participação ao seu paciente. Mesmo que ele não seja inequívoco, ele deve informar seu paciente sobre a disponibilidade do atrial, cumprindo assim a obrigação de fornecer informações sobre as alternativas a qualquer tratamento proposto. Na verdade, foi proposto que este é um requisito moral (15). Analogamente, o potencial participante deve receber toda a informação necessária sobre o ensaio, para que o paciente, expressivo de seus objetivos e valores pessoais, possa determinar se ele é iniquipotente e, portanto, disposto a se submeter à aleatorização.
O conceito de análise de risco baseada em componentes, e a aplicação de equipoiseclínico à análise de um protocolo de pesquisa clínica é resumido nesta figura de Weijer, que é reproduzida com a permissão do autor.
Referências disponíveis online estão hiperligadas
1. A Comissão Nacional de Proteção dos Sujeitos Humanos da Pesquisa Biomédica e Comportamental. O Relatório Belmont. 1979.
2. Weijer C. A análise ética do risco. J LawMed Ethics 2000; 28(4):344-61.
3. 45 CFR 46. Definições. Risco mínimo.
4. 45 CFR 46. Subparte D. (46,404 a 46,407).
5. Djulbegovic, B. Reconhecimento da incerteza: Meios fundamentais para assegurar a validade científica e ética da pesquisa inclinada. Curr Oncol Rep 2001;5:389-95.
6. Rolleston F. Incerteza sobre o equipoise clínico. CMAJ2001; 164:1831
7. Sackett DL. Incerteza sobre o equipoise clínico. CMAJ2001; 164:1831-32
8. Freedman B. Equipoise e a ética da investigação clínica. NEJM 1987; 317:141.
9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz DA, JacksonJC, Hewison J, Thornton J. Ethical issues in the design and conduct of randomized controlledtrials. Health Technol Assessment 1998;2:25.
10. Weijer C, Shapiro S, Glass KC. Clinical equipoise and not the uncertainty principle is the moral underpinning of the randomised controlled trial.BMJ 2000; 321:756-758.
11. Glanville J, Lefebvre C. Identificando revisões sistemáticas: recursos-chave. Evidence-Based Medicine 2000;5:68-69
12. A Colaboração Cochrane. Cochrane Reviewer’s Handbook 4.1.3. Junho,2001.
13. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, et al. Theuncertainty principle and industry-sponsored research Lancet 2000; 356: 635-638.
14. Emanuel E, Miller FG. A ética dos ensaios controlados por placebo – Um meio termo. NEJM 2001;345:915-918.
15. Marquês D. Como resolver um dilema que diz respeito aos ensaios clínicos aleatorizados. NEJM 1999; 341:691-693.