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INTRODUÇÃO

Narcolepsia é um distúrbio para toda a vida que normalmente começa entre os 10 e 30 anos de idade, perturbando a regulação do sono e da vigília. A doença afecta aproximadamente 0,02% a 0,05% da população europeia.1-4 Caracteriza-se por ataques de sono e sonolência diurna excessiva, cataplexia (ataques de fraqueza muscular/paralisia causados por risos ou emoções repentinas), paralisia do sono e alucinações hipnagógicas, bem como redução da qualidade do sono e outros sintomas acessórios. Os critérios diagnósticos foram especificados e revisados em 2005 e incluem narcolepsia com cataplexia, narcolepsia sem cataplexia e narcolepsia secundária a condições médicas.5

Hipocretina é produzida na área parafínica lateral do hipotálamo e tem propriedades como transmissores neuroexcitatórios promovendo vigília e atividade motora.6,7 Estudos têm demonstrado hipocretina muito baixa ou incomensurável no LCR em 70% a 90% dos pacientes com narcolepsia com cataplexia típica e perda de neurônios produtores de hipocretina.8-12 Em roedores, a hipocretina tem sido sugerida para estimular o comportamento na busca de alimentos, indicando possível participação em complexos mecanismos homeostáticos regulados via hipotálamo, além de seu grande efeito sobre a vigília.13,14

Estudos transversais relataram aumento do IMC e aumento do risco de diabetes tipo 2 em pacientes com narcolepsia, mas os mecanismos fisiopatológicos subjacentes ainda não estão claros.15-19 Com base em experimentos com animais e relatórios clínicos, uma possível associação entre ingestão de alimentos, equilíbrio energético e as funções da hipocretina tem sido defendida.13-15,19-21

Estudos anteriores não compararam a tendência ao excesso de peso em pacientes com deficiência de narcolepsia e hipocretina com pacientes com níveis de narcolepsia e hipocretina no LCR normal, para esclarecer o possível papel da deficiência de hipocretina no desenvolvimento da obesidade na narcolepsia. O presente estudo exploratório foi iniciado para elucidar a possível associação entre excesso de peso, parâmetros metabólicos e deficiência de hipocretina no LCR em uma população de pacientes noruegueses bem caracterizados com e sem deficiência de narcolepsia, em comparação com pacientes com hipersônia idiopática e controles.

MATERIAIS E MÉTODOS

Patientes

Usamos soro e LCR de uma coorte de pacientes bem definida e previamente descrita.8 Sessenta e sete pacientes foram elegíveis para o presente estudo. Todos os pacientes haviam sido examinados e entrevistados por um neurologista experiente e diagnosticados de acordo com critérios diagnósticos internacionais.5 Os pacientes com narcolepsia também tiveram uma entrevista adicional, com ênfase especial para uma descrição detalhada de uma possível cataplexia. Polissonografia, MSLT e tipagem para HLADQB1*0602 foram realizadas em todos os pacientes. Os níveis de hipocretina 1 do LCR foram medidos por radioimunoensaio (RIA) do LCR extraído, usando um anticorpo policlonal (Phoenix Pharmaceutical, St Joseph, MO, EUA) como descrito anteriormente.8 Os valores de hipocretina no LCR foram definidos como baixos quando < 135 pg/mL, (um terço do valor médio dos controles), como especificado nos critérios diagnósticos internacionais.5

Os pacientes foram divididos em 3 categorias diagnósticas:

1. Narcolepsia com cataplexia e hipocretina no LCR baixo (26 pacientes). Todos tinham cataplexia típica e eram HLADQB1*0602 positivos. A concentração média de hipocretina no LCR foi de 85 pg/mL, intervalo 0-135 pg/mL.

2. Narcolepsia com cataplexia e valores normais de hipocretina no LCR (23 pacientes). Todos eles tinham ≥ 2 SOREM e latência média de sono < 5 min em MSLT. Eles também tiveram cataplexia, mas os ataques catapléxicos foram geralmente menos frequentes e envolveram menos grupos musculares do que nos pacientes com hipocretina no LCR baixo. Setenta e cinco por cento eram HLADQB1*0602 positivos.8 A concentração média de hipocretina no LCR foi de 460 pg/mL, intervalo 221-595 pg/mL.

3. Hipersônia idiopática (11 pacientes). Trinta e seis por cento foram HLADQB1*0602 positivos. A concentração média de hipocretina no LCR foi de 487 pg/mL, intervalo 393-613 pg/mL. Tinham latências médias de sono < 5 min em MSLT, mas sem períodos SOREM.

Patientes com narcolepsia sem cataplexia não foram incluídos no estudo, pois o número era muito pequeno para avaliação estatística.

Controles

Foram recrutados consecutivamente, entre os doadores de sangue no banco de sangue de Oslo, quarenta e três controles saudáveis, para medição do IMC e análise da leptina plasmática. Não se pode excluir algum viés amostral desconhecido em doadores de sangue, embora supostamente representem a população geral.

Análise de leptina em soro e líquor

Leptin foi medida usando um radioimunoensaio competitivo (RIA) (Millipore Corp, Billerica, Ma, EUA) empregando 125I-leptina como ligante radioativo, separando anticorpos do traçador pelo uso de IgG de cabra-anti-coelho e polietilenoglicol (PEG). O anticorpo contra a leptina não mostrou reação cruzada com insulina, proinsulina, peptídeo C, ou glucagon. A menor sensibilidade foi de 0,03 ng/L; a precisão dos ensaios para as medidas intra e inter-ensaio foi de 3% e 10%, respectivamente. As amostras foram obtidas entre as 09:00 e 12:00. O tempo de amostragem foi observado e relacionado ao material de controle utilizado no Departamento de Bioquímica Médica do Hospital Universitário de Oslo, levando em consideração que os maiores valores de leptina sérica são encontrados desde a meia-noite até o início da manhã.

HbA1C As medidas no sangue

HbA1C foram medidas no sangue usando um método baseado em HPLC de acordo com os fabricantes, (Tosoh Corporation, Tokyo, Japão), utilizando 1 mL de sangue total. O HbA1C foi medido como parte da análise de rotina realizada no Departamento de Bioquímica Médica do Hospital Universitário de Oslo, Ullevaal. A variação normal do HbA1C foi de 4,0% a 6,0%. A variação intra e inter-ensaio foi de 3,5% e 6%, respectivamente.

Estatística

SPSS versão 18 foi utilizada para realizar a análise estatística. O teste não-paramétrico Mann-Whitney foi utilizado para comparar os valores do IMC e da leptina. Para comparar números com obesidade e sobrepeso em cada grupo, foi utilizado o teste χ2 frente e verso. O estudo foi aprovado pelo Comitê Regional de Ética Médica, Região Sudeste da Saúde, de acordo com as leis e regulamentos noruegueses, incluindo consentimento informado verbal e escrito dos pacientes e pessoas controle.

RESULTADOS

Índice de Massa Corporal (IMC) (Tabela 1)

IMC médio para pacientes e pessoas controle são mostrados na Tabela 1. Pessoas com IMC >30 kg/m2 são geralmente consideradas obesas, enquanto IMC entre 25 e 29,9 kg/m2 significa excesso de peso. Pacientes do sexo feminino e masculino com deficiência de narcolepsia e hipocretina no LCR apresentaram a maior média de IMC, mas não foram estatisticamente diferentes dos pacientes narcolepsos com valores normais de hipocretina (Figura 1) ou controles. Entretanto, todos os grupos de narcolepsia, independentemente dos valores de hipocretina e gênero, tiveram um maior número de pacientes obesos em comparação aos controles, mais marcados no sexo feminino, atingindo significância tanto para pacientes do sexo feminino com deficiência de hipocretina quanto para pacientes com níveis normais de hipocretina no LCR (p = 0,003 e 0,005, respectivamente). O número de pacientes obesos entre os pacientes masculinos com deficiência de hipocretina também foi estatisticamente significativo em relação aos controles (p = 0,005), mas sem diferença estatisticamente significativa em relação aos pacientes masculinos narcolepsia com níveis normais de hipocretina. Os pacientes com hipersônia idiopática apresentaram IMC médio inferior aos controles, mas não atingindo significância estatística (p = 0,29), sendo que apenas 2 pacientes do sexo feminino apresentaram excesso de peso.

Concentrações de leptina sérica

Concentrações de leptina sérica (Figura 2A e B) mostraram diferenças marcantes de gênero, com valores mais baixos nos homens, e um aumento aproximadamente 5 vezes maior por unidade de IMC nas mulheres do que nos homens. Isto também foi encontrado em nossos controles e pacientes. As proporções séricas de leptina e leptina/IMC foram, portanto, avaliadas para cada sexo separadamente (Tabela 1). A média moderadamente maior de leptina sérica na narcolepsia com baixos valores de hipocretina em comparação aos pacientes com valores normais de hipocretina não foi estatisticamente significativa (p = 0,25), mas correlacionada com o IMC mais alto. A relação média leptina/IMC foi menor em ambos os grupos de narcolepsia feminina em comparação aos controles (p = 0,44), e ligeiramente maior em pacientes masculinos com deficiência de hipocretina, mas não alcançou significância estatística. Pacientes com hipersomia idiopática apresentaram menores valores de leptina sérica e proporções de leptina/IMC do que os controles, aproximando-se da significância estatística para leptina sérica (p = 0,057) em pacientes do sexo feminino.

CSF Concentrações de leptina

A relação entre o LCR e as concentrações séricas de leptina é mostrada nas Figuras 3A e B. A relação média LCR/soro foi semelhante em todos os grupos de pacientes, com uma relação média de 0,017, exceto em pacientes com valores de leptina > 25 ng/mL, que tiveram uma relação LCR/soro decrescente. Não houve diferença na relação LCR/soro de leptina entre pacientes com deficiência de hipocretina e aqueles com concentrações normais de hipocretina no LCR ou hipersônia idiopática.

HbA1C

HbA1C as concentrações estavam dentro dos limites de normalidade em todos os pacientes e controles, sem diferenças significativas entre os grupos (Tabela 1).

DISCUSSÃO

O IMC médio nos pacientes com narcolepsia não diferiu significativamente do dos controles, mas um número significativamente maior de pacientes com narcolepsia era obeso em comparação aos controles. Isto pode indicar que alguns pacientes com narcolepsia são particularmente propensos a desenvolver obesidade, embora isto possa não ser uma tendência geral em pacientes narcolépticos. A obesidade foi mais prevalente em pacientes do sexo feminino com deficiência de narcolepsia por hipocretina no LCR, mas também foi encontrado um aumento do número com obesidade no grupo correspondente de pacientes do sexo masculino e em pacientes do sexo feminino com valores normais de hipocretina. A prevalência de sobrepeso na narcolepsia não diferiu significativamente dos controles.

Os pacientes do sexo feminino com hipersônia idiopática apresentaram IMC inferior aos controles. A relação média leptina/IMC também foi ligeiramente menor do que nos outros grupos. Os pacientes do sexo masculino com hipersônia idiopática eram muito poucos para avaliação estatística, e os pacientes do sexo feminino eram menos e mais jovens que os outros grupos de pacientes, tornando a interpretação desses resultados incerta; mas os resultados estão de acordo com observações de outros estudos.19,22 Embora o tempo total de sono em nossos pacientes não tenha sido incluído no estudo, tanto pacientes com narcolepsia quanto aqueles com hipersônia idiopática sofreram de hipersônia como parte de seu distúrbio. Assim, nossos achados indicam uma tendência ao excesso de peso e obesidade na narcolepsia com cataplexia que não está correlacionada à hipersônia em geral ou à deficiência de hipocretina no LCR, mas que pode estar relacionada à condição narcoléptica por outros mecanismos.

A leptina é produzida em tecidos gordurosos e demonstrou ter um efeito redutor do apetite, possivelmente afetando os neurônios produtores de hipocretina.23,24 Estudos iniciais relataram redução da leptina sérica em pacientes com narcolepsia,25,26 mas os resultados não puderam ser confirmados em estudos posteriores de grandes populações de pacientes.22,27 Também não foi confirmado no presente estudo, no qual pacientes narcolepsistas com concentrações normais e baixas de hipocretina no LCR tinham proporções semelhantes de leptina/IMC, não estatisticamente diferentes dos controles. Além disso, não houve diferença nas concentrações de leptina atingindo o SNC em pacientes com níveis baixos e normais de hipocretina no LCR, já que a relação LCR/soro de leptina é a mesma em ambos os grupos de narcolepsia. Uma possível redução da sensibilidade à leptina devido a neurônios produtores de hipocretina defeituosos não pode explicar a obesidade na narcolepsia, já que a tendência à obesidade foi encontrada tanto em pacientes com narcolepsia hipocretinente quanto em pacientes com valores normais de hipocretina.

Neste estudo, a média de HbA1C estava dentro dos limites normais em pacientes e controles e não revelou nenhum risco aumentado de diabetes tipo 2. Em outro estudo recente14, entretanto, os resultados indicaram a presença de síndrome metabólica em mais da metade dos pacientes com narcolepsia com cataplexia, apesar da ingestão diária de alimentos ser menor em comparação com os pacientes com hipersônia idiopática. Nenhum paciente com narcolepsia e valores normais de hipocretina foram examinados para comparação, portanto o possível papel da deficiência de hipocretina não pôde ser determinado. Outros estudos recentes indicaram uma tendência a distúrbios alimentares leves, em sua maioria classificados como EDNOS (distúrbio alimentar não especificado), em pacientes com narcolepsia.28,29 Isto não poderia, entretanto, ser confirmado em um estudo maior de 116 pacientes com narcolepsia.30 Uma possível relação entre distúrbios alimentares e excesso de peso na narcolepsia ainda não está clara.

Outros estudos anteriores indicaram uma relação entre curta duração do sono e aumento do risco de diabetes 2, hipertensão e excesso de peso.31-33 Vários processos metabólicos e hormonais são alterados durante o sono e intimamente ligados ao ciclo sono-vigília. Embora tanto a hipersônia idiopática quanto a narcolepsia sejam caracterizadas por hipersônia, a narcolepsia é freqüentemente caracterizada por ataques de sono fragmentados durante o sono noturno e diurno de curta duração, enquanto períodos longos de sono e aumento da quantidade de sono NREM profundo são característicos da hipersônia idiopática.34,35 O sono fragmentado e perturbado na narcolepsia pode possivelmente ter um efeito no peso corporal e nos processos metabólicos, mas isso não foi avaliado no presente estudo, e pode precisar de mais investigação.

Em conclusão, nossos achados indicam uma tendência ao excesso de peso e obesidade na narcolepsia com cataplexia, que não está correlacionada à deficiência de hipocretina no LCR ou níveis de leptina, e não à hipersônia em geral, mas pode estar conectada à condição narcoléptica por outros mecanismos.

DISCLOSURE STATEMENT

Este não foi um estudo apoiado pela indústria. Os autores não indicaram conflitos de interesse financeiros.