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Abstract

Urticaria é uma condição comum que ocorre tanto em crianças como em adultos. A maioria dos casos não tem um gatilho alérgico específico e a etiologia da urticária permanece idiopática e ocasionalmente espontânea na natureza. Conselhos inapropriados como evitar alimentos (leite, ovos, camarão e brinjal) são comuns em certas seções da Índia, principalmente por não especialistas que não devem ser recomendados rotineiramente. É importante procurar urticárias físicas, como urticária de pressão em casos crônicos, que podem estar presentes sozinhas ou em combinação com outras causas. As causas auto-imunes para urticária crônica têm tido um papel importante em uma proporção significativa de pacientes. Anti-histamínicos de acção prolongada e não sedativos em doses superiores às normais são seguros e eficazes. A qualidade de vida é afetada negativamente em pacientes com urticária crônica sintomática e alguns podem requerer um manejo multidisciplinar.

1. Antecedentes

Urticaria é uma condição comum e a forma crônica geralmente não tem gatilho alérgico. Anti-histamínicos não sedativos de longa duração em doses superiores às normais são seguros e eficazes.

Urticaria é caracterizada por prurido, vermelho, levantado (wheal), e reacções cutâneas queimadas que duram normalmente algumas horas (tipicamente <24 horas). É classificada como urticária crônica (UC) se durar mais de 6 semanas. A forma espontânea crônica de urticária não precisa de nenhum estímulo e às vezes também é chamada de urticária crônica idiopática (UCI). É agora bem reconhecido que a UCI consiste em um miríade de doenças e o desenvolvimento de lesões cutâneas e/ou angioedema é visto em todos os diferentes tipos e subtipos. Os termos UCI e UCI têm sido utilizados de forma intercambiável no artigo, embora estritamente UCI se referisse a pacientes sem um componente auto-imune comprovado para a urticária .

O pápio tem um inchaço central cercado por um eritema reflexo que causa comichão, enquanto o angioedema está associado com inchaço pronunciado da derme inferior e tecido subcutâneo com o envolvimento ocasional das mucosas (lábios, língua) em alguns pacientes. A urticária aguda aparece mais comumente em crianças e adultos jovens das quais as causas comuns são infecções, alimentos, drogas (mais intravenosas do que as formas orais) e picadas de insetos. É importante fazer uma história clínica detalhada para identificar se a urticária é crônica (ou aguda ou crônica), pois ocasionalmente um paciente pode ser erroneamente rotulado como alérgico a drogas quando pode ser que a urticária estava presente antes do início da droga. Existem alguns medicamentos, no entanto, que são notórios em causar urticária devido a uma estimulação não específica dos mastócitos, tais como opiáceos, meios de radiocontraste altamente osmolares, e vancomicina. Um exame físico (combinado com o exame histórico) é importante, pois o diagnóstico de urticária permanece clínico, além de algumas investigações de apoio que só poderiam rotular a causa como autoimune.

Este trabalho tem como objetivo discutir as diretrizes existentes sobre urticária no contexto indiano, com uma tentativa de desmistificar alguns dos mitos que cercam esta condição, com base em nossa experiência coletiva e em extensas publicações neste campo. Este artigo é, portanto, aplicável ou relevante para médicos que trabalham na Índia ou no sudeste asiático, onde não especialistas lidam com a maioria dos casos de urticária, e o treinamento de especialistas superiores na área de alergologia ainda está por começar. Este artigo não tem como objetivo rever as urticárias, mas discutir o nível atual de compreensão dos pacientes e opções de tratamento (viável e não viável) para os médicos.

2. Diretrizes de consenso sobre urticária

A diretriz de consenso EAACI/GA²LEN/EDF/WAO para o diagnóstico e manejo da urticária foi publicada em 2009. Estas foram baseadas em recomendações de especialistas da Terceira Reunião de Consenso Internacional sobre Urticária (Urticaria 2008), iniciativa conjunta da Secção de Dermatologia da EAACI, Rede Europeia Global de Alergia e Asma (GA²LEN), Fórum Europeu de Dermatologia (EDF), e Organização Mundial de Alergias. Desde então, várias outras sociedades também publicaram directrizes, mas mantiveram essencialmente as mensagens das directrizes de 2009. As mensagens importantes para clínicos e investigadores nesta área foram (1) a ausência de ferramentas de avaliação fiáveis incluindo marcadores laboratoriais específicos e (2) a ausência de tratamentos eficazes a longo prazo para esta condição comum. Uma atualização posterior da força-tarefa GA²LEN também identificou várias necessidades clínicas não atendidas em pacientes com urticária crônica espontânea.

A incidência mundial é de 0,1%-3% da população com mulheres afetadas duas vezes mais provavelmente que os homens. Estima-se que cerca de 1 em cada 5 pessoas terá urticária uma vez na vida e este parece ser o caso em todas as faixas etárias. Até 1% da população sofre de urticária crônica (UC) e todos os grupos etários parecem ser afetados, embora o pico de incidência esteja entre os 20 e 40 anos de idade. Na maioria dos casos, a doença dura entre 1 ou 5 anos, mas a duração pode ser maior para aqueles com urticária severa, aqueles com angioedema simultâneo, aqueles com o componente físico e aqueles com um teste cutâneo autólogo positivo.

Embora até metade dos doentes com UCI tenham um autoanticorpo IgG dirigido contra a subunidade alfa do receptor de IgE de alta afinidade (FcεR1α) que se acredita ser a base fisiopatológica da urticária auto-imune, o papel dos anticorpos anti-tiróides nos mastócitos cutâneos persistentes e na activação do basófilo permanece por provar. O papel da cascata de coagulação (particularmente a via extrínseca) é interessante uma vez que os pacientes com doença grave têm uma maior geração de trombina; maior fragmento F(1+2), D-dímero e níveis plasmáticos de fator VII ativado, enquanto aumenta a reatividade do fator tecidual na pele. Takeda e colegas mostraram que os níveis de fibrinogênio, D-dímero, fibrina e produtos de degradação do fibrinogênio foram significativamente aumentados em pacientes CU com estado hipercoagulável na análise da forma de onda APTT. Não é, portanto, surpreendente que reagentes de fase aguda como a proteína C reativa (PCR) e os níveis de procalcitonina sejam elevados em pacientes com UC grave em comparação com controles saudáveis ou pacientes com UC leve, incluindo várias outras citocinas e o fator sérico solúvel que leva à liberação de histamina a partir dos basófilos. Embora a histamina tenha um papel significativo em doenças como EC e eczema, prostaglandinas, leucotrienos (LTs) e citoquinas como a IL-31 parecem prolongar o processo inflamatório.

3. Mitos sobre Urticária e Realidade

Mito 1. pacientes com urticária têm alergias múltiplas.

Realidade. A maioria dos pacientes com urticária não tem alergias, e os pacientes que têm IgE específico positivo a alergênios geralmente não encontram nenhuma melhora objetiva na prevenção de tais alergênios . É bem aceite que um IgE total muito elevado (normalmente uma característica da atopia mas também visto em alguns doentes com urticária) leva a resultados de IgE específicos “falso-positivos” de baixo nível. Os médicos precisam considerar isso antes de interpretar os resultados e aconselhar os pacientes a evitar múltiplos “gatilhos” para a urticária. Portanto, não é útil fazer níveis de IgE em pacientes com apenas UCs, pois isso não afeta o plano de manejo.

Mito 2. Os pacientes com urticária devem receber uma extensa lista de alimentos que devem ser evitados.

Realidade. Nossa experiência coletiva tem mostrado que os pacientes são frequentemente solicitados por não especialistas para evitar o ovo, leite, brinjal, espinafre, camarão e peixe, pois estes são os “gatilhos” da urticária. Evitar rigorosamente tem pouco ou nenhum efeito sobre a frequência das erupções urinárias. Existem alguns alimentos que têm ou podem libertar mais histamina e os conselhos clínicos implicam muitas vezes a educação dos doentes para evitar comer a maior parte dos alimentos que são ricos em histamina durante as erupções urinárias agudas até que o “episódio” se instale. O teste de picada na pele destes alimentos em doentes com urticária crónica não mostra qualquer resposta de soro ou erupção cutânea sugerindo a ausência de uma IgE específica ou o(s) suposto(s) factor(es) “desencadeador(es)”.

Uma pequena coorte de doentes pediátricos com UC foi submetida a testes cutâneos a alimentos que estavam a ser evitados com base nos resultados da alergia ELISA num centro (mais detalhes com o Dr. Sujoy Khan, Apollo GleneaglesHospital, Kolkata). Nenhuma das 30 crianças com CU (idade média (±SD) era de 10,9 (±4,2) anos, 13 machos e 17 fêmeas) demonstrou reactividade do teste cutâneo ao leite, clara de ovo, gema de ovo, camarão, brinjal e espinafre, que eram os alimentos da lista de exclusão. Todos os pacientes foram capazes de retomar uma dieta normal com altas doses de anti-histamínicos que controlavam os urticários.

Em pacientes selecionados com histórico de suporte, a presença de IgE em alimentos específicos ou sensibilidade (reações não mediadas por IgE) a certos corantes ou corantes nos alimentos (pseudoalergias) poderia ter relevância para seus sintomas de urticária crônica, mas a eliminação e reintrodução cuidadosas são necessárias para estabelecer o mesmo .

Mito 3. Os pacientes com urticária devem ser submetidos a testes para excluir alergias específicas.

Realidade. Enquanto que a presença simultânea de ácaros domésticos (D. pteronyssinus, D. farinae e Blomia sp.) alergia ou outras sensibilidades aeroalérgicas podem ser encontradas em alguns pacientes, estes testes devem ser reservados para pacientes que se queixam de sintomas de rinite alérgica que ocorrem sem urticária.

Tendo em conta esta percepção de que os testes de alergia são obrigatórios, foi realizado outro estudo observacional num centro em 43 doentes consecutivos com urticária crónica (dermografia, excluindo a tiroidite auto-imune) com testes de picada cutânea a aeroalergénicos (mais detalhes com a Dra. Sujoy Khan, Apollo Gleneagles Hospital, Kolkata). Os testes de punção cutânea (SPT) foram feitos após um período de 7 dias sem anti-histamínicos para abrigar ácaros (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae e Blomia tropicalis), baratas, pólens, bolores e pêlos de animais em todos os pacientes. O controle positivo foi histamina (10 mg/mL) e SPT positivo foi definido como >3 mm do que o controle negativo (soro fisiológico).

Nonparametric statistics data were calculated using the GraphPad Prism software Version 5.04 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). O teste exato de Fisher foi usado para ver a relação entre UCI, estado de reatividade dos ácaros e com/sem sintomas respiratórios (rinite alérgica, asma).

A idade média (±SD) foi de 33,28 (±14,97) anos que incluiu 23 homens e 20 mulheres. A duração dos sintomas da UCI variou de 6 meses a 13 anos. A SPT demonstrou reatividade imediata aos ácaros em 24 pacientes (55,8%), barata 6 (14%), pólens 8 (18,5%), bolores 5 (11,6%) e pêlos 0 (0%). Cinco pacientes foram polisensibilizados (ácaros, baratas, pólens ou bolores). A idade média (±SD) dos doentes com UCI e alergia aos ácaros foi de 31,1 (±14,7) anos em comparação com 36,1 (±15,2) anos nos doentes com UCI sem alergia aos ácaros (não significativa, teste 2-cauda-cabeça 0,2849). Entre os pacientes com ácaros positivos com UCI, houve uma leve predominância feminina (13 mulheres, 11 homens) que foi estatisticamente não significativa (). Entretanto, 16 pacientes com UCI com sintomas respiratórios apresentaram reatividade dos ácaros em comparação a 3 pacientes com UCI com sintomas respiratórios mas sem reatividade dos ácaros (altamente significativa, ).

Concluímos a partir deste estudo que a reatividade dos ácaros do pó na UCI está ligada à alergia respiratória. Evitar esses alergênios terá, portanto, pouco efeito sobre a urticária, exceto em alguns casos onde há um forte histórico consistente de urticária de contato na exposição ao pó, mas o tratamento com anti-histamínico e spray nasal terá efeito sobre a rinite e incentivará o paciente a continuar com os anti-histamínicos que irão controlar a urticária. Não se recomenda a realização de testes de rotina de picadas na pele ou testes específicos de alergia a IgE quando não for identificado um gatilho na anamnese. Mais uma vez, em alguns indivíduos altamente atópicos, alergénios como os pólenes das gramíneas, bolores, pêlos de animais, ácaros domésticos e látex podem agravar a urticária crónica, mas esta não é normalmente a causa principal da urticária.

Mito 4. Os doentes não devem receber doses elevadas de medicamentos anti-histamínicos e definitivamente não durante a gravidez.

Realidade. Quase todos os médicos que lidam com pacientes com UCI reconhecem que doses padrão ou recomendadas de anti-histamínicos são ineficazes no tratamento desta condição. As diretrizes do consenso levam isso a sério e comentam especificamente que doses mais altas, até mesmo quatro vezes mais altas, são seguras e foram verificadas em estudos. Isto é verdade para todas as classes de anti-histamínicos, como desloratidina, levocetirizina, fexofenadina e até mesmo bloqueador de fator ativador antiplaquetário rupatadina. A primeira geração de anti-histamínicos deve ser evitada de preferência em bebés e crianças, bem como em adultos, especialmente aqueles que lidam com maquinaria pesada ou que estão envolvidos em tarefas qualificadas, como a condução. Pelo menos dois estudos a longo prazo com voluntários saudáveis demonstraram que a fexofenadina a 240 mg uma vez por dia durante um ano é segura, bem tolerada, e não leva a sedação com estas doses supraterápicas. A cetirizina e a levocetirizina têm efeitos sedativos em doses terapêuticas e supraterapêuticas e, portanto, é melhor verificar com o paciente se a sedação foi um problema no passado.

As orientações do consenso EAACI/GA²LEN/EDF/WAO mencionam que a loratidina e possivelmente a desloratidina são seguras na gravidez, mas as doses supraterapêuticas devem ser cuidadosamente consideradas. A literatura do produto fexofenadina HCl (Sanofi, Aventis Pharma Ltd., CDS versão 5 de Novembro de 2006) não menciona a gravidez como contra-indicação para a sua utilização, excepto para a utilizar se o benefício for superior aos riscos potenciais. Cetirizina, loratidina e hidroxizina demonstraram ser seguras na gravidez, sem diferença de abortos espontâneos ou terapêuticos, peso ao nascer, modo de parto, idade gestacional e taxa de nascimentos vivos, angústia neonatal e grandes malformações congénitas fetais.

4. Qualidade de vida

É agora bem reconhecido que pacientes com UC têm uma má qualidade de vida (QoL) (ver Tabela 1, ). Embora não especificamente abordado em alguns estudos, o fator “incerteza” do aparecimento de lesões cutâneas, especialmente em reuniões sociais ou no local de trabalho, desempenha um papel importante para afetar a QdV. Várias outras questões relacionadas à má QdV incluiriam o custo da terapia, fadiga associada ao uso de anti-histamínicos e incapacidade de explicar as lesões cutâneas que podem aumentar o isolamento social, incluindo a frustração em lidar com a condição crônica.

Terramentas transversais estão disponíveis para avaliação do comprometimento da QdV em pacientes afetados por doenças crônicas. Estudos de QoL em pacientes com psoríase permitiram aos profissionais de saúde compreender que havia várias áreas que exigiam atenção, além de simplesmente controlar a doença com vários medicamentos. Staubach e colegas num estudo interdisciplinar baseado em entrevista/questionário em 100 pacientes com psoríase crónica descobriram que a qualidade de vida (funcionamento e emoções) e a comorbidade psiquiátrica (depressão, ansiedade, distúrbios somatoformes) pioraram significativamente, mesmo naqueles sem um diagnóstico psiquiátrico formal. Em outro estudo do mesmo grupo e de 100 pacientes com UC que foram formalmente avaliados para doenças psiquiátricas, quase metade (48%) dos pacientes tinham um ou mais distúrbios psicossomáticos, dos quais os distúrbios de ansiedade eram predominantes seguidos por distúrbios depressivos e somatoformes . Como os autores concluíram, com razão, os pacientes com UCC freqüentemente apresentam ansiedade, depressão e distúrbios somatoformes, que com o tempo tornam-se inextricavelmente ligados a um aumento do sofrimento emocional.

Estudos sobre pacientes tratados com fexofenadina (180 mg) mostraram melhorias significativamente maiores na pontuação total do índice médio de qualidade de vida em dermatologia (DLQI) do que aqueles tratados com placebo. Estes foram observados não só em áreas como sintomas e sentimentos, actividades da vida diária, incluindo menos deficiência no trabalho, lazer e relações pessoais, mas também uma maior melhoria na pontuação da Urticaria Activity Score (wheals e pruritis) quando comparada com placebo.

É interessante que enquanto esta doença em si causa angústia, a urticária crônica também é reconhecida como uma doença vulnerável ao estresse, na qual os estressores psicológicos podem desencadear ou aumentar a coceira. Sugere-se que processos de tratamento eficazes devem levar em conta os fatores psicológicos em alguns dos pacientes e o regime de tratamento deve ser adaptado às necessidades e circunstâncias individuais do paciente .

5. Opções de tratamento

As diretrizes de consenso adotaram o manejo da urticária em (1) medidas de prevenção e (2) farmacoterapia inespecífica e específica. A abordagem de prevenção delineia a eliminação ou tratamento do estímulo ou causa (como urticária/angioedema induzido por drogas não esteróides, causas físicas, tratamento de um gatilho infeccioso, etc.) que não é possível em todos os casos (ou seja, aqueles com UCI). Em linha com este “gatilho infeccioso”, a abordagem que está ganhando relevância é a consideração da gastrite induzida por Helicobacter pylori e urticária, e vários relatos de remissão duradoura de urticária podem ser vistos em pacientes após a terapia de erradicação.

A segunda abordagem é baixar ou inibir a liberação do mediador do mastócito e as drogas mais comumente usadas (abordagem não específica) que inibem a liberação do mastócito são os corticosteróides. O uso contínuo ou prolongado com corticosteroides para tratar urticária não é recomendado, pois os riscos e efeitos colaterais a longo prazo superam os benefícios. Abordagens de tratamento específicas envolvem o uso de medicamentos anti-histamínicos de ação prolongada não medicinais (anti-H1) como cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, e fexofenadina que proporcionam efeitos antialérgicos e anti-inflamatórios, como a inibição da liberação de citocinas de basófilos e mastócitos, assim como a redução da atividade quimiotática dos eosinófilos. A doxepina, um antidepressivo tricíclico, é o único agente que bloqueia tanto os receptores de H1 como de H2, e pode ser útil nos pacientes selecionados que apresentam sintomas psicossomáticos significativos de depressão e ansiedade devido à urticária.

Tabela 2 fornece uma lista (não abrangente) de medicamentos anti-histamínicos disponíveis na Índia, incluindo formulações combinadas que podem não ser adequadas em todos os pacientes, embora possam provar ser rentáveis.

Montelukast é um antagonista do receptor de leucotrieno (LTRA) oralmente ativo licenciou o tratamento de manutenção da asma e para aliviar os sintomas de alergias sazonais. Montelukast liga-se e bloqueia a acção do leucotrieno D4 (LTD4) sobre o receptor cisteinil-leucotrieno CysLT1 nos pulmões, quase sem interacção com outros medicamentos antialérgicos. Isto reduz os efeitos broncoconstritivos e inflamatórios do LTD4 nas vias respiratórias. Outros LTs como o LTC4, LTD4 e LTE4 têm papéis importantes nos mecanismos fisiopatológicos da inflamação alérgica após a ligação aos receptores ativadores, receptor de cistenil-LT1 (CysLT1) e receptor de Cys-LT2. Assim, LTRAs como montelukast 10 mg uma vez ao dia ou zafirleukast 20 mg duas vezes ao dia têm sido empregados como monoterapia ou em combinação com o receptor H1 e/ou antagonistas do receptor H2, para tratar diferentes formas de CU, incluindo urticária fria, urticária relacionada a aditivos alimentares, urticária autoimune crônica, urticária dependente de esteróides e urticária de pressão retardada, e UCI e dermografia com resultados variáveis . Nosso relatório sobre montelukast como terapia adicional aos bloqueadores anti-H1 e anti-H2 mostrou que foi eficaz no controle da urticária em cerca de 50% dos pacientes (estudo baseado no Reino Unido). Contudo, não conseguimos delinear quaisquer características clínicas específicas (tais como idade, sexo, duração ou gravidade da urticária) ou características laboratoriais (tais como auto-imunidade da tiróide, positividade de anticorpos antinucleares ou potencial de libertação de histamina basofílica) que pudessem prever uma resposta ao montelukast.

Outras opções de tratamento que têm atividade significativa na liberação do mediador nos basófilos incluem o inibidor de calcineurina ciclosporina A , e ocasionalmente a terapia ultravioleta . Quanto à terapia imunossupressora com ciclosporina, um estudo recente sugere que a história de urticária, menor duração da urticária (média de 55,2 semanas versus 259,6 semanas, ), e índice CU >10 () prevêem uma resposta favorável à ciclosporina .

A terapia mais específica e promissora para o futuro parece ser a terapia anti-IgE, Omalizumab (Xolair, Novartis) . Uma dose típica de 150 mg a cada 2ª/4ª semana ou 300 mg/mês para 4-6 doses pode ter uma eficácia duradoura de até 15 meses com melhora significativa na QoL . A desvantagem significativa é o alto custo associado ao tratamento (1-2 injeções subcutâneas/mês a US$ 10.000/ano) e seus ainda desconhecidos efeitos colaterais em relação à carga de doenças infecciosas parasitárias com seu uso na Índia ou na Ásia.

6. Conclusões

1. A urticária crônica é uma condição relativamente comum na Índia e a maioria dos casos não tem um gatilho alérgico específico e permanece idiopática.2. Causas auto-imunes têm sido encontradas associadas com até 30-40% de casos.3. A prevenção de alimentos sem testes apropriados para alergia alimentar não deve ser rotineiramente recomendada. 5. anti-histamínicos de acção prolongada e não sedativos em doses ainda mais elevadas do que as normais, se necessário, são seguros e eficazes. 6.A qualidade de vida é afectada negativamente em muitos doentes com urticária crónica.7.Os factores de stress psicológico podem desempenhar um papel importante nesta doença e exigir uma atenção especial.

Conflito de interesses

Sujoy Khan, Anirban Maitra, Pravin Hissaria, Sitesh Roy, Mahesh PA, Nalin Nag declararam que não têm nenhum conflito de interesses relevante. Harpal Singh é o Consultor Médico e Gestor de Marketing Clínico da Phadia India/IDD Thermo Fisher Scientific, a empresa pioneira na tecnologia ImmunoCAP para o diagnóstico in-vitro de alergias.

Conhecimento

Todos os autores deste artigo fazem parte do GGAPI (Group for Guidelines for Allergy Practice in India) e estamos gratos a outros Consultores do GGAPI pela sua ajuda com o artigo. GGAPI está em fase final de registro sob a Lei de Registro das Sociedades Indianas, XXI de 1860.