As causas mais comuns de DSDs são descritas abaixo.
46,XX Distúrbios do desenvolvimento sexual
Hiperplasia adrenalongenital
Overtudo, a HAC é a causa mais frequente de genitália ambígua no recém-nascido, constituindo aproximadamente 60% de todos os DSDs. A produção excessiva de androstenediona resulta em uma gonadal feminina com um fenótipo virilizado (46,XX DSD, anteriormente denominado pseudohermafroditismo feminino).
O defeito bioquímico básico é um bloqueio enzimático que impede a produção suficiente de cortisol. O biofeedback através da hipófise faz com que o precursor se acumule acima do bloco. A manifestação clínica da HAC depende de qual defeito enzimático está presente.
AH apresenta um espectro de anormalidades, incluindo o grau de alargamento fálico, a extensão da fusão da prega uretral, e o tamanho e nível de entrada da vagina no seio urogenital. Embora o grau de virilização visto na HAC possa ser extremo, as estruturas müllerianas internas estão consistentemente presentes. Nestas crianças, a estabilização endócrina deve ser individualizada, um processo que geralmente leva várias semanas.
CAH pode resultar de vários defeitos metabólicos, um dos quais é deficiência de 21-hidroxilase. Em 90% dos pacientes com HAC, o bloco está na enzima 21-hidroxilase. Isto leva a uma deficiência de mineralocorticóides e a um acúmulo de subprodutos androgênicos, o que causa a masculinização do feto feminino. O resultado é uma criança do sexo feminino com diferentes graus de virilização.
Biochemicamente, 75% dos pacientes têm nefropatia por sal. Antes que essa condição fosse comumente reconhecida, até um terço dos pacientes apresentava evidência de colapso vascular. O defeito da 21-hidroxilase é herdado como um traço autossômico recessivo intimamente ligado ao antígeno leucocitário humano (HLA) no locus do cromossomo 6. O traço transmitido pode ter duas variedades, o que ajuda a explicar a heterogenicidade clínica observada em pacientes com nefropatia salina.
O diagnóstico imediato de DSDs secundárias à HAC é importante. O diagnóstico pré-natal é confirmado pela observação de um nível elevado de líquido amniótico de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) durante o segundo trimestre ou pela tipagem HLA de células amnióticas. A HAC é diagnosticada mais frequentemente após o nascimento durante a avaliação de uma criança de 46,XX anos com genitália ambígua, quando o exame retal, a genitografia retrógrada ou a ultra-sonografia (US) revelam evidência de uma estrutura mülleriana interna na forma de colo uterino.
O diagnóstico é confirmado por um nível sérico elevado de 17-OHP. Os níveis sanguíneos de referência do recém-nascido do cordão umbilical de 17-OHP podem ser tão elevados como 900-5000 ng/dL, mas o nível sérico diminui rapidamente no segundo ou terceiro dia de vida. A repetição de um valor sérico elevado superior a 500 ng/dL neste momento torna o diagnóstico altamente provável. Deve-se ter em mente que os níveis de 17-OHP podem estar marcadamente elevados na forma de 11-hidroxilase de CAH, bem como na rara criança com a forma de 3-beta-hidroxiesteroida-desidrogenase.
Outra causa de CAH é a deficiência de 11-hidroxilase. Os pacientes que têm CAH com bloco de 11-hidroxilase acumulam deoxicorticosterona (DOC) e 11-deoxicortisol. Esta forma da síndrome apresenta retenção de sal e hipertensão, pois a DOC é um potente mineralocorticóide. Suspeite deste diagnóstico em uma criança de 46,XX anos com genitália ambígua, na qual o nível de 17-OHP está elevado apenas levemente. O diagnóstico pode ser confirmado por uma tela de esteróides do soro.
Uma versão menos frequentemente vista da HAC é causada por deficiência de 3 beta-hidroxiesteroides desidrogenase. Esta versão causa menos virilização grave de uma criança do sexo feminino do que a virilização causada pela deficiência de 21-hidroxilase ou 11-hidroxilase. O acúmulo de pregneninolona, que está sujeita à conversão hepática em testosterona, produz a virilização.
Patientes podem apresentar uma crise de perda de sal causada por deficiência na produção de mineralocorticóides, semelhante à que ocorre com a deficiência de 21-hidroxilase. O diagnóstico pode ser confirmado pela identificação de um elevado nível sérico de desidroepiandrosterona ou seu metabolito sulfato.
Deve-se ter em mente que a deficiência de 3 beta-hidroxiesteroides desidrogenase é a única forma comum de HAC que também pode causar ambigüidade no gene masculino. Esta ambiguidade ocorre porque o defeito enzimático está presente tanto nas glândulas supra-renais quanto nos testículos, levando à produção inadequada de testosterona no útero.
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Andrógenos maternos
Embora raros, 46,XX DSDs podem ser induzidos por drogas. A virilização de um feto feminino pode ocorrer se agentes progestacionais ou andrógenos forem usados durante o primeiro trimestre de gravidez. Após o primeiro trimestre, essas drogas causam apenas aumento fálico sem fusão labioscrotal. As drogas incriminadas eram anteriormente administradas para evitar abortos espontâneos em pacientes que tinham histórico de aborto habitual.
Anormalidade endócrina na mãe como fonte de hormônios virilizadores é ainda mais rara porque estas anormalidades, se inicialmente presentes, geralmente impedem o desenvolvimento de uma gravidez. No entanto, vários tumores ovarianos (por exemplo, arrhenoblastomas, tumores de Krukenberg, luteomas, tumores lipóides do ovário, tumores de células estromais) reportam ter produzido virilização de um feto feminino.
Desordens ovotesticulares do desenvolvimento sexual
Os tecidos ovarianos e testiculares estão presentes na DSP ovotética (anteriormente chamada de hermafroditismo verdadeiro), uma causa incomum de ambigüidade genital na América do Norte, responsável por menos de 10% dos casos de DSP. A aparência da genitália varia muito nesta condição. Embora a ambiguidade seja a regra, a tendência é de masculinização.
O cariótipo mais comum é 46,XX, embora o mosaicismo seja comum. Uma translocação do código gênico para o antígeno HY de um cromossomo Y para um cromossomo X ou um autossomo, presumivelmente explica o material testicular em um paciente com um cariótipo 46,XX. Mais problemático é como uma paciente com um cariótipo 46,XY pode ter tecido ovariano, dado que acredita-se que dois cromossomos X são necessários para o desenvolvimento normal dos ovários. Possivelmente, linhas celulares XX não identificadas estão presentes nestas pacientes.
Os achados gonadais podem ser qualquer combinação de ovário, testículo ou ovoteste. Uma ovoteste é mais comum e é encontrada em aproximadamente dois terços das pacientes. Quando uma ovoteste está presente, um terço das pacientes exibem ovotestes bilaterais. Um testículo, quando presente, é mais provável que exista à direita (57,4%), e um ovário, quando presente, é mais comum à esquerda (62%). Uma gônada palpável está presente em 61% das pacientes; destas, 60% são ovotestes.
Em 80% das pacientes com ovotestes, os tecidos testiculares e ovarianos estão alinhados de forma término-terminal, enfatizando a necessidade de uma biópsia longitudinal longa. Em 20% das pacientes com ovótestes, o tecido testicular é encontrado na região hilar da gônada, ressaltando a necessidade de uma biópsia adequada e profunda.
Um ovário, quando encontrado, está situado mais comumente na posição anatômica intra-abdominal normal, embora Van Niekerk tenha relatado um ovário no hemiscroto direito. A gônada menos comum na DSP ovotípica é o testículo; quando presente, um testículo é encontrado aproximadamente dois terços do tempo no escroto, enfatizando que o tecido testicular normal tem maior probabilidade de descer totalmente.
Ovotestes pode se apresentar com uma trompa de Falópio ou um vaso deferente, mas geralmente não com ambos. Se uma trompa de falópio tiver uma extremidade final de falópio, a extremidade é fechada na maioria dos pacientes, talvez contribuindo para a habitual falta de fertilidade. Embora a fertilidade seja rara neste cenário, ela tem sido relatada. Os tumores Gonadal também são raros, mas foram relatados.
46,XY distúrbios do desenvolvimento sexual
Deficiência isolada de MIS
Deficiência isolada de MIS, ou síndrome do canal mülleriano (SDMP) persistente, é uma síndrome rara e geralmente não está presente no período neonatal, porque os genitais parecem ser os de um homem com testículos não descidos. A síndrome é fascinante porque os achados fenotípicos são exatamente aqueles esperados em um homem de 46,XY genético e gonadal em que o defeito isolado no testículo é uma falha completa na produção de MIS.
A apresentação mais comum é um homem fenotípico com uma hérnia inguinal de um lado e uma gônada contralateral impalpável. A herniorrafia revela um útero e uma trompa de falópio no saco da hérnia. Como os testículos produzem níveis de testosterona de referência, um vaso deferente apresenta-se bilateralmente, geralmente correndo perto do útero; portanto, danos no vaso são prováveis quando os restos de müllerian são excisados. Por vezes, o vaso deferente termina cegamente.
Tentativas adequadas de tratamento cirúrgico para trazer os testículos para o escroto, sendo a lógica que os tumores testiculares podem ocorrer mais tarde, enfatizando a necessidade de remover qualquer tecido testicular que não possa ser palpado. A incidência de malignidade é desconhecida quando comparada com a habitual criptorquidia do testículo. A remoção de restos de müllerian é desnecessária, uma vez que os restos raramente produzem sintomas e não têm história relatada de malignidade subsequente
46,XY DSD (anteriormente denominado pseudo-hermafroditismo masculino) ocasionalmente ocorre em famílias. Confinada aos homens que expressam a característica, a herança pode ser recessiva ligada ao X ou autossômica dominante. O aconselhamento genético é importante.
Biossíntese deficiente de testosterona
Produção de testosterona a partir do colesterol envolve cinco etapas enzimáticas, e defeitos foram identificados em cada etapa. Destas cinco enzimas, três (ou seja, 20-alfa-hidroxi-xilase, 3-beta-hidroxi-esteroida-desidrogenase e 17-alfa-hidroxi-xilase) são compartilhadas com as glândulas supra-renais, e sua deficiência leva a genitálias ambíguas e sintomas de CAH. Tanto a 17,20 desmolase como a 17-cetosteroid redutase ocorrem apenas como parte da síntese normal dos andrógenos; assim, seus defeitos, embora associados a anormalidades genitais, não estão associados à HAC.
Teoricamente, o diagnóstico bioquímico dessas síndromes é possível, mas como questão prática, o diagnóstico geralmente não é viável, pois poucos centros oferecem os ensaios endocrinológicos baseados em pesquisa necessários para identificar a formação de produtos precursores. Durante o período neonatal, estes pacientes apresentam como 46,XY gonadal machos com virilização pobre e genitais ambíguos. A genitália responde à testosterona exógena administrada. Crianças com manifestações de HAC também requerem tratamento com reposição de esteróides e mineralocorticóides
Conselho genético é desejável porque deficiências de 17-alfa-hidroxilase e 3-beta-hidroxiesteroida-desidrogenase são transmitidas como traços autossômicos recessivos.
As causas raras adicionais para deficiências na produção de testosterona incluem agenesia das células de Leydig, hipoplasia das células de Leydig, receptores anormais de gonadotropina das células de Leydig, e maturação tardia dos receptores.
Síndrome de insensibilidade aos andrógenos completos
Síndrome de insensibilidade aos andrógenos completos também é conhecida como síndrome de feminização testicular. As síndromes de insensibilidade aos andrógenos envolvem uma falha do órgão final (genitália externa e próstata) num feto masculino de 46,XY gonadal para responder adequadamente aos níveis de dihidrotestosterona (DHT) produzidos, resultando na feminização testicular.
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A patofisiologia básica da falta do efeito dos andrógenos sobre a genitália tem vindo a ser entendida mais completamente. Algumas pacientes são receptor-negativas; seus receptores de citosol não conseguem ligar a DHT. Outra variante é receptor-positivo, em que os receptores aparentemente permitem a ligação da DHT, mas a DHT não leva à diferenciação normal em relação ao fenótipo masculino. Os ensaios de fibroblastos da pele genital elucidam a diferença entre os tipos receptor-negativo e receptor-positivo.
Inheritância parece estar ligada ao X. A insensibilidade completa aos andrógenos só se apresenta na infância se a criança tiver uma vagina cega rasa, refletindo a falta de desenvolvimento mülleriano interno esperado em uma paciente XY cujos testículos fabricam MIS em níveis de referência.
Hérnias inguinais são comuns na feminização testicular, e um caso ocasional é detectado durante a herniorrafia inguinal quando uma gônada está presente na hérnia e uma trompa de falópio não pode ser vista.
Falha na identificação de uma estrutura mülleriana interna em uma fêmea fenotípica com hérnia inguinal deve sempre levantar a possibilidade de feminização testicular. Se a condição não for detectada desta forma, o diagnóstico geralmente não é feito até a puberdade, quando a paciente apresenta amenorréia. Embora estas características não sejam notadas no início da vida, estas meninas apresentam uma deficiência de pêlos do corpo à medida que envelhecem, e seus seios, embora bem formados, são caracteristicamente deficitários em estroma.
Apesar de um cariótipo 46,XY e gônadas com a aparência típica de testículos (talvez alterados de forma semelhante aos de pacientes com criptorquidismo), uma atribuição de gênero feminino é inquestionável devido ao fenótipo completamente feminino e porque a falência de órgãos finais impede a masculinização produzida endocrinologicamente. A confirmação do diagnóstico é crucial porque a síndrome está associada a uma incidência significativa de malignidades gonadais.
Tumores malignos são chamados germinomas ou, mais propriamente, seminomas porque os tumores surgem em um testículo. A idade de ocorrência mais jovem relatada foi de 14 anos. A frequência geral de malignidades gonadais é de aproximadamente 6%, com incidência aumentando para mais de 30% aos 50 anos de idade. Foram relatados tumores de células de Sertoli e Leydig. Adenomas de células tubulares, também bastante freqüentes, têm potencial para malignidade porque a transformação neoplásica tem sido relatada.
Existe um acordo sobre o melhor momento para gonadectomia. Scully recomenda a remoção das gônadas após a puberdade. (A puberdade ocorre normalmente porque a pituitária completa da menina é insensível aos andrógenos). Em contraste, a experiência no The Children’s Hospital of Philadelphia tem sido a remoção precoce dos testículos, porque a morbidade é mínima em uma criança pequena.
As alterações puberais são facilmente induzidas com a reposição hormonal, um requisito para todos os pacientes após a gonadectomia. Embora uma vaginoplastia posterior possa ser necessária, muitas das meninas têm uma vagina adequada, não requerendo nenhuma terapia ou possivelmente apenas dilatação vaginal.
Síndrome de insensibilidade parcial aos andrógenos
Ocorre também uma forma incompleta de insensibilidade aos andrógenos. Estas pacientes demonstram um espectro de genitália externa variando de muito feminina (por exemplo, síndrome de Lubs) a cada vez mais masculina (por exemplo, síndrome de Gilbert-Dreyfus) até a mais masculina (por exemplo, síndrome de Reifenstein).
Um diagnóstico de insensibilidade androgênica incompleta é sugerido por níveis elevados de LH, com níveis de referência de DHT plasmático e atividade de 5-alfa redutase nos fibroblastos da pele genital. Andrógenos administrados exógenos não causam virilização adequada; portanto, a insensibilidade androgênica incompleta levanta poucas dúvidas quanto ao sexo preferido para a criação da criança. Uma gonadectomia precoce e genitoplastia feminizante são recomendadas na infância.
5-Deficiência de alfa redutase
A 46,XY feto com testículos normais mas sem a enzima 5-alfa redutase nas células da genitália externa e seio urogenital não pode produzir DHT. Portanto, o feto nasce com genitália externa minimamente virilizada (por exemplo, hipospádia pseudovaginal perineoscrotal), embora o feto geralmente tenha um grau de aumento fálico, refletindo a ação direta da testosterona.
A característica marcante nestes pacientes é a virilização extrema na puberdade, presumivelmente causada pela ação direta da testosterona sobre o falo. Na puberdade, o crescimento peniano é dramático, e o indivíduo desenvolve uma voz masculina e uma massa muscular. As únicas características que não se desenvolvem são aquelas que dependem da DHT (por exemplo, aumento da próstata, pêlos faciais, acne). Um espectro de deficiência de 5-alfa-reductase aparentemente ocorre em diferentes pedigrees, o que provavelmente explica parte da variação dos fenótipos observada na infância.
Diagnóstico desta deficiência pode ser confirmado em um paciente com um cariótipo 46,XY pela presença de uma alta proporção de testosterona sérica em relação à DHT. Durante os primeiros 60 dias de vida, os lactentes experimentam um surto de LH que evita a necessidade de realizar a estimulação da gonadotropina coriónica humana (hCG), que pode ser útil para exagerar a relação testosterona/ DHT característica desta síndrome. A relação testosterona-to-DHT é de 8-16:1, enquanto pacientes com deficiência de 5-alfa-reductase caracteristicamente têm uma relação maior que 35:1.
Metabolitos urinários de testosterona e DHT podem ser usados para estabelecer o diagnóstico de forma similar. Imperato-McGinley et al e Saenger et al demonstraram que fibroblastos cutâneos cultivados demonstram diminuição da atividade de 5-alfa-reductase.
Atribuição de gênero nestes pacientes tem sido debatida devido à virilização maior que ocorre na puberdade. Glassberg argumentou que todos os pacientes deveriam ser criados como homens. Outros discordam e concordam com Saenger que apenas a criança mais virilizada deve receber um trabalho de sexo masculino. Os resultados cirúrgicos de uma operação masculinizante numa criança ligeiramente virilizada são pobres, e o fardo de crescer com genitália inadequada dificilmente parece justificado. Assim, gonadectomia e genitoplastia feminizante são geralmente recomendadas.
Disgênese gonadal parcial
Disgênese gonadal parcial pode ser classificada como 46,XY DSD ou DSD cromossomo sexual se houver mosaicismo (45,X/46,XY). Estas condições representam um espectro de desordens em que as gônadas estão anormalmente desenvolvidas. Tipicamente, pelo menos uma gônada é disgenética ou uma raia. Por exemplo, na disgênese mista das gônadas (DMG), uma gônada de estrias está normalmente presente em um lado e um testículo (geralmente disgenético) no lado oposto.
Em 1967, Federman usou o termo pseudo-hermafroditismo disgenético masculino (DMP) para descrever pacientes com testes disgenéticos bilaterais e virilização incompleta dos ductos sexuais internos e genitais externos. Federman indicou as semelhanças em cariótipo, histologia gonadal e fenótipo que este grupo compartilha com pacientes com DMM e aqueles com DSP ovotossuperior.
Um testículo disgenético demonstra histologicamente túbulos testiculares imaturos e hipoplásicos em um estroma característico do tecido ovariano, mas que carece de oócitos. Este estroma tem a aparência do que se vê em gônadas de listras e pode ajudar a explicar as semelhanças destas síndromes. Federman descreveu um espectro de diferenciação testicular defeituosa, com gônada estriada em uma extremidade do espectro, e testículo disgenético deitado entre a gônada estriada e um testículo normal.
Patientes com MGD têm uma gônada estriada em um lado com um testículo contralateral. Embora o grau de virilização varie, todas as pacientes têm uma vagina e um útero, e a maioria tem uma trompa de falópio, pelo menos no lado da raia.
A maioria das pacientes com DMM tem um cariótipo em mosaico, 45,X/46,XY. Uma característica dos pacientes com um cariótipo de 45,X é a baixa estatura. Pacientes que não possuem restos internos de müllerian geralmente não possuem 45,X componente.
Gonadal malignancy é um risco quando um cromossomo Y está presente no cariótipo. Em MGD, 25% das gônadas, incluindo as gônadas raiadas, podem sofrer alterações malignas, na maioria das vezes para gonadoblastoma, a menos que o paciente tenha uma gonadectomia antes da idade adulta. Além dos gonadoblastomas, podem desenvolver-se seminomas e carcinomas de células embrionárias. Uma pequena série relatou que 15-30% dos pacientes com DMP tinham malignidades, na maioria das vezes um gonadoblastoma. A gonadectomia precoce parece sábia porque os tumores podem surgir na primeira década em ambas as síndromes.
Afectação de gênero para pacientes com DMP e MGD permanece em debate. Por exemplo, Glassberg, observando que nenhum caso foi relatado de um tumor que se desenvolva em um testículo totalmente descendente em um paciente com MGD ou DMP, argumentou a favor da atribuição de gênero masculino a pacientes que estejam suficientemente virilizados. Entretanto, Rajfer e Walsh preferiram uma atribuição eletiva de gênero feminino para pacientes com DMM, pois um útero e uma vagina sempre estão presentes e uma metade das pacientes é marcadamente curta e tem uma alta incidência de virilização externa inadequada.
É necessário suporte de estrogênio se estas pacientes forem levantadas como fêmeas. Se o útero permanecer no local, lembrar que o estrogênio não oponível pode aumentar a incidência de carcinoma endometrial; assim, estes pacientes devem ser ciclados com uma combinação de estrogênio e um agente progestacional.
Disgênese gonadal pura
Esta classe de DSD, com gônadas de estrias bilaterais aparecendo como estroma ovariano sem oócitos, geralmente não é reconhecida em recém-nascidos porque o fenótipo é tipicamente completamente feminino.
As pacientes tendem a se apresentar na puberdade, momento em que não sofrem alterações puberais normais. Meninas com síndrome de Turner (45,XO) podem ser detectadas mais cedo, observando as anomalias características associadas de baixa estatura, cintas do pescoço e mamilos espaçados. Nem a síndrome de Turner nem o tipo 46,XX de disgenesia gonadal pura parecem estar associados ao aumento do risco de malignidade gonadal. A terapia nessas crianças é limitada principalmente ao suporte apropriado de estrogênio e progesterona.
O tipo 46,XY de disgênese gonadal pura apresenta um problema diferente, pois as gônadas de estrias bilaterais carregam um potencial significativo de malignidade. Quase um terço dos pacientes desenvolvem um disgerminoma ou gonadoblastoma; portanto, a gonadectomia torna-se importante assim que o diagnóstico é reconhecido.
As síndromes de disgênese gonadal pura representam oportunidades para o aconselhamento genético. A síndrome de Turner aparece esporadicamente, sugerindo um erro pós-zigótico; entretanto, o tipo 46,XX de disgênese gonadal pura parece ter uma transmissão autossômica recessiva, e o tipo 46,XY é aparentemente um traço recessivo ligado ao X.