Nesta palestra vamos definir a condição do esôfago de Barrett, explorar brevemente a epidemiologia do esôfago de Barrett e sua relação com o adenocarcinoma. Falaremos brevemente sobre o papel da vigilância, técnicas e estratégias de vigilância empregadas para esta condição, e falaremos sobre opções de manejo.
O esôfago de Barrett é definido como uma condição quando o epitélio escamoso normal do esôfago distal foi substituído por um epitélio colunar metaplásico. Descobrimos que este epitélio colunar metaplástico contém na verdade uma grande variedade de tipos de células incluindo células gástricas, intestino delgado, pancreáticas e colônicas. Nos últimos anos, o foco intensivo na histopatologia desta condição resultou na descoberta de que os tipos celulares intestinais, predominantemente metaplasia intestinal (que é um epitélio com uma superfície vilosa e células gobelétricas) é o tipo de tecido que tem maior propensão a degenerar em adenocarcinoma. Endoscopicamente, o esôfago de Barrett é visto como uma mudança na cor do revestimento tecidual do esôfago distal. O epitélio normal do squamos é normalmente visto como um forro cinzento ou prateado com o esôfago de Barrett assumindo uma tonalidade mais rosada, oranguda ou cor de salmão. Se fossem obtidas biópsias destes campos, veríamos como o epitélio normal do squamos difere do da metaplasia intestinal de Barrett. O esôfago de Barrett tem sido uma definição em evolução. Tem sido um alvo móvel com múltiplas influências, principalmente anatômicas, endoscópicas e histológicas. Com o aumento do conhecimento anatômico da junção GE, surgiram definições e os critérios mudaram um pouco. Com o uso generalizado da endoscopia e a avaliação vídeo direta do esôfago distal, fomos confrontados com a questão de quanta mucosa de cor salmão é demais. Mais uma vez, é preciso lembrar que a revisão histológica é um campo interpretativo e como vários avanços foram feitos com cepas e técnicas de secionamento, isso também impactou nossas definições.
A história do esôfago de Barrett data dos anos 50, quando um cirurgião britânico, Norman Barrett, afirmou que a mucosa gástrica que se estendia até o esôfago distal era normal e era de origem congênita. Na década de 1960, havia a questão de que esta poderia ser uma condição adquirida e poderia estar relacionada com a doença do refluxo gastroesofágico. Nos anos 70 foram feitos múltiplos estudos que confirmaram que o esôfago de Barrett estava de fato relacionado à doença de refluxo gastroesofágico. Ao mesmo tempo, foram feitos refinamentos histológicos. Descobriu-se que as múltiplas linhas celulares estavam envolvidas e que estes tipos celulares podiam tornar-se displásicos e associou-se ainda com adenocarcinoma do esôfago distal e da junção do GE. Nos anos 80 houve um foco intensivo em um tipo celular particular, o da metaplasia intestinal e das células da taça. Nos anos 90 até hoje tem havido muito escrutínio em relação às questões de triagem, vigilância e tratamento desta condição. O esôfago de Barrett representa, de certa forma, um enigma clínico. Como descrito anteriormente, questões anatômicas, endoscópicas e histológicas estão em jogo. Anatomicamente, a distinção entre o fim do esôfago distal e o início do estômago proximal pode não ser totalmente clara. Os principais componentes da junção gastroesofágica (GE) são a crura diafragmática, o esfíncter esofágico inferior e a junção escamocolunar. Por definição, a junção gastroesofágica é definida como o aspecto mais proximal das pregas gástricas onde o esôfago tubular flama para dentro da cavidade gástrica. Esses pontos anatômicos podem ser distorcidos devido à hérnia hiatal (que é bastante comum em pacientes com doença de refluxo grave), inflamações como esofagite e ulceração que obscurecem a junção escamocolunar, assim como movimento no momento da biópsia. Deve-se lembrar que a endoscopia é um procedimento dinâmico. Há movimento do paciente, movimento endoscopista, e todo o campo é móvel.
A epidemiologia desta condição, o esôfago de Barrett, é bastante interessante. Se observarmos os estudos de autópsia, estima-se que um dos 57-105 pacientes tem a condição do esôfago de Barrett. Expresso de outra forma, seriam 376 casos de Barrett em cada 100.000 pacientes da população, portanto é bastante evidente que há um número totalmente maior de pessoas andando com o esôfago de Barrett que nunca chegam ao diagnóstico clínico. Estima-se que na endoscopia superior de rotina o esôfago de Barrett é responsável por 1 em cada 100 casos. Se você refinar sua busca até a endoscopia superior para pacientes com sintomas de DRGE, ela é encontrada em 10-15 pacientes de um total de 100. Estima-se que ocorra em 8%-12% dos pacientes com sintomas de DRGE, e isto calcula para um número estimado de 700.000 adultos nos Estados Unidos. Demograficamente, ocorre muito mais frequentemente em brancos do que em negros, e mais frequentemente em homens do que em mulheres. Se olharmos para a revisão da literatura epidemiológica sobre adenocarcinoma associado à condição, verificamos que o adenocarcinoma do esôfago distal e da junção do GE tem aumentado rapidamente em incidência e prevalência desde a virada do século. Dados de prevalência obtidos de 1926-1976 afirmam que o adenocarcinoma representou apenas 0,8%-3,7% de todos os cancros do esôfago. Entretanto, dados obtidos de 1979-1992 sugerem que o adenocarcinoma foi responsável por até 54%-68% de todos os cânceres esofágicos. Como você pode ver, este é um aumento bastante dramático, e parte disto está relacionado ao desenvolvimento da coleta de dados refinados, bem como à melhoria no diagnóstico predominantemente fornecido pelo papel da endoscopia. Se olharmos para os dados de incidência, parece que o diagnóstico de adenocarcinoma no esôfago distal aumentou quase três vezes desde os anos 70. Isto é sentido como representando um verdadeiro aumento, e não simplesmente uma revisão na coleta de dados. Revendo os fatores de risco para o adenocarcinoma, eles correspondem aos do esôfago de Barrett. Adenocarcinomas tendem a ocorrer em Caucasianos 95% das vezes, homens mais que mulheres numa proporção de 5:1, e quase 80% dos adenocarcinomas do esôfago ocorrem no esôfago distal sobre um campo da mucosa de Barrett. Quando se observa a incidência de adenocarcinoma no cenário do esôfago de Barrett 18 vários estudos foram revisados, e considera-se que um paciente com esôfago de Barrett tem um risco 40 vezes maior de adenocarcinoma do esôfago distal em comparação com a população geral. Além disso, o adenocarcinoma tem sido encontrado em pacientes com esôfago de Barrett de segmento longo com displasia circundante no momento da esofagectomia. A teoria é que pacientes com segmentos mais longos do esôfago de Barrett têm mais área superficial para displasia e, portanto, um risco aumentado de adenocarcinoma. Como sabemos, os tumores não surgem de novo da noite para o dia. A transição para a neoplasia franca ocorre durante um período de tempo e através de uma sequência de alterações histológicas. A metaplasia se desenvolve gradualmente, então à medida que as características teciduais se degeneram aproxima-se de um tipo de célula displásica que se degenera ainda mais em neoplasia franca ou câncer. Vários estudos têm analisado a taxa de progressão para a neoplasia franca. Em 1992, um estudo publicado na Gastroenterologia sugeriu que foi necessária uma média de 29 meses para progredir da displasia de baixo grau para a displasia de alto grau, mais 14 meses para progredir da displasia de alto grau para o adenocarcinoma franco. Um estudo adicional publicado em 1996 sugeriu que a progressão da displasia para o adenocarcinoma ocorreu ao longo de 18-48 meses. Além disso, houve múltiplas séries relatadas na literatura que afirmam que o adenocarcinoma oculto está presente em muitos pacientes que se pensa terem apenas displasia de alto grau. Estima-se que isto ocorre em 30%-40% dos pacientes com displasia de alto grau.
Dadas estas estatísticas epidemiológicas e a ligação com o edenocarcinoma muitas pessoas defendem a vigilância de pacientes com esôfago de Barrett com biópsias feitas a cada 1-3 anos para procurar mudanças precoces de displasia e neoplasia. Proponentes deste estado afirmam que enquanto o esôfago de Barrett está associado à doença do refluxo gastroesofágico, e há uma estimativa de 26 milhões de americanos com doença de refluxo, estima-se que existam 700.000 pacientes com esôfago de Barrett nos Estados Unidos. O Barrett é agora aceite como uma condição pré-maligna do esófago. Há um intervalo de oportunidade adequado, pois o carcinoma ou adenocarcinoma declarado não ocorre da noite para o dia, e durante esses anos de displasia tem-se a chance de intervir. Tem sido demonstrado que a detecção precoce do câncer melhora a sobrevida e, inversamente, a detecção retardada permite a progressão da doença e o desenvolvimento de condições comórbidas e diminui a sobrevida. Vários estudos têm sido realizados que comparam pacientes com o esôfago de Barrett colocados em protocolos de triagem versus sem triagem, e tem sido demonstrado que pacientes em protocolos de triagem tipicamente apresentam cânceres em estágio mais baixo ou de grau mais precoce e têm uma sobrevida aumentada em 5 anos, em comparação com aqueles pacientes sem triagem. Ao contrário, aqueles que argumentam contra a triagem ou vigilância do esôfago de Barrett afirmam que a prevalência do esôfago de Barrett é 20 vezes maior em estudos de autópsia, ao contrário dos diagnósticos clínicos que sugerem que muitas pessoas têm a condição do esôfago de Barrett, mas nunca progridem para o câncer. Tem sido observado na literatura em múltiplos estudos em pacientes que realmente desenvolvem adenocarcinoma, apenas alguns destes pacientes morrem de complicações do próprio adenocarcinoma. Estima-se que, de todos os pacientes de Barrett, apenas cerca de 10% são realmente estimados para desenvolver adenocarcinoma. Estima-se que 90% dos pacientes com esôfago de Barrett não desenvolvam adenocarcinoma. Além disso, o custo da vigilância não é insignificante e há riscos processuais envolvidos.
Várias técnicas de vigilância têm sido empregadas. Antes dos anos 90 foram utilizados vários balões abrasivos, escovas citológicas foram colocadas através de tubos NG, e biópsias aleatórias foram obtidas. No início dos anos 90, os protocolos de biópsia regimentados tinham entrado em moda, e no final dos anos 90, vários refinamentos dos protocolos de biópsia usando pinças de tamanho jumbo ou tamanho padrão foram empregados. Atualmente, no novo milênio, há a discussão usando o papel da ultrassonografia endoscópica em várias técnicas experimentais para melhorar o diagnóstico e a vigilância. Encontrar endoscopicamente um foco de displasia e adenocarcinoma pode ser bastante difícil. A área de preocupação pode ser uma área microscópica ou o agrupamento de células anormais em todo um campo do esôfago de Barrett. Esta área de preocupação não é certamente facilmente visível endoscopicamente e é muito semelhante à procura de uma agulha num palheiro. Houve um bom estudo realizado por Cameron, et al, em 1997, no qual ele mapeou 30 peças de esofagectomia que foram ressecadas de pacientes com displasia de alto grau comprovado. Neste estudo, a área média de superfície do esôfago de Barrett, que é a metaplasia intestinal, foi de 32 centímetros. A área de displasia de baixo grau foi muito menor a 1,3 centímetros. O foco dos adenocarcinomas foi tremendamente reduzido para 1,1 centímetros. Ele passou a afirmar que três adenocarcinomas menores têm área de superfície de 0,02, 0,3, e 0,4 cm quadrados. Assim, percebe-se que a identificação de tão pequena área de preocupação em um campo tão amplo é bastante difícil quando não há diferenças discerníveis a olho nu. Dados estes achados, foram definidos protocolos de biópsia regimentados onde o endoscopista é solicitado a realizar quatro biópsias de quadrante a cada 2 cm em todo o comprimento do esôfago de Barrett. Várias tecnologias de campo amplas estão sendo pesquisadas, incluindo a cromoendoscopia e a tomografia de coerência óptica. Além disso, está sendo experimentada a utilização da ultra-sonografia endoscópica, que permite a dilinição de várias camadas celulares do esôfago. A cromoendoscopia é simplesmente o uso de manchas vitais para destacar anormalidades da mucosa. Diversas manchas são seletivamente absorvidas e acumuladas por diferentes tipos de epitélios. As manchas de iodo de Lugol são de cor negra escamosa. Manchas de azul de metileno azul metaplasia intestinal, e o carmim de índigo realça várias superfícies de mucosas. Depois que as tinturas são empregadas e seletivamente tomadas por áreas de dusplasia, sente-se que mais biópsias selecionadas podem ser tomadas e são direcionadas para a região de preocupação. Vários estudos foram realizados avaliando o papel da cromoendoscopia e, neste momento, existem actualmente 16 estudos na literatura. Sete são a favor desta técnica e nove são contra. A ultrassonografia endoscópica permite a dilatação das camadas microscópicas da parede do esôfago e, quando aplicada cuidadosamente, permite a detecção precoce do câncer de focos. Isto requer equipamentos especiais e tem sido reservado para centros de cuidados terciários com programas de pesquisa ativa nesta área.
Reavaliar as opções de manejo traz à tona várias questões interessantes sobre o esôfago de Barrett. Se um paciente é diagnosticado com metaplasia intestinal reta ou esôfago de Barrett, as recomendações de tratamento são para tratar sua doença de refluxo gastroesofágico subjacente com inibidores da bomba de prótons e submetê-los à endoscopia superior com biópsias aleatórias realizadas a cada 1-3 anos. Se um paciente recebe o diagnóstico de displasia de baixo grau em um campo do esôfago de Barrett, então é recomendado que ele se submeta a 12 semanas de terapia agressiva com inibidores da bomba de prótons e tenha um intervalo de vigilância aumentado. No paciente raro em que é detectada displasia de alto grau ou adenocarcinoma precoce in situ, há várias opções de tratamento disponíveis, desde a excisão cirúrgica total do esôfago até simplesmente a vigilância contínua. Entre estes dois extremos estão surgindo novas terapias endoscópicas, como a ressecção endoscópica da mucosa, bem como terapias endoscópicas ablativas. Vamos rever estas opções de gestão. A esofagectomia total é, teoricamente, curativa. Estudos têm demonstrado que pacientes com displasia de alto grau ou carcinoma precoce que foram detectados enquanto inscritos em um programa de vigilância tiveram sobrevida de 2 anos a 86%, ao contrário dos pacientes que apresentaram disseminação da doença para gânglios linfáticos locais que tiveram sobrevida de 2 anos inferior a 43%. Proponentes da esofagectomia total afirmam que em pacientes com displasia de alto grau existe adenocarcinoma oculto em 30% a 40% desses pacientes e que o adenocarcinoma é um câncer que tem uma taxa de metástase precoce. A esofagectomia total tem uma mortalidade operatória, o que significa que a morte da operação ocorre 0-3% do tempo. A mobidade perioperatória imediata é de aproximadamente 50% e normalmente resulta em internação na UTI de 1-2 dias e hospitalização por 8-14 dias completos. Vazamentos anastomóticos da ressecção ocorrem em 8% dos pacientes, e a formação de estrictura no local da anastomose ocorre em até 33% dos pacientes. Dadas estas estatísticas e a natureza altamente invasiva de uma esofagectomia total, há um corpo emergente de literatura que apóia a vigilância endoscópica contínua de pacientes com displasia de alto grau.
Aquele que advoga a vigilância contínua afirma que a displasia pode ser sobre-diagnosticada por patologistas, que biópsias endoscópicas podem diferenciar com precisão a displasia de alto grau do adenocarcinoma e que a morbidade e mortalidade de uma esofagectomia total é bastante significativa, especialmente em pacientes mais velhos. Dois locais diferentes iniciaram o acompanhamento em série de vários pacientes com displasia de alto grau em protocolos de vigilância. No Hines VA Medical Center em Chicago, 31 dos 40 pacientes com displasia de alto grau não tiveram progressão para adenocarcinoma durante um período de sete anos. Além disso, na Universidade de Washington 43 dos 58 pacientes, ou 74% não tiveram progressão de displasia de alto grau para adenocarcinoma durante uma média de 2,5 anos. Estes centros advogam uma espera vigilante e uma vigilância contínua nestes pacientes, pois isso preserva a sua qualidade de vida e evita uma cirurgia invasiva. Entre estes dois extremos estão duas tecnologias emergentes. A da ressecção endoscópica da mucosa e de várias terapias ablativas. A ressecção endoscópica da mucosa é simplesmente uma técnica de elevação e de laço que requer uma injecção de soro fisiológico submucoso sob uma lesão identificada. A lesão é então levantada com uma pinça e é colocada uma laço na base da lesão e é aplicada uma pequena corrente de cautério para remover a lesão. Esta técnica pode ser alterada com a utilização de tampas endoscópicas para caber sobre a extremidade do endoscópio, bem como com o procedimento de banda endoscópica. As terapias ablativas simplesmente induzem uma lesão superficial no epitélio colunar displásico para permitir a substituição por um epitélio normal de squamos. Isto é normalmente reservado aos pacientes que são considerados candidatos cirúrgicos pobres ou àqueles que se recusam a ser submetidos à esofagectomia. Vários dispositivos têm sido empregados para induzir lesão superficial, como eletrocoagulação multipolar, coagulação plasmática de Argônio e terapia fotodinâmica. A eletrocoagulação multipolar, o método menos dispendioso, está amplamente disponível em unidades endoscópicas nos Estados Unidos, induz um nível muito superficial de lesão tecidual e tem sido associada a uma taxa de resposta completa de 90%. No entanto, você está induzindo um campo de lesão tecidual no esôfago e algumas desvantagens para isso existem, como sangramento relacionado ao procedimento, dor torácica e odinofagia em alguns pacientes. Além disso, isto requer múltiplas sessões de tratamento para uma resposta completa. A coagulação plasmática do árgon é uma tecnologia mais recente na qual o gás argônio pode fluir através de um cateter e atravessar um eletrodo de alta freqüência que conduz a energia através de uma corrente ionizada dirigida à lesão. Esta técnica não requer contato tecidual com a sonda e permite ao endoscopista maior liberdade de movimento e acessibilidade das lesões anteriormente de difícil acesso. A vantagem da coagulação plasmática de Argon (APC) é que é livre de contato, tem penetração mínima nos tecidos e tem sido eficaz em 86% dos pacientes respondendo com uma resposta completa à terapia. Mais uma vez, induz-se uma lesão superficial do tecido a um amplo campo no esôfago e, portanto, alguns pacientes experimentarão odinofagia, sensações de queimadura no tórax e, ocasionalmente, formação de estrictura. Mais uma vez, são necessárias múltiplas sessões de tratamento. A terapia fotodinâmica (TDP) é uma nova técnica interessante que foi retirada do armamentarium da dermatologia e alterada para uso endoscópico. A PDT requer o uso de uma droga fotossensibilizante conhecida como Porphyrin, que é tomada seletivamente em tecidos displásicos ou anormais. O medicamento é então activado quimicamente por uma luz laser com um comprimento de onda de 630 nanómetros. Isto libera os radicais livres dentro do tecido causando lesão tecidual local e morte celular. Um regime de tratamento típico para um curso de PDT implicaria a injeção do agente químico na segunda-feira, com retorno para endoscopia superior e aplicação de luz laser na quarta-feira, e uma visita de retorno para uma segunda aplicação de luz laser e desbridamento na sexta-feira. Em várias séries relatadas, entre 75%-80% dos pacientes com esôfago de Barrett foram convertidos para um epitélio normal de squamos após tratamentos de PDT. Em um estudo de 100 pacientes, 78 pacientes tiveram eliminação de sua displasia, e 10 de 13 malignidades superficiais foram ablacionadas.
Em resumo, as terapias ablativas são eficazes, mas neste momento são reservadas para pacientes que são considerados de alto risco cirúrgico ou aqueles que recusam a cirurgia. Em pacientes com displasia de alto grau, a esofagectomia total é considerada a primeira linha de tratamento neste momento.
As direções futuras na detecção e manejo do esôfago de Barrett exigirão avanço em três níveis, sendo o primeiro um nível celular onde está sendo realizada pesquisa ativa para buscar marcadores genéticos ou biológicos que permitirão focalizar as biópsias de vigilância nos pacientes de maior risco. O segundo nível seria o avanço em tecnologias endoscópicas de campo amplo que permitirão uma aplicação mais dirigida das biópsias. Em terceiro lugar, uma melhor epidemiologia e coleta de dados ajudará a definir a população de pacientes apropriada para a qual a triagem e a vigilância devem ser dirigidas.
Wayne Adkisson, M.D.