Alai

Abstract

Osteonecrose da mandíbula em pacientes tratados com bisfosfonatos é uma complicação relativamente rara, mas bem conhecida em unidades maxilofaciais ao redor do mundo. Tem sido especulado que a medicação, especialmente o tratamento com bisfosfonatos i.v. a longo prazo, poderia causar necrose estéril da mandíbula. O objetivo desta revisão narrativa da literatura foi elaborar sobre os mecanismos patológicos por trás da condição e também reunir uma atualização sobre incidência, fatores de risco e tratamento da osteonecrose da mandíbula associada ao bisfosfonato. No total, foram revisados noventa e um artigos. Todos foram publicados em periódicos reconhecidos internacionalmente com sistemas de arbitragem. Podemos concluir que as lesões necróticas na mandíbula parecem estar acompanhando a exposição do osso, por exemplo, após extrações dentárias, enquanto outras intervenções como a colocação de implantes não aumentam o risco de osteonecrose. Como a exposição ao ambiente bacteriano na cavidade bucal parece essencial para o desenvolvimento de lesões necróticas, acreditamos que a condição é de fato osteomielite crônica e deve ser tratada de acordo.

1. Introdução

O primeiro relato descrevendo a osteonecrose da mandíbula (ONJ) em pacientes que receberam bisfosfonatos veio em 2003. Desde então esta condição, por vezes chamada de BRONJ (osteonecrose da mandíbula relacionada com bisfosfonatos), tem demonstrado um interesse crescente por dentistas e cirurgiões bucomaxilofaciais. É definida como uma área de osso exposto na região maxilofacial que não cicatriza dentro de 8 semanas em um paciente que está atualmente recebendo medicação bisfosfonada e que não teve radiação na região da cabeça e pescoço. O diagnóstico é geralmente feito clinicamente. Acredita-se que esteja associado principalmente à terapia com alta dose de bisfosfonato intravenoso, mas às vezes a condição também ocorre em pacientes com baixa dose de tratamento osteoporótico. A percepção atual entre dentistas e cirurgiões bucomaxilofaciais parece ser que o tratamento de baixa dose de bisfosfonato para osteoporose está ligado a um aumento da incidência de ONJ, enquanto que, por outro lado, os endocrinologistas podem sugerir um aumento da prescrição para diminuir a incidência de fraturas osteoporóticas. Esta revisão tem como objetivo elaborar sobre os mecanismos patogênicos por trás da necrose da mandíbula associada ao bisfosfato e sua incidência, prevenção e tratamento.

2. Métodos

O presente trabalho é de autoria de uma contribuição de revisão narrativa. Síntese e análise dos dados: os artigos foram escolhidos e classificados de acordo com a área de foco correspondente.

3. Resultados

Ninenta e um estudos foram incluídos, consistindo de 9 revisões, 79 artigos originais, 2 cartas e 1 tese.

4. Discussão

4.1. Estrutura e Bioatividade dos Bisfosfonatos

Bisfosfonatos (PA) são medicamentos antiresorventes que atuam especificamente sobre os osteoclastos, mantendo assim a densidade e força óssea . O medicamento é utilizado para muitas indicações, incluindo a prevenção e tratamento da osteoporose primária e secundária, hipercalcemia, mieloma múltiplo e osteólise devido a metástases ósseas e doença de Paget

BPs actuam tanto no osteoblasto como nos osteoclastos. Foi demonstrado in vitro que a PA promove a proliferação e diferenciação de células semelhantes ao osteoblasto humano e inibe os osteoclastos. Os PA são análogos sintéticos com uma ligação P-C-P em vez da ligação P-O-P de pirofosfatos inorgânicos, que são utilizados como radionuclídeos específicos dos ossos em varreduras ósseas com tecnécio 99 m de difosfonato de metileno (Tc 99 m MDP). Ao contrário dos pirofosfatos, os bifosfonatos são resistentes à decomposição por hidrólise enzimática, o que explica a sua acumulação na matriz óssea e a sua semi-vida extremamente longa. A estrutura P-C-P (Figura 1) permite um grande número de variações possíveis, especialmente pela mudança das duas cadeias laterais (R1 e R2) no átomo de carbono. Os dois grupos de fosfato são essenciais para a ligação ao mineral ósseo, como a hidroxiapatita e, juntamente com a cadeia lateral R1, atuam como um “gancho ósseo”. Um grupo hidroxil (OH) ou grupo amino na posição R1 aumenta a afinidade para o cálcio e, portanto, para o mineral ósseo Figura 1.

Figura 1

Estrutura química do pirofosfato e do bisfosfonato. R1 e R2 significam as cadeias laterais do bisfosfonato.
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A estrutura e a conformação tridimensional da cadeia lateral R2 determinam a potência anti-resorção e a ligação melhorada à hidroxiapatita .

Sabe-se que os bisfosfonatos contendo um átomo primário básico de nitrogênio em uma cadeia alquílica como o alendronato são 10-100 vezes mais potentes na inibição da reabsorção óssea do que os PA da geração anterior, como o clodronato, que carecem desta característica. Compostos que contêm nitrogênio terciário, como o ibandronato e o olpadronato, são ainda mais potentes na inibição da reabsorção óssea. Risedronato e zoledronato estão entre os mais potentes, contendo um átomo de nitrogênio dentro de um anel heterocíclico .

A absorção gastrointestinal da PA administrada oralmente é baixa, com uma biodisponibilidade de 0,3-0,7% . A má absorção da PA pode provavelmente ser atribuída à sua lipofilicidade muito pobre, que impede o transporte transcelular através de barreiras epiteliais. Consequentemente, a PA deve ser absorvida pela via paracelular, o que significa passagem através dos poros de junções apertadas entre as células epiteliais.

Bisfosfonatos são completamente ionizados no sangue a pH fisiológico (7,4). Portanto, a ligação da proteína plasmática é alta, espera-se que seja a ligação de íons. Lin e colegas de trabalho demonstraram que, em ratos, o alendronato se liga à albumina sérica e esta ligação parece ser dependente dos níveis séricos de cálcio e pH. A ligação da proteína plasmática em humanos tem sido menor com o alendronato mostrando uma fração não ligada 22% comparado a 4% em ratos .

A administração intravenosa de uma única dose de alendronato leva, por outro lado, ao rápido acúmulo desta droga no tecido ósseo, aproximadamente 30% em 5 min e 60% em 1 hora . A meia-vida no plasma é de 1-2 horas e esta rápida eliminação é devida à captação óssea e à depuração renal. Uma vez incorporado ao osso, os bisfosfonatos são novamente liberados apenas quando o osso em que foi depositado é reabsorvido. Portanto, a taxa de turnover ósseo influencia a meia-vida desta droga .

A distribuição da PA no osso é determinada pelo fluxo sanguíneo e favorece a deposição nos locais do esqueleto em reabsorção ativa .

As PA não administradas por via oral ou intravenosa são metabolizadas em humanos .

4,2. Mecanismo de Ação

Reabsorção óssea, os bisfosfonatos prejudicam a capacidade dos osteoclastos de formar a borda desordenada, de aderir à superfície óssea e de produzir os prótons necessários à reabsorção óssea contínua .

Reabsorção celular contínua, uma característica morfológica característica dos osteoclastos tratados com bisfosfonatos é a falta de borda desordenada, levando a uma menor adesão à superfície óssea. Os bisfosfonatos também promovem a apoptose osteoclasta, diminuindo o desenvolvimento e recrutamento de progenitores osteoclasta. No entanto, após a exposição a certos bisfosfonatos, a inibição do bombeamento do próton osteoclasto H-ATPase fosfatases e enzimas lisossômicas também poderia contribuir para a perda da capacidade de reabsorção dos osteoclastos.

Clodronatos são a primeira geração de bisfosfonatos não contendo nitrogênio que entraram em osteoclastos, incorporados em análogos não hidrolisáveis de trifosfato de adenosina (ATP) e convertidos em análogos contendo metileno (tipo AppCp) de ATP. A acumulação desses subprodutos tóxicos interfere com a função mitocondrial e, em última instância, leva à apoptose dos osteoclastos .

Em contraste, os bisfosfonatos contendo nitrogênio (como zoledronato e pamidronato) agem inibindo a farnesil pirofosfato (FPP) sintase e geranil pirofosfato (GGPP) sintase, duas enzimas chave no caminho do mevalonato. Como consequência, a ruptura da via do mevalonato por bifosfonatos contendo nitrogênio resulta na pré-nilação e ativação de proteínas com pequenos GTPases como Ras, Rho, Rac, e Cdc42. Os pequenos GTPases são importantes proteínas de sinalização que regulam a morfologia dos osteoclastos, arranjo de citoesqueleto, desorganização das membranas e tráfico e sobrevivência celular. Tem sido demonstrado experimentalmente que a PA inibe a expressão do ativador receptor de NF-kappa B ligand (RANK-L) nas células osteoblastos de rato e aumenta a expressão da osteoprotegerina (OPG) nas células osteoblásticas humanas, sugerindo que o efeito antiresorptivo da PA é mediado pela influência dos osteoblastos no RANK-L sinalizando .

4,3. Entrega sistêmica e local de bisfosfonatos

Estudos experimentais siderais mostraram que os bisfosfonatos sistêmicos reduzem a perda óssea alveolar. Em modelos animais, vários investigadores têm demonstrado que os bisfosfonatos de superfície imobilizados melhoram a fixação mecânica dos parafusos metálicos em termos de um aumento do contacto osso-implante e da força de tracção . A infusão sistêmica única de zoledronato tem mostrado resultados promissores na fixação inicial de implantes ortopédicos sem cimentação .

Aplicação local de PA durante cirurgia total da articulação tem mostrado reduzir a migração de próteses metálicas medida pela radiostereometria .

Numa série recente de ensaios randomizados controlados, o tratamento local da periodontite com um gel contendo uma concentração muito elevada de alendronato foi bem sucedido na regeneração de grande parte do osso perdido, enquanto que o placebo teve pouco efeito .

No estudo randomizado de 16 pacientes, um fino revestimento de fibrinogénio com bifosfonatos melhorou a fixação dos implantes dentários no osso humano Abtahi et al. A eficácia da administração tópica de bisfosfonatos na terapia com implantes foi investigada por Zuffetti et al. . No seguimento de 5 anos, nenhuma falha de implante tinha sido registada no grupo de teste.

4,4. Osteonecrose da mandíbula (ONJ)

Históricamente, a osteonecrose da mandíbula (ONJ) foi primeiramente relatada pela exposição ocupacional ao fósforo branco que foi chamado de “mandíbula fossa” . A ONJ também tem visto na osteopetrose, uma doença hereditária rara com comprometimento da reabsorção e remodelação óssea . Mais recentemente, a ONJ é definida como uma complicação da radioterapia de cabeça e pescoço . A definição de ONJ é osso maxilar não cicatrizante exposto por mais de 8 semanas em pacientes que recebem PA e sem nenhuma radioterapia local. Clinicamente, a doença se apresenta como osso alveolar exposto que se torna evidente após um procedimento cirúrgico como a remoção dentária ou terapia periodontal Figura 2.

Figura 2

Osso necrótico exposto após extrações dentárias em um paciente tratado com i.v. ácido zoledrônico.

Sinais e sintomas que podem ocorrer antes do desenvolvimento da osteonecrose clinicamente detectável incluem dor, mobilidade dentária, inchaço da mucosa, eritema e ulceração. A incidência de ONJ em casos de malignidade óssea, tratados principalmente com alta dose de bisfosfonatos intravenosos, é de cerca de 1-12% .

Wang e colegas de trabalho descobriram que a incidência de ONJ foi de pelo menos 3,8% em pacientes com mieloma múltiplo, 2,5% em pacientes com cancro da mama e 2,9% em pacientes com cancro da próstata. Na osteoporose, a osteonecrose da mandíbula associada ao bisfosfonato é rara e a incidência pode não ser maior do que a incidência de fundo natural. Estudos epidemiológicos têm indicado uma incidência estimada de menos de 1 caso por 100 000 anos-pessoa de exposição aos bisfosfonatos orais.

4,5. Patogênese

A etiologia da ONJ permanece incerta. Inicialmente, quando a condição foi chamada de osteonecrose da mandíbula relacionada a bisfosfonatos (BRONJ) suas semelhanças com a osteonecrose induzida por radiação levaram à suposição de que a condição começou com necrose estéril do osso da mandíbula. Portanto, o termo osteonecrose foi usado de outra forma reservado para morte estéril do osso, geralmente por comprometimento do suprimento sanguíneo. Naquela época, especulou-se que a PA poderia causar osteonecrose através de efeitos nos vasos sanguíneos do osso, possivelmente por inibição do crescimento endotelial vascular .

Later, foi sugerido que a condição não começa como uma forma de osteonecrose clássica, mas na verdade osteomielite desde o início .

A contaminação bacteriana com Actinomyces e Staphylococcus pode ter um papel na manutenção das feridas osteomielíticas e como o tecido ósseo maxilofacial contendo PA reabsorve lentamente, é concebível que o osso contaminado não possa ser removido com rapidez suficiente para evitar o desenvolvimento de osteomielite crônica. Esta visão é apoiada pelo facto de lesões semelhantes aparecerem após tratamento com anticorpos anti-RANK-L que reduzem o recrutamento de osteoclastos. Assim, parece que a redução da atividade reabsortiva é um fator chave para a diminuição da capacidade de cicatrização dessas lesões.

Sugerimos que o termo BRONJ seja evitado e substituído pelo termo osteomielite associada a bisfosfonatos da mandíbula, BAOJ, que reflete melhor as condições etiológicas.

Antibióticos podem prevenir o desenvolvimento de lesões do tipo ONJ em um modelo de rato . Cento e vinte animais foram submetidos a extração dentária e receberam combinação de dexametasona e pamidronato durante diferentes períodos de tempo. Os animais que receberam o mesmo tratamento, exceto pela adição de penicilina, apresentaram quatro vezes menos lesões do tipo ONJ do que o outro grupo. Não há estudo clínico sobre o uso de antibióticos associados à ONJ. Entretanto, na situação clínica os antibióticos têm seu uso desde que a condição é considerada osteomielite da mandíbula.

O papel antiangiogênico do bisfosfonato ainda não está claro e a ONJ continua apesar do uso de antibióticos em alguns casos. Uma explicação poderia ser o fato da contaminação bacteriana manter a osteomielite crônica da mandíbula. Outra explicação talvez seja a microcirculação reduzida da gengiva causando a incapacidade de cicatrização dos tecidos moles.

Corticosteróides e quimioterápicos têm sido sugeridos como fatores que podem predispor à ONJ ou aumentar o risco de desenvolvimento da ONJ; a duração da terapia da PA também parece estar relacionada à probabilidade de desenvolver necrose com regimes de tratamento mais longos associados a um maior risco . O tempo para desenvolver osteonecrose após o tratamento com zoledronato i.v. foi em média de 1,8 anos, após o pamidronato i.v. 2.8 anos e após a terapia da PA oral, como o alendronato, o tempo médio foi de 4,6 anos .

Numerosos estudos exploraram o efeito tóxico da PA sobre uma variedade de células epiteliais . Há uma clara documentação sobre a toxicidade dos bisfosfonatos para os epitélios gastrointestinais. Tem sido sugerido que concentrações elevadas de bisfosfonato na cavidade oral (tecido ósseo) perturbam a mucosa oral . A falha na cicatrização do tecido mole pode causar infecção secundária do osso subjacente. No entanto, esta teoria ainda não foi aceite pelos investigadores. Recentemente, em um modelo de rato da ONJ, após a extração dentária, uma dose elevada de alendronato (200 μg/kg) não causou lesões do tipo ONJ . Quando calculada como dose por peso corporal por dia, a dose de rato era 100 vezes maior que a dose humana.

4,6. Características clínicas

O suprimento de sangue para o osso cortical é derivado do periósteo e a superfície óssea exposta está indicando necrose nas camadas ósseas subjacentes. A condição pode então progredir para uma lesão óssea mais grave com distúrbios nervosos, dentes móveis, fístulas e na fratura final. A dor é comum e esses sinais e sintomas são freqüentemente evidentes em pacientes com osteomielite óssea da mandíbula que não estão em tratamento da PA. As radiografias podem mostrar osso esclerótico, lâmina esclerótica dura em torno de dentes individuais e ligamentos periodontais alargados, mas não há relato publicado indicando características específicas para osteomielite associada à PA .

4,7. Incidência

A incidência de osteomielite associada à PA pode ser dividida em 2 grupos: os pacientes com câncer em altas doses i.v. e os pacientes osteoporóticos. Em uma revisão sistemática, Kahn et al. constataram que, para o primeiro grupo, a incidência acumulada variou de 1% a 12% após 36 meses de tratamento. No entanto, a maioria dos casos relatados foram relacionados com o uso intravenoso de bisfosfonatos (zoledrónico e ácido pamidrónico) para controlar doença óssea metastática ou mieloma múltiplo. A incidência de ONJ nestes estudos varia de 4 a 10% e o tempo médio de início varia de 1 a 3 anos .

Osteoporose é uma condição comum e dispendiosa que prejudica a qualidade de vida . Estima-se que 10 milhões de indivíduos (com idade >50 anos) nos Estados Unidos têm osteoporose, até 2010 . Poucos estudos têm relatado a prevalência da ONJ em pessoas que recebem terapia exclusiva com bisfosfonatos orais. Nenhum caso de ONJ foi relatado por Felsenberg et al. entre ensaios clínicos envolvendo quase 17000 pacientes . Os autores estimaram a taxa de relato mundial de ONJ em <3/100.000 anos de exposição . Em pacientes com osteoporose, por revisão sistêmica Kahn et al. estimaram a incidência de ONJ como <1 caso por 100.000 anos-pessoa de exposição . Resultados similares foram relatados por investigadores alemães, conforme determinado por casos capturados por um Registro Central Alemão . Abtahi et al. identificaram um caso de ONJ entre 952 pacientes, que haviam recebido terapia com bisfosfonatos orais crônicos, usando o método de vigilância pós-comercialização . Além disso, esses achados contrastam com os de um estudo australiano, que identificou casos de ONJ por meio de uma pesquisa nacional com cirurgião maxilofacial .

O gatilho para o desenvolvimento de osso necrótico em pacientes tratados com BP parece ser as extrações dentárias. Uma revisão de 114 casos de PA associados à ONJ na Austrália mostrou que 73% dos casos ocorreram após extrações dentárias. A freqüência de ONJ em pacientes com PA tratados com osteoporose foi de 0,01%-0,04% e se a extração dentária ocorreu 0,09%-0,34%. Em pacientes com PA por neoplasias ósseas, a incidência foi de 0,33%-1,15% e após extrações dentárias 6,7%-9,1% .

4,8. Fatores de risco

Há fatores de risco gerais e locais para desenvolvimento de ONJ.

Os fatores de risco gerais incluem neoplasias malignas, quimioterapia, tratamento com glicocorticóides e tratamento com alta dose ou bisfosfonato de longo prazo .

Os fatores de risco locais incluem características anatômicas onde osso cortical saliente com cobertura de mucosa fina como tori e exostoses implica maior risco de necrose assim como doença periodontal, qualquer intervenção cirúrgica que quebre o revestimento da mucosa, especialmente extrações dentárias . Em um estudo experimental realizado pela Abtahi e colegas de trabalho, foi demonstrado que a cobertura imediata de partes moles após a extração dentária impediu completamente a ONJ, enquanto todos os locais não cobertos desenvolveram ONJ em ratos osteoporóticos tratados com alendronato, Figura 3.

(a)

(b)

(c)

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O uso de bisfosfonatos está associado ao desenvolvimento de ONJ em alguns pacientes. A duração da exposição parece ser o fator de risco mais importante para esta complicação com uma variação estimada de 1,6 a 4,7 anos, dependendo do tipo de PA. Após o desenvolvimento da ONJ, a duração mínima de utilização foi reportada como sendo de 6 meses . Barasch e colegas de trabalho mostraram que o risco para o desenvolvimento de ONJ começa dentro de 2 anos após o tratamento, tanto para pacientes com e sem câncer, mostrando que mesmo os bisfosfonatos menos potentes estão ligados à ONJ após um período de tratamento relativamente curto . Além disso, para os pacientes não cancerígenos, este risco parece aumentar substancialmente após 5 anos. Isto realça a importância das férias dos medicamentos após 5 anos de tratamento. Em um estudo prospectivo de Bamias et al., a incidência de ONJ foi estudada entre pacientes tratados com bisfosfonatos para metástases ósseas. A incidência de ONJ aumentou com o tempo de exposição de 1,5% entre os pacientes tratados por 4 a 12 meses para 7,7% para tratamento por 37 a 48 meses .

4,9. Bisfosfonatos e terapia com implantes orais

Numa revisão sistemática de 2009, Madrid e Sanz incluíram estudos onde os pacientes tinham estado em tratamento da PA durante 1-4 anos antes da colocação dos implantes. Nenhum dos pacientes desenvolveu osteonecrose até 36 meses de pós-operatório e a taxa de sobrevivência dos implantes variou de 95 a 100%. Isto pode indicar que osso exposto/não coberto é necessário para a invasão bacteriana e um processo osteomielítico.

Outras vezes, em um estudo de 2010, Koka e colegas de trabalho encontraram altas taxas de sobrevivência de implantes tanto para usuários de bisfosfonatos quanto para não usuários em mulheres na pós-menopausa.

4,10. Tratamento

A estratégia de tratamento ideal para ONJ ainda está por estabelecer. Cessação do tratamento da PA não será suficiente. Uma abordagem de equipe multidisciplinar para avaliação e tratamento das condições é recomendada, incluindo um dentista, um cirurgião bucomaxilofacial e um oncologista. Em estágios iniciais, o desbridamento cirúrgico e a cobertura tem sido bem sucedida. O oxigênio hiperbárico (HBO) é uma terapia adjuvante eficaz em situações em que a cicatrização normal da ferida é prejudicada e os efeitos da terapia HBO têm sido discutidos por vários investigadores . Os autores demonstraram que pacientes com ONJ, terapia adjunta HBO2 tiveram remissão ou melhora em mais de 62,5% dos pacientes. A terapia laser de baixa intensidade tem sido relatada para o tratamento da ONJ, melhorando o processo reparador, aumentando o índice osteoblástico e estimulando o crescimento linfático e capilar sanguíneo .

Asteotomias segmentares são recomendadas apenas para casos graves , devido aos níveis relativamente altos de morbidade e qualidade de vida dos pacientes .

Num estudo de Holzinger et al. , 108 pacientes com terapia com bisfosfonatos foram operados e 88 pacientes foram seguidos por um período médio de 337 dias. O tratamento cirúrgico melhorou a distribuição dos estágios de 19% estágio I, 56% estágio II, e 25% estágio III para 59% de mucosa intacta, 19% estágio I e 13% estágio II e 8% estágio III. A melhora no estágio da doença alcançada pela cirurgia foi estatisticamente significativa. Entretanto, a escolha entre cirurgia e terapia conservadora é uma questão difícil e deve ser feita individualmente.

Recentemente tem havido discussões sobre a aplicabilidade de “férias com medicamentos” para minimizar a exposição ao bisfosfonato a longo prazo e evitar potenciais eventos adversos, como ONJ. Entretanto, dada a longa meia-vida dos bisfosfonatos nos ossos (medida em anos), se a interrupção temporária do tratamento com esses agentes reduziria ou não os riscos associados não é conhecida. Estas questões requerem um estudo mais aprofundado.

Antibióticos: As amostras devem ser colhidas para cultura e teste de sensibilidade antes de iniciar o tratamento. Tradicionalmente, os antibióticos de escolha para tratar a osteomielite incluem Flucloxacilina ou Clindamicina.

Prevenção é uma pedra angular para reduzir a incidência de ONJ e antes de iniciar a terapia de PA, o paciente deve ser encaminhado para uma avaliação dentária completa para identificar e tratar qualquer fonte potencial de infecção. O início da terapia da PA deve ser adiado por 4-6 semanas para permitir a cicatrização óssea adequada .

O tratamento da osteonecrose da mandíbula relacionada ao bisfosfonato é geralmente difícil. Por este motivo, a prevenção desempenha um papel predominante no tratamento desta condição.

5. Conclusão

A presente revisão narrativa, baseada em trabalhos experimentais e clínicos originais, bem como revisões anteriores, indica que a osteonecrose da mandíbula em pacientes tratados com PA parece ser desencadeada pela contaminação óssea exposta e subsequente contaminação bacteriana, tipicamente após a extração dentária, e que a necrose estéril da mandíbula é improvável. Sugerimos, portanto, que a condição poderia ser cunhada como “osteomielite associada ao bisfosfonato do maxilar”

Conflito de interesses

Alguns autores declararam não ter conflito de interesses.