O uso de antipsicóticos na DD data dos anos 60, predominantemente na fase aguda, em comparação com placebo (Klein e Oaks 1967) e lítio, na mania aguda (Prien et al. 1972), bem como psicose funcional (Johnstone et al. 1988). O ensaio de Prien et al. encontrou uma eficácia comparável ao lítio na mania aguda, e estes últimos efeitos significativos da pimozida, embora não do lítio, nos sintomas psicóticos, na psicose indiferenciada. A eficácia antipsicótica na mania aguda é clara, as evidências meta-analíticas sugerem maior eficácia do haloperidol do que do lítio (SMD 0,19), com heterogeneidade entre os compostos, sendo que os antagonistas predominantes da dopamina, como o haloperidol, têm maior eficácia (Cipriani et al. 2011).
O estudo observacional mais antigo de antipsicóticos para tratamento de manutenção parece ser o uso de clozapina em pessoas que freqüentam um serviço para distúrbios de humor resistentes (Zarate et al. 1995). Uma vantagem dos antipsicóticos de segunda geração (AGS) foi sua menor propensão a causar distúrbios do movimento, em comparação com os antipsicóticos de primeira geração (AGF), uma meta-análise de 2017 mostrando uma diferença estatisticamente significativa na discinesia tardive entre classes (cerca de 20% contra 30%), com menor prevalência em indivíduos ingênuos com AGS (cerca de 7%) (Carbon et al. 2017). Outros efeitos colaterais, como efeitos metabólicos, são mais prevalentes com as SGAs (ver abaixo). Uma revisão sistemática e meta-análise de 2017 das SGAs no tratamento de manutenção de BD incluiu 15 ECTs, com duração de 6 meses a 2 anos, e um estudo observacional com duração de 4 anos (Lindström et al. 2017). Este examinou a monoterapia e terapia adjuvante ao lítio, valproato de sódio ou lamotrigina. Os antipsicóticos examinados incluíram olanzapina (4 ensaios), quetiapina (4 ensaios), aripiprazol (3 ensaios), risperidona (3 ensaios) e ziprasidona (1 ensaio). As metanálises mostraram que a monoterapia antipsicótica é superior ao placebo para reduzir o risco global de recidiva (olanzapina): RR 0,52 (IC 95% 0,38-0,71), 2 estudos; quetiapina: FC 0,37 IC 95% 0,31-0,45), 2 estudos; risperidona: RR 0,61 (IC 95% 0,47-0,80), 2 estudos), embora a qualidade dos estudos, utilizando GRADE, tenha sido muito pobre. Como complemento aos estabilizadores de humor convencionais (lítio/valproato/lamotrigina), quando administrado a pessoas que responderam ao tratamento agudo, houve um efeito benéfico para o aripiprazole (RR 0.65, 95% CI 0,50-0,85; 2 estudos), olanzapina (RR = 0,49 (95% CI 0,27-0,91; um estudo), quetiapina (RR 0,38, 95% CI 0,32-0,46; 2 estudos) e ziprasidona (RR 0,62, 95% CI 0,40-0,96; 1 estudo). Um estudo com injeção de longa ação de risperidona (LAI) em pessoas com transtorno Bipolar 1 e 4 ou mais episódios no ano anterior, não foi estatisticamente significativo na meta-análise de recidiva para mania ou depressão, embora tenha mostrado benefício em um seguimento de 52 semanas em comparação ao placebo como um suplemento ao tratamento como de costume, com uma diminuição de 2,3 vezes no risco de recidiva para qualquer episódio de humor (Macfadden et al. 2009). O tratamento adjunto com quetiapina foi a única droga que reduziu tanto os episódios maníacos (RR 0,39, IC 95% 0,30-0,52; 2 estudos) quanto depressivos (RR 0,38, IC 95% 0,29-0,49; 2 estudos). Todos os estudos, exceto um, tiveram um desenho enriquecido, ou seja, os pacientes estavam tomando a droga antes da randomização, essencialmente uma forma de viés de seleção. Dois dos TCRs incluíram pessoas com transtorno bipolar 2 (Tabela 1).
Taxas de descontinuação como coadjuvante variaram de uma razão de perigo de 0,66 (ziprasidona) a 0.89 (aripiprazol), com ganho de peso (definido como aumento de > 7%) notado na meta-análise de todos os antipsicóticos.
Um antipsicótico não examinado nesta revisão foi a lurasidona, que tem licença da FDA como monoterapia e tratamento adjuvante ao lítio e ao divalproex para tratamento agudo da depressão bipolar, e à asenapina, que foi examinada recentemente em um estudo de manutenção. Após 6 semanas de tratamento com lurasidona monoterapia ou tratamento adjuvante com lítio ou divalproex controlado por placebo duplo cego, os participantes foram randomizados para um ensaio prolongado de 6 meses de lurasidona como monoterapia ou adjuvante. Embora não fosse o resultado primário, a mania de tratamento-emergência ocorreu em 1,3% no grupo monoterapia, e em 3,8% no grupo adjunto. Entre os respondedores de linha de base do estudo de extensão, 10,2% preencheram os critérios pós-hoc para recidiva de depressão durante 6 meses de tratamento no grupo de monoterapia, 10,2% preencheram os critérios de recidiva no grupo de terapia adjunta. A natureza do estudo torna difícil comparar depressão e recidiva maníaca com outros tratamentos, embora a baixa incidência de recidiva maníaca deva ser notada (Ketter et al. 2016). Um estudo recente de 26 semanas com placebo duplo cego controlado de terapia de manutenção de asenapina em 253 pessoas com distúrbio bipolar encontrou um tempo estatisticamente significantemente maior para recorrência de qualquer episódio de humor (mania ou depressão), FC = 0,16 para episódio maníaco, FC = 0.35 para episódio depressivo, embora não para episódios mistos (embora o estudo possa ter sido subestimado, sendo estas análises post hoc) (Szegedi et al. 2018).
A esta literatura devem ser adicionados os TCRs de injeções de longa ação (IACs). Um estudo randomizado de 52 semanas controlado por placebo do depósito de aripiprazol mostrou um efeito benéfico na doença Bipolar 1, com uma razão de risco de 0,45 na recorrência de qualquer episódio de humor, visto predominantemente com episódios maníacos, espelhando evidência para aripiprazol oral (Calabrese et al. 2017). Eficácia semelhante também é observada para LPA com risperidona, versus placebo, de dois ensaios, de 18 e 24 meses de duração (Quiroz et al. 2010; Vieta et al. 2012), na prevenção de recidivas, com razão de risco combinada de 0,42 para sintomas maníacos, hipomaníacos ou mistos, embora não para recidivas de depressão. Uma revisão resumindo três ensaios de LPA versus antipsicóticos orais não encontrou diferença nas taxas de recidiva, embora a análise de sensibilidade tenha mostrado benefício em pessoas com doença ciclística rápida (Kishi et al. 2016).
O primeiro ensaio para comparar a eficácia da monoterapia antipsicótica com o lítio na prevenção de recidiva em BD examinou olanzapina versus lítio para recidiva a qualquer episódio de humor. Isto incluiu o co-tratamento com rótulo aberto por 6-12 semanas, o cone duplo cego por 4 semanas e a monoterapia duplo-cego por 48 semanas. Não encontrou inferioridade para a olanzapina para o resultado primário, hospitalização para qualquer episódio de humor (Tohen et al. 2005). Uma meta-análise de 2014, de Miura et al., realizou metanálises em pares e em rede examinando a eficácia e tolerabilidade dos tratamentos para a fase de manutenção da EC. A meta-análise em rede é responsável pelos problemas observados nas metanálises convencionais, onde são feitas comparações em pares, e permite a comparação entre diferentes intervenções, dado que existe um comparador comum dentro da rede. 33 ensaios foram incluídos na análise da rede, examinando 17 compostos/combinações. Os antipsicóticos examinados foram aripiprazole, olanzapina, paliperidona, quetiapina e risperidona LAI. Verificou-se que todas as intervenções foram mais eficazes do que placebo na prevenção de recidivas, além do aripiprazol, carbamazepina, imipramina e paliperidona. Deve-se notar que estudos mais recentes sobre o aripiprazol não foram incluídos. Apenas o lítio e a quetiapina foram mais eficazes que o placebo para prevenir a recidiva da depressão. A qualidade da evidência foi variável, com a melhor evidência existente para o lítio, além de outros resultados (por exemplo, o funcionamento social). Isto levou os autores a concluir que o lítio deve permanecer como terapia de primeira escolha para o tratamento de manutenção (Miura et al. 2014). O que é surpreendente nesta meta-análise de tratamento de manutenção é o grau de semelhança de efeito com o observado em ensaios de tratamento agudo – um ponto feito por Taylor, que encontrou uma estreita associação entre as melhores estimativas de efeito versus placebo na prevenção de recaídas contra taxas de resposta para episódios agudos relatados em outras metanálises de rede (correlação para episódios maníacos ou mistos, r = – 0,91, p = 0,01) e uma tendência similar para episódios depressivos (r = – 0,79, p = 0,06) (Taylor 2014). Isto sugere um verdadeiro efeito, ao contrário do artefacto estatístico, e também sugere tratamentos que são eficazes de forma aguda, podendo ser eficazes para a profilaxia. Isto foi recentemente confirmado por uma meta-análise do mesmo autor, mostrando que o lítio teve efeitos agudos na recidiva à mania, dentro de 4 semanas (Taylor 2018).
Dadas as evidências existentes para a lamotrigina, licenciada nos EUA e na UE para a prevenção de recidiva depressiva em pessoas com doença Bipolar 1 com episódios predominantemente depressivos (Goodwin et al. 2004), vale a pena comparar a sua eficácia com os antipsicóticos – particularmente para BD após um episódio depressivo. A meta-análise da rede de Miura (acima) (Miura et al. 2014) deu um tamanho de efeito para lamotrigina de 0,69 (95% CI 0,5-0,94) para episódio depressivo, recidiva ou recidiva. Os valores comparativos para os antipsicóticos foram olanzapina 0,8 (IC 95% 0,57-1,12), quetiapina 0,48 (IC 95% 0,34-0,67), risperidona LAI 1,32 (IC 95% 0,84-2,09) e 0,76 (IC 95% 0,61-0,93) para o lítio. A um nível pragmático, a lamotrigina é normalmente adicionada a outros tratamentos de manutenção, incluindo antipsicóticos, e uma contribuição importante para a literatura é o ensaio CEQUEL (Geddes et al. 2016). Este TCLE duplo-cego controlado por placebo inscreveu pessoas com um novo episódio depressivo à lamotrigina ou placebo, encontrando redução nos sintomas depressivos (medidos pelo Inventário Rápido de Sintomas Depressivos – auto-relato (QIDS-SR) com 12 semanas e 52 semanas (sendo este último estatisticamente significativo, – 2,69, IC 95% – 4,89 a – 0,49]; p = 0.017), com maior melhora naqueles que não receberam ácido fólico.
O único ensaio de manutenção de antipsicóticos na mania pós primeiro episódio recrutou 61 pessoas com psicose maníaca do primeiro episódio cujos sintomas tinham respondido à quetiapina e ao lítio e randomizou-os para quetiapina (dose média 437,5 mg) ou lítio (nível médio 0,6 mM). Usando um modelo misto, o desenho de medidas repetidas encontrou lítio superior à quetiapina em medidas clínicas (Young Mania Rating Scale (YMRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), impressão clínica global) e funcionamento (Berk et al. 2017; Geddes et al. 2016).
Num esforço para combinar o conhecimento sobre a eficácia do medicamento no tratamento de manutenção com o quadro clínico de BD, Popovic et al. (2012) analisaram ensaios de mais de 24 semanas, atribuindo um índice de polaridade, dando um valor numérico para efeitos profiláticos versus depressão (< 1) e mania (> 1). Exemplos incluem 4,38 para aripiprazole e 0,4 para lamotrigina. Isto é intuitivamente apelativo, embora para compostos com eficácia equivalente (por exemplo, lítio, 1,39 e quetiapina, 1,14), a interpretação possa ser mais difícil.
Para eficácia, um recente estudo de registo nacional (finlandês) examinou a re-hospitalização de pessoas com desordem bipolar, durante uma média de cerca de 7 anos. Foi encontrado que a risperidona LAI (FC, 0,58 ), gabapentina (FC, 0,58 ), perfenazina de ação prolongada (FC, 0,60 ) e carbonato de lítio (FC, 0,67 ) estavam associados ao menor risco de re-hospitalização psiquiátrica. Os autores reconheceram possíveis confundidores, embora ajustados à variabilidade individual, usando cada paciente como seu controle (Lähteenvuo et al. 2018; Popovic et al. 2012; Berk et al. 2017). O uso sugerido de LLA é interessante, dado o grau de não aderência à medicação observada na DC (20-66%) (Lingam e Scott 2002), embora a literatura de TCLE de esquizofrenia não mostre diferença nas taxas de recidivas em relação à medicação oral (Kishimoto et al. 2014).
A superioridade do lítio tem sido ecoada em um estudo naturalista usando um banco de dados de cuidados primários do Reino Unido de cerca de 500 pessoas com DC, onde os autores examinaram o uso de olanzapina, quetiapina, lítio e monoterapia com valproato de sódio. Eles examinaram o fracasso do tratamento, definido como adição de outros medicamentos psicotrópicos ou descontinuação, e encontraram o maior tempo para o fracasso para lítio, 2,05 anos (IC 95% 1,63-2,51), comparado a 0,76 anos (IC 95% 0,64-0,84) para quetiapina, 0,98 anos (IC 95% 0,84-1,18) valproato, e 1,13 anos de olanzapina (IC 95% 1,00-1,31) (Hayes et al. 2016). Os autores foram capazes de controlar por uma série de fatores de confusão, embora incapazes de permitir os efeitos de episódios maníacos ou depressivos.