Alai

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I. Overview

• O sistema urogenital surge da mesoderme intermediária que forma uma crista urogenital em cada lado da aorta.
• A crista urogenital desenvolve-se em três conjuntos de estruturas nefróticas tubulares (da cabeça à cauda): os pronefros, os mesonefros, e os metanefros.

A. O Pronefroso

• É o conjunto de tubos mais cranianos, que na sua maioria regridem

B. A mesonefrosa

>
• Está localizada ao longo da secção média do embrião e desenvolve-se em túbulos mesonefróricos e no ducto mesonefrórico (ducto Wolffian).
• Estes túbulos realizam alguma função renal no início, mas depois muitos dos túbulos regridem. No entanto, o ducto mesonefrico persiste e abre-se para a cloaca na cauda do embrião.

C. O metanefroto

• Dá-se ao rim definitivo do adulto.
• Desenvolve-se a partir de um afloramento do ducto mesonefrórico caudal, o botão uretérico, e de uma condensação da mesoderme intermédia renogénica próxima, a blastema metanefrórica.

II. Passos na renogénese

1. Involve um processo de indução recíproca, que é dependente de ácido retinóico
2. Padronização cranial-caudal estabelece uma região “renogênica” dentro da mesoderme intermediária na cauda do embrião – esta mesoderme renogênica é a BLASTEMA METANÉPRICA
3. A BLASTEMA METANÉPRICA segrega fatores de crescimento que induzem o crescimento do DIU URÉTRICO a partir da porção caudal do ducto mesonefrólico.
4. O DIU URÉTICO prolifera e responde secretando fatores de crescimento que estimulam a proliferação e depois diferenciação da blastema metanédrica em glomérulos e túbulos renais (ou seja, induz a blastema a sofrer transição mesenquimal para epitelial).
5. Perturbações em qualquer aspecto desses eventos indutivos (por exemplo, mutações de fatores metanefróicos ou uretéricos ou interrupção da sinalização do ácido retinóico) podem causar inibição do crescimento de botões uretéricos e hipoplasia ou agenesia renal. Inversamente, duplicação ou superproliferação de estruturas pode ocorrer se houver um ganho de função dos fatores indutivos.

III. Derivados do botão ureterino e blastema metanefrólico no rim adulto

A. Derivados do blastema metanefrólico:

• Podócitos cobrindo capilares glomerulares
• Forro de células epiteliais Bowman’s capsule
• Túbulos convolutos proximais
• Descendente grosso membros das alças de Henle
• Membros finos das alças de Henle
• Membros grossos das alças de Henle

>

• Tubos convolutos dentais

>

>

B. Derivados do rebento ureterino:

• Tubos e condutas colectoras
• Minor e principais calichas
• Ureters

IV. Exemplos de perturbações na indução ou diferenciação do tecido renal

A. Duplicação do trato urinário

>
• Curs quando o botão ureterino se divide prematuramente antes de penetrar na blastema metanefrica
• Resultados em um rim duplo e/ou um ureter e pélvis renal duplicados

>

B. Síndrome do coloboma renal

• O gene Pax2 essencial para o mesênquima metanefrólico se diferenciar em túbulos epiteliais em resposta a sinais indutivos do botão ureterino, de modo que mutações (mesmo que HETEROZYGOUS) podem produzir defeitos renais. Os pacientes normalmente apresentam os seguintes sintomas:
• Hipoplasia renal – devido à proliferação reduzida do epitélio derivado do mesênquima durante o desenvolvimento.
• Refluxo epitelial – provavelmente devido à conexão inadequada do uréter com a bexiga ou possivelmente devido a defeitos inerentes às células epiteliais do uréter maduro.
• Colobomas (fissuras ventrais na íris, retina e/ou nervo óptico) – devido a falha de fusão da fissura óptica (expressão de Pax2 é observada na parte ventral do copo óptico e haste óptica).

C. Nefroblastoma (Tumor Wilms)

• encontrado em bebês de 0-24 meses de idade
• consiste em blastemal, epitelial e tipos de células do estroma
• associado com mutações em genes relacionados ao desenvolvimento renal (PAX2, WT1, etc.).)
• essencialmente devido à transformação mesenquimal-epitelial incompleta (ou seja, as células não se diferenciam completamente e se transformam em células cancerosas).

D. Doença renal policística

• pode surgir devido a uma variedade de fatores:
• perda de polaridade: a diferenciação aberrante das células tubulares resulta na localização inadequada dos canais Na/K para o domínio apical (ao invés de basal) das células. Na+ é bombeado apicalmente, a água segue resultando na dilatação da luz do túbulo.
• Overproliferação: o crescimento excessivo do epitélio do túbulo pode ocluir a luz causando bloqueio.

Uma marca de agenesia renal, hipoplasia, ou disfunção no útero é oligoidrâmnio (baixo volume de líquido amniótico) uma vez que o líquido amniótico é produzido pelos rins. A redução do volume de líquido amniótico causa aumento da pressão sobre o feto em desenvolvimento, resultando numa testa inclinada, nariz de “bico de papagaio”, dedos encurtados e hipoplasia dos órgãos internos, particularmente o intestino e os pulmões. Coletivamente, esta sequência de anomalias é conhecida como sequência de Potter.

V. Ascensão dos rins

• Os rins inicialmente se formam perto da cauda do embrião.
• Gomos vasculares dos rins crescem em direção e invadem as artérias ilíacas comuns.
• O crescimento do embrião em comprimento faz com que os rins “ascendam” à sua posição final na região lombar.
• Rim do que “arrastar” o seu fornecimento de sangue com eles à medida que ascendem, os rins enviam novos e ligeiramente mais ramos cranianos e depois induzem a regressão dos ramos mais caudais.

VI. Malformações relacionadas com a subida dos rins

• Rim pélvico (A): um ou ambos os rins ficam na pélvis em vez de ascenderem
• Rim em ferradura (B): os dois rins em desenvolvimento fundem-se ventralmente numa única forma em ferradura que fica presa no abdómen pela artéria mesentérica inferior.
• Artérias supranumerárias (C): muitas vezes podem ter mais de uma artéria renal por rim, que é frequentemente assintomática mas pode às vezes comprimir o ureter causando uma reserva de líquido na pélvis renal e túbulos renais (hidronefrose)

VII. Desenvolvimento da bexiga

• A parte terminal do hindgut termina na CLOACA, que é uma câmara revestida de endoderme que entra em contacto com o ectoderme de superfície na membrana cloacal e comunica com o allantois, que é um saco membranoso que se estende para dentro do umbigo ao longo do ducto vitelino.
• A cloaca é então dividida pelo SEPTUM URORECTAL
• a porção DORSAL (inferior) desenvolve-se no RECTUM e CANAL ANAL
• a porção VENTRAL (superior) desenvolve-se no BLADDER e UROGENITAL SINUS, o que dará origem à bexiga e às vias urogenitais inferiores (uretra prostática e peniana nos machos; uretra e vagina inferior nas fêmeas).

• As bexigas crescem e expandem-se, as extremidades distais dos ductos mesonefróicos são absorvidas pela parede da bexiga como o TRIGONO.

VIII. Malformações relacionadas com o desenvolvimento da bexiga

• Trigonite: Como um derivado do MESONEPHRIC DUCT, o trigônio é sensível a hormônios sexuais e pode sofrer metaplasia epitelial induzida por hormônios (geralmente transformação de um tipo de transição para epitélio escamoso, que pode sobreproliferar e levar a bloqueios urinários).
• Fixação anormal dos ureteres: os ureteres podem, às vezes, estar ligados à uretra ou a partes das vias reprodutivas.
• Fístulas uretrais, seios nasais e quistos: ocorrem quando um remanescente da alantóide persiste e são encontrados na linha média ao longo do trajeto do umbigo até o ápice da bexiga (isto é, ao longo do ligamento umbilical mediano).

DEVELOPAMENTO DOS GLANOS SUPRARENAIS

I. Desenvolvimento do córtex adrenal

• Aresta principalmente da mesoderme intermediária na região lombar do embrião.

II. Desenvolvimento da medula adrenal

• Células da crista neural do tronco migram para o centro das glândulas supra-renais e desenvolvem-se para as células cromafínicas da medula adrenal. Estas células são essencialmente neurônios simpáticos pós-ganglionares que liberam epinefrina ou norepinefrina diretamente na corrente sanguínea, em oposição a inervar um órgão alvo.

DEVELOPAMENTO DO SISTEMA REPRODUTIVO

I. Visão geral

• As gônadas surgem da mesoderme intermediária dentro das cristas urogenitais do embrião
• Os ductos genitais surgem dos ductos mesonefróicos pareados e paramesonefróicos
• O mesonefrótico Os ductos dão origem aos ductos genitais masculinos
• Os ductos paramesonefróicos dão origem aos ductos genitais femininos

• As gónadas e as vias reprodutivas são indiferentes até às 7 semanas de desenvolvimento; a diferenciação é influenciada em grande parte pela presença ou ausência ou SRY (no cromossoma Y)
• Se SRY+, então o desenvolvimento prossegue ao longo do caminho masculino
• Se SRY-, então o desenvolvimento prossegue ao longo do caminho feminino

II. Desenvolvimento do trato reprodutivo masculino

• Sob a influência de SRY, a gônada se desenvolve em um TESTIS contendo espermatogonia, células de Leydig e células de Sertoli.
• As células de Leydig produzem TESTOSTERONE, que suportam o crescimento dos dutos mesonefróicos. NOTA: sem testosterona, os ductos mesonefrólicos irão REGRESSAR.
• Alguma testosterona é convertida em Dihyroxytestosterone (DHT), que suporta o desenvolvimento da glândula prostática, pénis e escroto.
• As células de Sertoli produzem ANTI-MÜLLLERIAN HORMONE (aka Müllerian Inhibiting Substance, ou MIS), que induz a regressão dos ductos paramesonefróficos. NOTA: na ausência do MIS, os ductos paramesonefróicos serão PERSISTENTES.

O desenvolvimento do goand masculino e do trato reprodutivo superior é mostrado abaixo – o tubo vermelho é o tubo paramesonefrórico que regride e o tubo roxo é o tubo mesonefrórico, que se desenvolve para a epidídimis e vas deferens:

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III. Descida dos testículos

• Os testículos surgem na região lombar mas depois descem para a cavidade pélvica e através do canal inguinal para terminarem no escroto
• Descida do testículo é devido à amarração dos testículos à parede anterior do corpo pelo gubernaculum. Com o crescimento e alongamento do embrião acoplado ao encurtamento do gubernaculum, os testículos são puxados através da parede do corpo, depois pelo canal inguinal, e finalmente para o escroto.

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IV. Resumo dos derivados do trato urogenital masculino

• Botão ureterico: ureter
• Dutos mesonefrólicos: testículos rete, dutos eferentes, epidídimo, canal deferente, vesícula seminal, trígono da bexiga

>

• Seios urogenitais: bexiga (exceto trígono), glândula prostática, glândula bulbouretral, uretra

V. Desenvolvimento do trato reprodutivo feminino

• Na ausência do SRY, a gônada se desenvolve em um ovário com oogônio e células estromais.
• Desde que nenhuma testosterona é produzida, os dutos mesonefróicos regridem.
• Desde que também não existe MIS, os ductos paramesonefróicos persistem para dar origem aos oviductos, útero, e superior 1/3 da vagina
• O seio urogenital contribui para a formação das glândulas bulbouretrais e os 2/3 inferiores da vagina

O desenvolvimento da gônada feminina e do trato reprodutivo superior é mostrado abaixo – o tubo vermelho é o ducto paramesonefróico que se torna o oviduto e o tubo roxo é o ducto mesonefrórico, que em sua maioria regride:

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O desenvolvimento do trato reprodutivo inferior feminino é mostrado abaixo – o útero, colo do útero, e o 1/3 superior da vagina (derivado dos ductos paramesonefróicos) são mostrados em vermelho e os 2/3 inferiores da vagina, as glândulas bulbouretrais (botões roxos que aparecem no final do filme), e o vestíbulo (derivado do seio urogenital) é mostrado em amarelo:

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VI. Resumo dos derivados do trato urogenital feminino

• Botão ureterico: ureter
• Dutos mesonefróricos: trígono da bexiga
• Dutos paramesonefróricos: oviduto, útero, 1/3 superior da vagina
• Seios urogenitais: bexiga (excepto trigone), glândula bulbouretral, uretra, 2/3 inferior da vagina

VII. Formação da genitália externa

• Proliferação da mesoderme e ectoderme ao redor da membrana cloacal produz tecidos primordiais da genitália externa em ambos os sexos: o tubérculo genital, dobras genitais e inchaços genitais. Os primórdios são indistinguíveis até cerca da semana 12.

• No MACHO, os primórdios diferenciam-se da seguinte forma:

>

Genital Tubercle	> Dobras Genitais	Genital Inchaços
Corpo e glande do pénis	Aspecto central do pénis	Scrotum
Corpora cavernosum &S esponjoso	> Raphe fenile	Raphetal raphe

• Na FÊMEA, os primórdios diferenciam-se da seguinte forma:

Tubercle Genital	Pregas Genitais	Inchaços Genitais
Corpo e glande do clítoris	Lábia minora	Labia majora
		Mons pubis

VIII. Diferenças de diferenciação sexual

Excerpt from Ocal (J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2011 Set; 3(3): 105-114):

As doenças intersexuais foram subdivididas em três grupos principais como: associadas à disgênese gonadal, associadas à subvirilização de 46,XY indivíduos, e condições associadas à virilização pré-natal de 46,XX indivíduos. A nomenclatura utilizada para descrever a diferenciação sexual atípica mudou desde então (2,3,4,5). Ao invés de usar os termos confusos e/ou controversos como “intersexo”, “hermafroditismo” e “reversão sexual”, a declaração de consenso recomendou uma nova taxonomia baseada no termo guarda-chuva, “DSD” (3). Esta ampla categoria inclui entidades comuns como a síndrome de Turner e a síndrome de Klinefelter, assim como doenças raras como a exstrofia cloacal e a afalia. Muitas DSDs estão associadas a genitálias ambíguas, no entanto, algumas podem apresentar puberdade tardia ou amenorréia primária.

A. 46,XY DSD – Síndrome do Duto de Müllerian Persistente

• Occurs em homens genéticos com mutações no MIS ou no receptor MIS
• Por causa da produção de testosterona e DHT, existem genitais externos masculinos normais e ductos genitais masculinos
• Por causa de NÃO haver efetivamente inibição Mulleriana, os ductos paramesonefróicos PERSIST; i.e. há um pequeno útero e trompas de falópio emparelhadas
• Os testículos podem estar no que seria a posição normal para os ovários (isto é, dentro do ligamento largo) ou um ou ambos os testículos podem descer para o escroto.

B. 46,XY DSD – Síndrome de Insensibilidade Androgénica (também conhecida como “Feminização Testicular”)

• Ocuros em homens genéticos com mutações no receptor androgénico (RA)
• Falta de virilização do RA devido à incapacidade do RA em ligar a testosterona ou DHT
• XY sexo reversão com genitália externa feminina relativamente normal mas testículos não descidos
• Dutos mesonefróricos são rudimentares ou falhos devido à insentividade à sinalização de testosterona
• Produção normal de MIS a partir de células de Sertoli causa regressão do canal de Müllerian, portanto não há oviductos, útero ou 1/3 superior da vagina

C. 46,XY DSD – 5α-reductase deficiency

• Occurs in genetic malees with mutations in 5α-reductase necessary for the conversion of testosterone to the more potent androgen, dihidrotestosterona (DHT)
• A genitália externa está parcialmente virilizada
• Os ductos mesonefróicos estão intactos uma vez que apenas necessitam de testosterona (que ainda está presente)
• A produção normal de MIS a partir de células de Sertoli causa regressão dos ductos paramesonefróicos

D. 46,XX DSD – genitália externa masculinizada devido a hiperplasia adrenal congênita

• Pode estar presente como DSD em fêmeas genéticas muitas vezes devido a defeitos em 21-hidroxilase essencial para a síntese de cortisol – a falta de feedback para a hipófise causa sobreprodução de ACTH e sobreatividade da glândula adrenal
• Produção aumentada de hormônios androgênicos fracos da glândula adrenal (não pode fazer cortisol ou aldosterona mas pode fazer andrógenos como androstenediona) resulta em uma virilização fraca da genitália externa:
• Clitóris ampliado
• Fusão parcial ou completa dos lábios maiores
• Genitais internos são FEMINININOS
• Testes ausentes (sem SRY)
• Sem dutos mesonefróicos (masculino) (sem testosterona para suportar o seu desenvolvimento)
• NO MIS, Assim, as estruturas das condutas (útero e oviduto) Müllerian (feminino) estão intactas.

IMPORTANTE NOTA: Os machos genéticos (46, XY) também podem apresentar hiperplasia adrenal congénita. No entanto, nestes casos, os indivíduos já estão virilizados pela testosterona produzida pelos testículos, pelo que normalmente não apresentariam também uma DSD. No entanto, como suas glândulas supra-renais não podem fazer cortisol e/ou aldosterona, eles requerem terapia de reposição hormonal imediata.

1. A bexiga (excepto o trigone) é derivada de tecido associado ao:

1. blastema metanefrico
2. dutos mesonefricos
3. dutos paramesonefricos
4. cloaca / seio urogenital

ANSWER

2. O escroto no macho é homólogo em desenvolvimento a qual estrutura na fêmea?

1. clítoris
2. labia majora
3. labia minora
4. mesovarium

ANSWER

3. Os glomérulos do rim são derivados do:

>
1. botãouretérico

>

2. blastema metanefrico

>

3. paramesonefrico dutos

>

4. mesonefrico dutos

>

ANSWER

>

4. Os rins em desenvolvimento podem por vezes fundir-se num único órgão, em forma de ferradura, que será normalmente encontrado:

1. na cavidade pélvica, envolta numa artéria ilíaca comum direita ou esquerda
2. na cavidade abdominal, ao nível da artéria mesentérica inferior
3. na cavidade abdominal, ao nível da artéria mesentérica superior
4. na cavidade abdominal, ao nível da artéria celíaca
5. na sua localização normal na cavidade abdominal, mas quase sempre com artérias supranumerárias

ANSWER

5. O ducto deferente é derivado do:

>
1. botãouretérico
2. blastema metanefrómico
3. paramesonefrómico

>

4. dutosmesonefrómicos

ANSWER

6. Doença renal policística:

1. arise devido a defeitos no desenvolvimento dos ductos mesonefróicos.
2. resultam normalmente em polidrâmnio.
3. é frequentemente associada a persistência anormal e subsequente formação de cistos dentro da alantóide.
4. pode surgir devido a erros na polarização apical versus basal do epitélio nos túbulos renais.
5. Todos os acima

ANSWER

7. A condição conhecida como pseudo-intersexualidade feminina:

1. ocorre em indivíduos geneticamente masculinos (46, XY).
2. é caracterizada pela presença de genitália externa feminizada.
3. é comumente causada por hiperplasia adrenal congênita.
4. Todas as afirmações acima são verdadeiras.
5. NENHUMA das afirmações acima é verdadeira.

RESPOSTA

8. Os túbulos colectores do rim são derivados de:

>
1. gomouretérico

>

2. blastema metanefrómico
3. dutosmesonefrómicos

>

4. dutosparamesonefrómicos

>

ANSWER

9. Os ovidutos são derivados do:

>
1. blastema metanefrico

>

2. cloaca / seio urogenital

>

3. dutosmesonefricos

>

4. dutosparamesonefricos

>

ANSWER

>

10. Um embrião que é geneticamente macho (46,XY), mas que carece dos receptores necessários para responder à testosterona normalmente terá:

1. uma abertura vaginal, mas NÃO um útero.
2. ovidutos.
3. ovários.
4. Todos os acima.

ANSWER

11. As células intersticiais (de Leydig) do testículo são primariamente derivadas de:

1. crista neural
2. mesodermeplanquial
3. mesoderme somático
4. mesodermeintermediário
5. endoderme

ANSWER

12. O aspecto ventral e raphe do pênis no masculino é desenvolvimental homólogo ao qual estrutura no feminino?

>
1. clitoris

>

2. labia majora
3. labia minora

>

4. corpo perineal
5. mons pubis

>

>

ANSWER

>

13. As células da medula adrenal são derivadas de:

>

1. crista neural
2. mesoderme plana
3. mesoderme somática
4. mesoderme intermédia

>

5. endoderme

ANSWER

Para os itens 14 – 19, selecione a opção com uma letra da lista a seguir que está mais estreitamente associada a cada item numerado abaixo. As opções da lista podem ser usadas uma vez, mais de uma vez, ou não ser usadas.
a. metanephric blastema mesenchyme
b. gomo uretérico
c. ducto mesonefrico
d. ducto paramesonefrico
e. cloaca / seio urogenital

14. bexiga (exceto trigônio)
ANSWER

15. ducto deferente
ANSWER

16. oviduto (trompa de falópio)
ANSWER

17. ureter
ANSWER

18. trompa colectora renal
ANSWER

19. 2/3 inferior da vagina
ANSWER