Alai

Abstract

Para comparar as flutuações da glicose no sangue em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), foram realizados três procedimentos: terapia intensiva com insulina, que é a infusão subcutânea contínua de insulina (CSII), MDI3 (três injeções diárias) e MDI4 (quatro injeções diárias). Os pacientes T2DM foram hospitalizados e foram aleatoriamente atribuídos ao CSII, MDI3 à base de aspart 30 e MDI4 à base de glargina. Os tratamentos foram mantidos por 2-3 semanas após a meta glicémica ter sido atingida. Após a conclusão da avaliação de base, a monitorização contínua da glicose (MGM) durante 6 dias foi realizada antes e após a conclusão do tratamento com insulina. O tratamento com CSII proporcionou uma melhoria maior das flutuações da glicemia do que a terapia com MDI (MDI3 ou MDI4), tanto em pacientes recém-diagnosticados como em pacientes T2DM de longa duração. Em pacientes com diabetes de longa duração, o grupo de tratamento com MDI4 teve uma melhoria significativamente maior da excursão glicêmica de amplitude média (MAGE) do que o grupo de tratamento com MDI3. Entretanto, em pacientes com diabetes recém-diagnosticado, não houve diferenças significativas na melhora do MDIE entre os grupos MDI3 e MDI4. A terapia com MDI4 à base de glargina forneceu melhores flutuações de glicose do que a terapia com MDI3 à base de aspart 30, especialmente em pacientes T2DM de longa data, se a terapia com CSII não estivesse disponível.

1. Introdução

A terapia intensiva com insulina pode ser necessária se as terapias convencionais não forem mais suficientes para manter o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). A insulinoterapia intensiva consiste na infusão subcutânea contínua de insulina (CSII) usando uma bomba de insulina e múltiplas injeções diárias (IDC). Vários estudos demonstraram que a implementação precoce de um curso curto de terapia insulínica intensiva pode melhorar drasticamente a função das células beta na maioria dos pacientes com T2DM recém-diagnosticado. Esta melhoria da função das células β pode ser responsável pela remissão descrita em pacientes com T2DM recém-diagnosticados. No entanto, a resposta clínica ao CSII de curto prazo pode ser variável, o que provavelmente reflete a heterogeneidade do T2DM. Alguns sugeriram que pacientes com maior secreção de insulina em fase tardia podem ser os mais beneficiados na melhoria da função das células beta com intervenção do CSII. Muito recentemente, o grupo OpT2mise confirmou que mesmo pacientes com T2DM de longa duração por muitos anos, apesar do uso prévio do MDI, ainda são capazes de alcançar uma melhoria significativa da hemoglobina glicada média (HbA1c) com CSII e com a diminuição das flutuações da glicemia .

CSII tornou-se uma prática comum no mundo. Embora o MDI seja inferior nos níveis de açúcar no sangue do paciente em comparação com o CSII, muitas pessoas com T2DM ainda estão lutando para manter seus valores de glicose no sangue na faixa-alvo pelo MDI. Os MDIs são três ou mais injeções diárias com insulina de ação prolongada ou curta. No entanto, o conhecimento do tratamento com CSII ou MDI (três ou mais injeções diárias) para pacientes com T2DM, favorecendo um melhor controle da flutuação da glicose, ainda é limitado.

Realizamos, portanto, um estudo randomizado, em grupo paralelo, usando monitoramento contínuo da glicemia (MGM) para avaliar as flutuações da glicemia em pacientes T2DM, que alcançaram controle euglicêmico tratados com dois procedimentos de terapia intensiva com insulina, ou seja, MDI, MDI3 à base de aspart 30 (três injeções diárias) e MDI4 à base de glargina (quatro injeções diárias).

2. Métodos

Este foi um estudo randomizado, em grupo paralelo, consistindo em um período de run-in e uma fase aleatória de 2 a 3 semanas. Pacientes com T2DM recém-diagnosticados e de longa data foram matriculados em oito centros na China entre fevereiro de 2010 e dezembro de 2014. Os pacientes com idade entre 18 e 80 anos foram obrigados a ter valores de HbA1c variando de 9,0% a 12,0%. Os doentes foram excluídos se fossem positivos para anticorpos anti-carboxilase de ácido anti-glutâmico, se estivessem grávidas, ou se planeassem engravidar. Também foram excluídas as pacientes com diabetes de início de maturidade em jovens e mitocôndrias, com distúrbio cognitivo, ou com abuso de álcool ou drogas. Houve um período de 4 a 6 dias de dieta isolada. O protocolo e o documento de consentimento livre e esclarecido foram aprovados pelo Comitê de Ética Institucional em cada um dos centros do estudo. Todos os pacientes deram consentimento livre e esclarecido por escrito.

Todos os pacientes foram internados em hospitais. Amostras de sangue em jejum foram coletadas para medir a FPG e insulina em todos os pacientes antes e depois do tratamento (2 dias após a interrupção da insulina). Amostras de sangue em jejum foram obtidas para a determinação da insulina e do peptídeo C. Os dados da monitorização contínua da glucose (CGM) foram obtidos com Medtronic Minimed CGM Gold (Medtronic Incorporated, Northridge, EUA) durante pelo menos 6 dias antes da randomização e depois dos tratamentos, tal como descrito num estudo anterior.

Após completar a avaliação de base e 3 dias de CGM, os pacientes (com T2DM recém-diagnosticado) foram alocados aleatoriamente no grupo CSII (CSII N, daqui por diante), aspart 30, três injeções diárias, grupo (MDI3 N, daqui por diante), e à base de glargina, quatro injeções diárias, grupo (MDI4 N, daqui por diante). Os pacientes T2DM de longa duração também foram distribuídos aleatoriamente nos três grupos anteriormente mencionados (CSII L, MDI3 L e MDI4 L, doravante). Os pacientes do grupo CSII receberam aspart (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dinamarca) usando a bomba de insulina Medtronic (Northridge, CA). As doses iniciais de insulina foram calculadas como 0,4-0,5 IU/kg e foram igualmente administradas como injeção basal e em bolus. As doses de insulina foram posteriormente adaptadas pelo médico tratador de acordo com os valores de glicemia obtidos por autocontrolo. Os pacientes do grupo MDI3 foram injetados aspart 30 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dinamarca) antes de cada refeição. Os pacientes do grupo MDI4 foram injetados aspart antes de cada refeição e glargina (Sanofi-Aventis Pharmaceuticals, Paris, França) na hora de dormir. As doses de pré-medicação também foram calculadas como 0,4-0,5 UI/kg e distribuídas uniformemente em cada pré-medicação. O controle glicêmico foi alcançado se a glicemia capilar em jejum era inferior a 6,1 mmol/L e a glicemia capilar às 2 h após cada uma das três refeições era inferior a 8,0 mmol/L . Os investigadores titularam as doses de insulina individualmente no algoritmo de titulação (se o nível de glicemia em jejum era inferior a 4,4 mmol/L, a dose de insulina foi reduzida em 2 unidades; se o nível de glicemia em jejum estava dentro de 4.4 a 6,1 mmol/L, a dose de insulina não foi alterada; se o nível de glicemia em jejum estava entre 6,2 e 7,8, entre 7,9 e 10,0, e >10,0 mmol/L, a dose de insulina foi aumentada posteriormente em 2, 4, e 6 unidades, resp.). Quando o controle euglicêmico foi alcançado, os tratamentos permaneceram inalterados e mantidos por 2-3 semanas.

A amplitude média de 24 h de excursões glicêmicas (MAGE) e outros parâmetros de flutuação da glicemia plasmática, como a glicemia média de 24 h (MBG), o desvio padrão (DP) da MBG, a duração percentual do tempo (%) e a área incremental sob curva (AUC) de glicemia plasmática >10,0 mmol/L e <3,9 mmol/L foram calculados, e também foram registrados episódios de hipoglicemia. O MAGE foi calculado para cada paciente medindo a média aritmética das excursões ascendentes e descendentes entre picos consecutivos e nadirs para o mesmo período de 24 h; apenas valores absolutos de excursão >1 DP foram considerados. HbA1c foi medido de forma centralizada no Departamento de Endocrinologia, Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University. O Radioimunoensaio foi utilizado para a medição da insulina (Beijing Technology Company, Beijing, China). A prostaglandina 8-iso F2α (8-iso PGF2α) foi medida usando um método de imunoensaio enzimático (Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI). O fator de necrose tumoral-α (TNF-α) foi medido usando o kit de mapa Milliplex específico para humanos, de acordo com as instruções do fabricante (Millipore, St. Charles, MO, EUA). A Interleucina-6 (IL-6) foi determinada usando os kits de Enzyme-Linked Immunosorbent Assay disponíveis comercialmente de acordo com as instruções do fabricante (R&D Systems, Minneapolis, MN, EUA). Os testes laboratoriais clínicos de rotina foram feitos nas unidades laboratoriais centrais dos oito centros participantes. A função basal das células β e a resistência à insulina foram estimadas pelo modelo de homoostase B (HOMA-B) e (HOMA-IR), que foram calculadas conforme descrito anteriormente .

O desfecho primário foi as diferenças entre grupos de 24 h MAGE. Os desfechos secundários foram o efeito de diferentes intervenções sobre o estresse oxidativo, níveis inflamatórios e função celular β nesses pacientes. O MAGE, 24 h MBG, AUC para hipoglicemia (definido como valores de glicemia sensorial <3,9 mmol/L) e hiperglicemia (valores de glicemia sensorial >10 mmol/L), e tempo gasto em hipoglicemia e hiperglicemia também foram analisados.

2,1. Análise estatística

Os dados foram analisados com o pacote SPSS PASW Statistics 18. As variáveis normalmente distribuídas e contínuas são apresentadas como média (desvio padrão, DP). Variáveis não normalmente distribuídas foram apresentadas como mediana (IQR) e logaritmicamente transformadas antes da análise. As amostras independentes – teste foi utilizado para comparar cada diferença de grupo. A significância foi definida como .

Este estudo foi registrado no Registro de Ensaios Clínicos Chinês, número ChiCTR-TRC-11001218.

3. Resultados

Tabela 1 fornece as características basais dos 116 pacientes recém-diagnosticados e dos 127 pacientes com T2DM de longa duração. Os 116 pacientes recém-diagnosticados foram alocados aleatoriamente para os grupos CSII N (39), MDI3 N (38) e MDI4 N (39); e os 127 pacientes com T2DM de longa duração foram alocados aleatoriamente para os grupos CSII L (43), MDI3 L (41) e MDI4 L (43). Não houve diferenças demográficas significativas entre os diferentes grupos na linha de base (Tabela 1).

3.1. Os Efeitos da Insulinoterapia Intensiva Transitória no Controle Metabólico

3.1.1. Controle glicêmico

A melhora significativa no controle da glicemia foi alcançada tanto no grupo CSII quanto no grupo MDI (a glicemia capilar em jejum foi <6,1 mmol/L e a glicemia capilar em 2 h após cada uma das três refeições foi <8,0 mmol/L). Os pacientes do grupo CSII atingiram as metas glicêmicas significativamente mais cedo do que nos grupos MDI, nos pacientes T2DM recém-diagnosticados (dias no grupo CSII N, dias no grupo MDI3 N e dias no grupo MDI4 N; para o grupo CSII N versus grupo MDI3 N ou grupo MDI4 N; para grupo MDI3 N versus grupo MDI4 N) e também nos pacientes T2DM de longa data (dias no grupo CSII L, dias no grupo MDI3 L e dias no grupo MDI4 N; para grupo CSII L versus grupo MDI3 L ou grupo MDI4 L; para grupo MDI3 L versus grupo MDI4 L). Além disso, não houve diferenças nas doses médias diárias de insulina em todos os grupos (IU/dia no grupo CSII N, IU/dia no grupo MDI3 N, IU/dia no grupo MDI4 N, IU/dia no grupo CSII L, IU/dia no grupo MDI3 L e IU/dia no grupo MDI4 L).

3.1.2. Stress Oxidativo e Perfil Inflamatório

Para determinar o efeito da terapia intensiva com insulina transitória sobre o stress oxidativo, medimos 8-PGF2α, um bem reconhecido biomarcador do stress oxidativo. Em comparação com a linha de base, os níveis séricos de 8-PGF2α foram significativamente diminuídos em todos os grupos após a terapia intensiva transitória (Tabela 2). Não houve diferença significativa entre qualquer um dos grupos de tratamento.

Para determinar o efeito transitório da terapia intensiva com insulina sobre a inflamação, medimos os níveis séricos de TNF-α e IL-6 refletindo o perfil inflamatório em pacientes com T2DM . Os pacientes de todos os grupos tinham níveis inflamatórios de citocinas mais elevados na linha de base. Após tratamento intensivo transitório com insulina, encontramos uma melhora das citocinas inflamatórias em todos os grupos () (Tabela 2). As terapias CSII e MDI4 apresentaram maior diminuição dos níveis séricos de IL-6 e TNF-α em comparação com a terapia MDI3 em pacientes T2DM de longa duração () (Tabela 2).

3.2. Os Efeitos da Insulinoterapia Intensiva Transitória no Controle da Flutuação da Glicose no Sangue

Coletamos dados de MGM na linha de base e em 5 dias após o controle euglicêmico alcançado. As concentrações médias de glicose de 24 h foram significativamente diminuídas após a terapia, tanto em pacientes T2DM recém-diagnosticados (Tabela 3) quanto em pacientes T2DM de longa duração (Tabela 4). Dos pacientes que alcançaram as metas meta glicêmicas, a concentração média de glicose de 24 h foi semelhante em todos os grupos (). Entretanto, em pacientes T2DM recém-diagnosticados, o MAGE no grupo CSII foi significativamente reduzido em comparação aos dois grupos de MDI (grupo CSII N mmol/L, MDI3 N grupo mmol/L, MDI4 N grupo mmol/L, versus MDI3 N grupo e MDI4 N grupo). Não houve diferença estatisticamente significativa entre o grupo MDI3 N e o grupo MDI4 N (). O AUC incremental (>10 mmol/L) detectado pelo CGM não diminuiu significativamente ( mmol/L por dia) no grupo CSII N em comparação com o grupo MDI3 N ( mmol/L por dia) e grupo MDI4 N ( mmol/L por dia) ( versus grupo MDI3 N e grupo MDI4 N). O tempo gasto em glicemia normal (%) (entre 3,9 e 10,0 mmol/L) no grupo CSII N não foi significativamente aumentado em relação ao grupo MDI3 N e MDI4 N (no grupo CSII N, mmol/L por dia no grupo MDI3 N e mmol/L por dia no MDI4 N; versus grupo MDI3 N e MDI4 N).

Pacientes T2DM de longa duração também conseguiram uma melhoria significativa do MAGE na terapia do CSII em comparação com o grupo de tratamento MDI3 ou MDI4 (grupo CSII L mmol/L, grupo MDI3 L mmol/L, e grupo MDI4 L mmol/L; versus grupo MDI3 L; versus grupo MDI4 L). Além disso, nossos resultados mostraram que os pacientes do grupo MDI4 L melhoraram significativamente o MAGE em relação aos pacientes do grupo de tratamento MDI3 L (). A AUC incremental (>10 mmol/L) em pacientes tratados com terapia do CSII não foi significativamente diferente () em comparação com o grupo MDI3 L () e o grupo MDI4 L () () ( versus grupo MDI3 L e grupo MDI4 L). Novamente, a duração do tempo em normoglicemia (%) (>3,9 e <10,0 mmol/L) no grupo de tratamento do CSII L e que no grupo MDI4 L foi significativamente aumentada em relação ao grupo MDI3 L (no grupo CSII L e no grupo MDI4 L, grupo CSII L e MDI4 L versus grupo MDI3 L).

Não houve episódios hipoglicêmicos graves, definidos como um evento que exigisse a assistência de outra pessoa ou outros tratamentos de ressuscitação, em qualquer grupo de tratamento. Entretanto, o tempo gasto em hipoglicemia (<3,9 mmol/L) (%) detectado pelo GGM foi significativamente reduzido pelo uso de tratamento intensivo transitório de insulina, tanto em pacientes recém-diagnosticados (Tabela 3) ou em pacientes T2DM avançados, em comparação com a linha de base antes do tratamento (Tabela 4).

3,3. O Efeito da Terapia Intensiva com Insulina Transitória no β – Função Celular e Resistência à Insulina

Em pacientes T2DM recém-diagnosticados, o HOMA-B e o HOMA-IR foram semelhantes entre os três grupos de tratamento antes do tratamento. Após 2-3 semanas de tratamento intensivo, o HOMA-B foi significativamente aumentado nos pacientes T2DM recém-diagnosticados tanto no tratamento do CSII como do MDI () (Figura 1(a)), acompanhado pela melhora da resistência insulínica () (Figura 1(b)). Similarmente, em pacientes T2DM de longa data, o HOMA-IR melhorou significativamente após o tratamento do CSII e do MDI () (Figura 1(c)). No entanto, o HOMA-B não foi dramaticamente aumentado (), mesmo em pacientes tratados com terapia para o CSII (Figura 1(d)).

(a)

(b)

(c)

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Figura 1

> O efeito da terapia insulino-intensiva transitória em β-função celular e resistência à insulina.

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4. Discussão

Realizamos um estudo prospectivo em um número relativamente grande de pacientes e demonstramos, usando CGMS, que o MDI4 baseado em glargina proporcionou melhor controle com menos flutuações da glicemia em comparação ao MDI3 baseado em aspart 30 em pacientes T2DM de longa data. Também confirmamos que o tratamento com CSII proporcionou uma melhora maior das flutuações da glicemia do que o MDI4 à base de glargina ou MDI3 à base de glargina em pacientes T2DM recém-diagnosticados ou T2DM de longa duração.

CSII e MDI são formas comumente usadas de terapia intensiva com insulina. O CSII proporciona uma administração precisa de insulina ao longo do dia e simula mais de perto a função das células da ilhota. O uso da terapia com CSII é agora considerado uma alternativa segura e valiosa em pacientes com T2DM recém-diagnosticado. Duas a três semanas de terapia precoce do CSII em pacientes com T2DM recém-diagnosticado na população chinesa conseguiram uma remissão glicémica prolongada, bem como a recuperação e manutenção da função celular de β em comparação com o tratamento com agentes hipoglicémicos orais. A reposição de insulina poderia alcançar um controle glicêmico ótimo por 1 ano, o que poderia atribuir ao aumento da resposta aguda de insulina, à melhora da secreção qualitativa de insulina, à redução da glucotoxicidade e à melhora do perfil lipídico. Além disso, a restauração precoce da função celular β e a melhoria da resistência à insulina podem alterar a história natural do T2DM . O estudo OpT2mise revelou que, para pacientes com T2DM mal controlado, apesar do uso de múltiplas injeções diárias de insulina, o tratamento com bomba pode ser considerado como uma opção de tratamento segura e valiosa . O estudo OpT2mise inscreveu pacientes do Canadá, Europa, Israel, África do Sul e EUA. Verificaram que a média de HbA1c dos pacientes do grupo CSII diminuiu em -0,7% em comparação com a do grupo MDI aos 6 meses, acompanhada pela melhoria das flutuações da glicemia medida pelo CGM .

Os objectivos da terapia intensiva também podem ser alcançados pelo MDI. Os MDIs são três ou mais injeções diárias com insulina de ação intermediária e de longa duração. As taxas de remissão após 1 ano foram significativamente mais elevadas nos grupos com MDI do que no grupo dos agentes hipoglicemiantes orais. Em contraste, o estudo indicou que o CSII foi superior ao MDI com quatro injeções diárias na melhora do HbA1c e da glicose AUC pós-refeição .

No entanto, o controle quase normal da glicose é mais difícil de ser alcançado, em parte devido às limitações do perfil glicêmico obtido a partir de impressões digitais intermitentes . As picadas intermitentes dos dedos foram incluídas num total de três testes de monitorização da glucose no sangue capilar em jejum e de monitorização da glucose no sangue capilar 2 h após cada uma das três refeições . Assim, sem dúvida, faltam 24 h de excursões glicêmicas de sangue por esses vislumbres ponto a ponto da glicemia. O CGM oferece uma oportunidade única de examinar as excursões de glicemia de 24 h no T2DM quando os pacientes alcançaram o controle glicêmico.

No presente estudo piloto, esperávamos ver uma melhor melhoria das flutuações da glicemia no grupo CSII em comparação com o grupo MDI. Acredita-se agora que 2 h de concentração de glicose pode ser um melhor preditor de doenças cardiovasculares em pacientes com T2DM inicial. Grandes flutuações de glicose podem causar a superprodução de superóxido pela cadeia de transporte de elétrons mitocondriais, o que induz um estresse nitrosativo subseqüente . Nossos dados mostraram uma notável melhoria do MAGE com terapia CSII em comparação com a terapia MDIs em pacientes com T2DM recém-diagnosticados. Além disso, não houve diferença entre a terapia com MDI3 e MDI4 na melhoria do MAGE. Em contraste, em pacientes T2DM de longa data, houve uma melhor melhora do MAGE na terapia com CSII e MDI4 em comparação com a terapia com MDI3. Consistente com este achado, a terapia com CSII e MDI4 também diminuiu o stress de oxidação e os marcadores de inflamação em pacientes T2DM de longa data. Tem sido demonstrado que as flutuações repetidas da glicose aumentaram os níveis circulantes de citocinas inflamatórias em comparação com a hiperglicemia sustentada. Daniele et al. demonstraram que o escore inflamatório, uma quantificação integrada de TNF-α, IL-6, proteína-1 quimioatrativa monocitária, fractalkine, osteopontin e APN, está aumentado em pacientes com T2DM e correlacionado com hiperglicemia .

Além disso, nossos dados mostraram que a terapia com MDI3 obteve melhora similar das flutuações de glicose tanto em pacientes com T2DM recém-diagnosticados quanto em pacientes com T2DM de longa duração. Também não observamos as diferenças na AUC incremental (glicose > 10 mmol/L) ou na AUC incremental (glicose 3,9 mmol/L) tanto em pacientes T2DM recém-diagnosticados como em pacientes T2DM de longa duração tratados com terapia com MDI4. No entanto, os pacientes T2DM recém-diagnosticados tratados com terapia MDI4 obtiveram uma melhoria maior do MAGE em comparação com os pacientes T2DM de longa duração ( versus mmol/L, ), bem como a tendência crescente do tempo gasto em glicemia normal (glicose 10 mmol/L e >3,9 mmol/L) (% versus %, ). Podemos inferir que a razão das diferenças pode explicar parcialmente a diminuição da função celular β em pacientes T2DM de longa data, em comparação com os novos pacientes T2DM diagnosticados (Figuras 1(a) e 1(c)). Muito recentemente, Jia et al. indicaram que a terapia intensiva com insulina pré-misturada (três vezes ao dia) poderia diminuir ainda mais o nível de HbA1c em pacientes asiáticos com T2DM que foram tratados com insulina pré-misturada (duas vezes ao dia) anteriormente . Nossos dados mostraram que a terapia intensiva com insulina pré-misturada (três vezes ao dia) poderia melhorar o MAGE em pacientes com T2DM de longa data, o que poderia contribuir para o declínio do nível de HbA1c em pacientes com T2DM tratados com terapia intensiva com insulina pré-misturada . Além disso, também descobrimos que pacientes com T2DM de longa duração tratados com terapia MDI4 alcançaram maior melhora do MAGE em comparação com os pacientes com terapia MDI3. Uma possível explicação poderia ser que o MDI4 poderia imitar mais de perto a secreção fisiológica de insulina em comparação com a terapia com MDI3. No entanto, não temos dados para o MDI4 baseado na glargina para saber se teve resultados favoráveis no controle das flutuações da glicemia em pacientes com T2DM de longa data.

O nosso estudo tem várias limitações. Primeiro, o período do estudo foi de 4 anos, de fevereiro de 2010 a 24 de dezembro de 2014, portanto o grupo era heterogêneo. Em segundo lugar, não medimos a secreção de insulina em fase tardia da célula β. A secreção de insulina em fase tardia preservada pode ser o fator-chave na identificação dos pacientes com T2DM estabelecido que podem se beneficiar da terapia de CSII. Além disso, o declínio do HOMA-IR pode explicar parcialmente a eliminação dos efeitos deletérios da hiperglicemia e a melhor melhoria das flutuações da glicose no sangue. No entanto, os nossos dados não poderiam responder aos mecanismos que sublinham os fenómenos. Agora abordamos isso como outra limitação.

Em conclusão, o CSII resulta em resultados favoráveis no controle das flutuações da glicemia tanto em pacientes recém-diagnosticados com T2DM quanto em pacientes com T2DM de longa duração, em comparação com a terapia com MDI. Além disso, nossos dados sugerem que o MDI4 baseado na glargina poderia ser considerado como uma opção de tratamento praticável, caso a terapia com CSII não estivesse disponível.

Conflito de interesses

Não existem interesses financeiros concorrentes.

Conhecimento

Esta pesquisa foi financiada pelo projeto Nanjing Public Health Bureau (no. YKK11110), pelo projeto Nanjing Committee of Science and Technology (no. 201201108), e pelo projeto Jiangsu Provincial Department of Science and Technology (no. BL2014010).