Alai

Relatos clínicos

Patiente 1

Patiente 1 era do sexo masculino, 53 anos de idade, pai dos casos 2 e 3. O paciente nasceu a termo. Concluiu o ensino médio e depois passou por diferentes trabalhos (jardineiro, pedreiro, operário de grua), sendo frequentemente despedido após curtos períodos. Sua mãe (79 anos) foi afetada por hipertensão arterial e o pai (80 anos) por diabetes mellitus insulino-dependente e acidente vascular cerebral. O paciente tinha um irmão de 55 anos de idade que também era afetado por diabetes. Ele foi avaliado pela primeira vez aos 53 anos de idade, depois que a deleção do cromossomo 21 foi verificada em seus filhos.

A avaliação clínica documentou leves dismorfismos faciais, como olhos profundos, orelhas grandes e nariz proeminente (Fig. 1a). A avaliação neurológica revelou leve tremor na cabeça e tremor postural na mão. A Ressonância Magnética Nuclear (RNM) documentou uma hiperintensidade periventricular de matéria branca e cisterna magna aumentada. A eletromiografia (EMG) mostrou aprisionamento bilateral do nervo mediano no punho. A paciente estava pouco colaboradora e bastante ansiosa. Frequentemente mostrava a tendência de dar uma imagem muito positiva de si mesmo. A linguagem era bastante simples. A avaliação pelo DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) documentou um distúrbio psicótico com delírio persecutório. Altos níveis de agressividade e comprometimento no controle comportamental foram bem documentados, assim como o abuso do álcool. O QI total foi de 87, sem qualquer discrepância importante entre os sub-testes verbais (QI verbal = 88,) e os de desempenho (QI de desempenho = 88). A má capacidade de atenção, a memória a curto prazo e os fundos limitados de conhecimentos adquiridos através da experiência escolar e cultural foram documentados por sub-testes verbais. O pensamento e compreensão abstratos foram muito simples, com habilidade limitada para sintetizar relações verbais e conhecimento social. As habilidades computacionais também foram muito limitadas, assim como o raciocínio lógico-deducativo e abstrato.

Patiente 2

Patiente 2 foi o filho mais velho do paciente 1. Ele nasceu a termo por cesariana (peso 2.900 g). Ele começou a andar aos 18 meses e pronunciou as primeiras palavras compreensíveis aos 14 meses. Freqüentou 3 anos de pré-escola e iniciou a escola primária aos 7 anos. Em seguida, frequentou uma escola profissional para pessoas com deficiência mental. Ele foi avaliado pela primeira vez aos 20 anos de idade por causa de uma deficiência intelectual leve, exigindo um professor dedicado na escola, e características semelhantes às do autismo.

O exame clínico revelou uma fácies grosseiras com pêlos nucais baixos, alopecia frontal, testa proeminente, pequenas fissuras palpebrais, nariz proeminente, prognatismo e orelhas grandes (Fig. 1a). A avaliação neurológica revelou leve tremor postural da mão e movimentos oculares sacádicos alterados. A Ressonância Magnética (RM), realizada aos 18 anos de idade, mostrou leve hiperintensidade da matéria branca periventricular e cisterna magna aumentada. O EMG revelou leve neuropatia sensorimotora axonal e disfunção autonômica. Durante o exame, o paciente mostrou níveis adequados de atenção e concentração. A avaliação pelos critérios do DSM-IV para diagnóstico de identificação documentou a presença de distúrbio compulsivo-obsessivo. O paciente referiu episódios de compulsão alimentar, ocorridos durante a noite, e tabagismo compulsivo (60 cigarros/dia). Ele era suficientemente autônomo e capaz de trabalhar. O seu QI global foi de 79 (nível limite), sem discrepâncias entre os sub-testes verbais (QI verbal = 79) e os de desempenho (QI de desempenho = 82). Demonstrou uma boa capacidade de compreensão, mas atitudes baixas no raciocínio numérico e um vocabulário pobre. Atenção seletiva e focalizada, controle mental e flexibilidade de resposta, conforme avaliado pelo Teste Stroop, resultou inadequado.

Patiente 3

Patiente 3 era uma mulher de 22 anos de idade, a criança mais nova da paciente 1. Ela nasceu a termo com cesariana (peso 2.600 g). Ela pronunciou as primeiras palavras aos 18 meses de idade. Ela foi avaliada pela primeira vez aos 18 anos de idade por causa de uma deficiência intelectual leve que exigia um professor dedicado na escola.

A avaliação clínica revelou fácies grosseiras com pêlos nucais baixos, pequenas fissuras palpebrais, nariz proeminente, orelhas grandes e boca lisa grande (Fig. 1a), como documentado nos casos 1 e 2. A avaliação neurológica revelou leve tremor postural da mão e movimentos oculares sacádicos normais. Os potenciais evocados visual e sonoro do PEATE (Brainstem Auditory Evoked Potentials) foram normais. O exame audiométrico documentou hipoacusia neurosensorial leve. O EMG não mostrou sinais de neuropatia periférica e disfunção autonômica leve. A ressonância magnética mostrou mega cisterna magna. Na avaliação cognitiva e comportamental, o paciente foi geralmente colaborador e cooperativo. Durante as conversas, ela freqüentemente mostrou propensão a dar respostas rápidas e impulsivas. A avaliação pelo critério DSM-IV revelou – como nos pacientes 1 e 2 – a presença de impulsividade (distúrbio de compra compulsiva). A avaliação cognitiva documentou um QI limite de 78, com uma discrepância ligeira entre os sub-testes verbais e os de desempenho (QI verbal = 81; QI de desempenho = 76). Como documentado no irmão, ela tinha boa capacidade de compreensão, mas atitudes baixas no raciocínio numérico e um vocabulário pobre. Além disso, a percepção social, percepção espacial, resolução de problemas, raciocínio lógico e sequencial parecia limitada.

Patiente 4

Patiente 4 era uma menina de 16 anos, filha de dois pais saudáveis não linguísticos. Ela nasceu a termo após uma gravidez sem problemas (peso ao nascer: 3.400 g, comprimento ao nascer: 50 cm). A mãe teve um aborto espontâneo durante uma gravidez anterior.

A avaliação clínica documentou algumas características dismórficas, como a linha do cabelo baixa e mamilos amplamente espaçados. Na escola primária observou-se que ela tinha dificuldades de aprendizagem associadas à dislexia e à discalculia. Foi-lhe diagnosticada uma dificuldade visual-praxis e um QI completo no extremo inferior da gama normal (77), com discrepâncias significativas entre os resultados verbais (QI = 100) e de desempenho (QI = 59). Na avaliação neuropsicológica, o paciente revelou baixa auto-estima, forte insegurança e pouca capacidade de adaptação social. Os principais episódios depressivos, juntamente com ansiedade e angústia e desorganização comportamental, também foram bem documentados. As habilidades de comunicação escrita foram profundamente prejudicadas devido à deficiente organização visuo-espacial e à deficiência do movimento global. Ela começou a ganhar peso progressivamente aos 6 anos de idade, e desenvolveu amenorréia primária aos 15 anos de idade. Ela apresentou alarche e pubarche aos 13 anos de idade e a história familiar de atraso da puberdade foi relatada no pedigree paterno. Embora o teste de estimulação GnRH tenha mostrado uma resposta puberal de LH e FSH (pico de LH de 12,7 mU/ml, pico de FSH de 11 mU/ml), com uma concentração de estradiol (E2) de 40 pg/ml (valores puberais normais >15 pg/ml), os picos de FSH e LH foram menores do que o esperado para a idade, de acordo com a imaturidade funcional do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. A RM do cérebro mostrou sinal normal da hipófise anterior e posterior, com o talo pituitário normal. A RM com contraste evidenciou a presença de um microadenoma (35 mm) no centro da hipófise.

Patiente 5

Patiente 5 era um menino de 6 anos de idade, filho de dois pais saudáveis não consanguíneos. Seu pai sofria de epilepsia focal idiopática da infância e da infância, e a mãe era saudável. Nasceu a termo após uma gravidez sem intercorrências (peso ao nascer: 3.070 g, comprimento ao nascer: 50 cm). A probanda também tinha um irmão gêmeo heterozigótico com avaliação neurológica normal, QI normal (88) e obesidade.

Um leve atraso psicomotor foi relatado uma vez que a probanda tinha apenas 5 meses de idade. Um atraso da linguagem expressiva foi revelado aos 2 anos de vida, com fala muito pobre e simples. As habilidades de autonomia pessoal (por exemplo, treinamento de banheiro, roupas de rotina, e uso de talheres) também foram profundamente prejudicadas. Na idade atual a paciente apresentava íris bilateral e coloboma coróide, síndrome de Duane tipo 3 do olho esquerdo (Fig. 1a), hipotonia de braços e pernas e distúrbio de coordenação do desenvolvimento (DCD), como confirmado pela Bateria de Avaliação do Movimento para Crianças (MABC), com pontuação abaixo do 5º percentil. O paciente apresentou um QI limite e necessitou do apoio de um professor dedicado. Também lhe faltou proactividade no jogo de relacionamento e no acesso à expressão da linguagem, caracterizada pela fala simples com um vocabulário reduzido. O exame instrumental por Ressonância Magnética Nuclear (RNM) revelou hipoplasia do corpo caloso, verme inferior e pons, bem como anomalias bilaterais do curso do sexto nervo craniano.

Cariótipo convencional e molecular

Nos três familiares afetados (pacientes 1-3), a cariotipagem e a análise do array-CGH revelaram uma deleção intersticial do cromossomo 21q de aproximadamente 10,6 Mb (chr21:21,754,822-32,380,347, hg38), e excluiu a presença de qualquer outro desequilíbrio genômico (Tabela 1, Fig. 1b e c). No paciente 4, tanto o cariótipo quanto o array-CGH detectaram uma deleção maior, abrangendo aproximadamente 14,5 Mb (chr21:13.048.294-27.532.614, hg38; Tabela 1, Fig. 1b e c). Não foram revelados outros rearranjos cromossômicos significativos na probanda e os cariótipos parentais com banda GTG apresentaram um ativo cromossômico normal. No caso 5, o array-CGH demonstrou dois rearranjos genômicos: arr 21q11.2q21.3 (14.000.146-27.785.985)x1 (Tabela 1, Fig. 1b e c), e a deleção típica de 220-kb no cromossomo 16p11.2 (OMIM 613444), arr 16p11.2 (28.813.473-29.030.738)x1. Os cariótipos dos pais com banda GTG eram normais e a análise do array-CGH confirmou que a deleção grande 21q apareceu de novo no seu filho. Pelo contrário, o rearranjo no cromossomo 16 também foi detectado na mãe e no gêmeo heterozigótico da probanda. Os detalhes moleculares e clínicos dos nossos casos foram referenciados na base de dados ClinVar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar): Pacientes 1-3 (#SCV000239859), Paciente 4 (#SCV000239860), Paciente 5 (#SCV000239861).