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ArTIGOORIGINAL

Ano : 2019 | Volume : 8 | Edição : 2 | Página : 63-69

>141414>Efeito do extrato vegetal de Vitex agnus-castus nas complicações da síndrome do ovário policístico em modelo experimental de rato
Amal H Hamza1, Widad M AlBishri2, Mona H Alfaris3
1 Departamento de Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade Jeddah, Arábia Saudita; Departamento de Bioquímica e Nutrição, Faculdade de Mulheres, Universidade Ain- Shams, Cairo, Egipto
2 Departamento de Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade Jeddah, Arábia Saudita
3 Departamento de Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade King Abdulaziz, Jeddah, Arábia Saudita

Endereço de Correspondência:
Amal H Hamza
Departamento de Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade Jeddah, King Fahd Road, Al Faisalia, Jeddah, Arábia Saudita; Departamento de Bioquímica e Nutrição, Faculdade de Mulheres, Universidade Ain- Shams, Cairo, Egipto

Fonte de apoio: Nenhum, Conflito de Interesses: Nenhum

DOI: 10.4103/2305-0500.254647

Objectivo: Para investigar os efeitos ameliorativos do Vitex agnus-castus (VAC) e VAC contendo suplemento farmacêutico (VPS) contra a síndrome do ovário policístico (PCOS).
Métodos: PCOS em ratos foi induzido pela administração diária de letrozol a 1 mg/kg de concentração de peso corporal para 21 d. Ratos PCOS foram então tratados diariamente com metformina, extrato vegetal VAC ou VPS a 70, 8 ou 8 mg/kg de concentração de peso corporal para 15 d. Ratos que não receberam nenhum desses tratamentos foram considerados como controle. O sangue e os ovários foram coletados de todos os ratos. Glicose sérica, colesterol, triglicéridos e colesterol lipoproteico de alta densidade foram medidos espectrofotometricamente. Insulina sérica, estrogênio, progesterona, testosterona, hormônio luteinizante, hormônio folículo-estimulante, catalase, superóxido dismutase, malondialdehide e glutationa reduzida foram medidos usando ensaio de imunoestimulação enzimática.
Resultados: Ratos tratados com letrozol demonstraram um aumento significativo nos níveis séricos de testosterona, estrogênio, colesterol, hormônio luteinizante, triglicerídeos, glicose, insulina e malondialdehide, e um declínio significativo nos níveis de progesterona, hormônio folículo estimulante, lipoproteína de alta densidade colesterol, catalase e redução dos níveis de glutationa em comparação ao controle. Ao contrário, não foi observada nenhuma alteração significativa na superóxido dismutase em resposta ao tratamento com letrozol. Ratos tratados com metformina, VAC ou VPS mostraram uma notável reversão nos níveis dos parâmetros afetados pelo tratamento com letrozol.

Conclusões: Os dados indicam que VAC e VPS exercem potenciais efeitos ameliorativos contra PCOS através da modulação do perfil hormonal e lipídico, bem como do estresse oxidativo. Além disso, os efeitos favoráveis desses compostos são comparáveis aos da metformina.

Palavras-chave: Síndrome do ovário policístico, Vitex agnus-castus, Metformina, Hormonas sexuais, Stress oxidativo, Perfil lipídico

Como citar este artigo:
Hamza AH, AlBishri WM, Alfaris MH. Efeito do extrato vegetal de Vitex agnus-castus nas complicações da síndrome do ovário policístico em modelo experimental de rato. Asian Pac J Reprod 2019;8:63-9

1. Introdução

A disfunção metabólica endócrina mais comum que afecta 5%-20% das mulheres em idade reprodutiva é a síndrome do ovário policístico (PCOS). De acordo com o Rotterdam Workshop Group, a definição de 2003 do diagnóstico da PCOS em mulheres foi estabelecida sem ou com períodos irregulares, hiperandrogenismo ou a presença de ovários policísticos. Disfunção hormonal, aumento do nível de insulina, estresse, pílulas contraceptivas e aumento da estimulação das supra-renais são considerados como fatores de risco importantes no desenvolvimento da PCOS. Os sintomas da PCOS podem incluir hirsutismo que é estimado estar presente em cerca de 70% dos casos, irregularidade menstrual, distúrbio comportamental e subfertilidade. Além disso, a PCOS está associada a deficiência de tolerância à glicose, doenças cardiovasculares, ansiedade, depressão, síndrome metabólica, diabetes tipo 2, obesidade e infertilidade. Além disso, a disfunção reprodutiva na PCOS é relatada para induzir hiperplasia endometrial, câncer endometrial, aumento da secreção do hormônio luteinizante (LH), aumento do perfil lipídico, disfunção endotelial e hiperandrogenismo adrenal. Vários agentes químicos têm sido utilizados para induzir PCOS em animais experimentais, como diidroepiandrosterona, estradiol valerato e letrozol. O letrozol é um inibidor não esteróide da aromatase, que impede a conversão de testosterona e androstenediona em estradiol e estrona. O letrozol induz PCOS causando hiperandrogenismo, disfunção hormonal, aumento da síntese de androgênio, resistência à insulina e dislipidemia.
O Vitex agnus-castus (VAC) é uma planta herbal com múltiplos benefícios à saúde que são atribuídos aos seus vários componentes, incluindo glicosídeos, flavonóides, progesterona, alcalóides, óleo volátil e ácidos graxos essenciais. A VAC tem sido utilizada no tratamento da hiperprolactinemia, infertilidade, mastalgia cíclica, ciclos menstruais anormais, infecções bacterianas e fúngicas,, etc. O VAC exerce os seus efeitos benéficos ao estimular a libertação de LH, a ovulação e a inibição da libertação da hormona de estimulação folicular (FSH). Também foi demonstrado que o VAC inibe a produção de prolactina ao envolver receptores dopaminérgicos. O VAC é relatado para ab-rogar defeitos do corpo lúteo, ciclos menstruais irregulares causados por hiperprolactinemia, dor mamária, amenorréia e síndrome pré-menstrual.

Diferentes métodos terapêuticos têm sido recomendados para o tratamento com PCOS, incluindo mudanças no estilo de vida, exercício, cirurgia e medicamentos. O tratamento médico sugerido para a PCOS varia com base nos sintomas do indivíduo e pode incluir metformina, citrato de clomifeno, progesterona periódica, anti-androgênicos (espironolactona), e gonadotropina. Metformina, um medicamento oral sensibilizante à insulina biguanida, é o tratamento mais usado para diabetes mellitus tipo 2 e PCOS em todo o mundo. A metformina também está associada com o aumento do ciclo menstrual, melhora da ovulação, e redução dos níveis de androgênio circulante.
Embora o VAC tenha mostrado aliviar os sintomas da PCOS, o mecanismo subjacente não é completamente compreendido. Assim, aqui investigamos o mecanismo pelo qual VAC e VAC contendo suplemento farmacêutico (VPS), exercem efeitos ameliorativos contra a PCOS. Além disso, comparamos os efeitos desses compostos com os do medicamento prescrito, metformina. No presente estudo, medimos os efeitos do VAC, VPS e metformina sobre os níveis de testosterona, progesterona, estrogênio, LH, FSH, perfil lipídico, insulina, glicose e parâmetros de estresse oxidativo no modelo de rato PCOS induzido por letrozona. Além disso, também examinamos as alterações histológicas nos ovários em resposta ao tratamento com letrozol e VAC.

2. Materiais e métodos

Letrozole e metformina foram adquiridos na Farmácia Al-Nahdi, Jeddah, Arábia Saudita. Glicose, colesterol, triglicerídeos e lipoproteínas de alta densidade (HDL)- kits de colesterol foram comprados da HUMAN, Alemanha. Kits de insulina, estrogênio, progesterona, testosterona, LH, FSH, catalase, superóxido dismutase (SOD), malondialdehide (MDA) e glutationa reduzida (GSH) foram comprados da NOVA., Beijing, China. VPS foi comprado de GNC, Jeddah, Arábia Saudita.
2.1. Animais
40 ratos Wistar Albino fêmeas adultas pesando 180-200 g foram adquiridos da Animal House Colony of King Fahad Medical Research Center, Jeddah, Arábia Saudita. Os ratos foram autorizados a aclimatar-se às condições do biotério durante duas semanas. Os ratos foram enjaulados em gaiolas padrão de polipropileno, mantidas em ambiente controlado com temperatura de 25 °C e um ciclo de 12 h de luz/escuro com livre acesso a alimentos e água. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Rei Abdulaziz e do Centro de Pesquisa Médica Rei Fahad, Jeddah, Arábia Saudita com o protocolo No. 171060175, datado de dezembro de 2016.

2.2. Preparação do extrato da planta VAC
A planta VAC foi obtida da cidade de Almadenah, Arábia Saudita. Os caules e folhas da planta foram enxaguados com água destilada, secos e moídos. O pó moído, pesando 500 g, foi dissolvido em 600 mL de etanol e extraído em um aparelho Soxhlet. O etanol foi evaporado com uma máquina rotativa e o resíduo foi tratado para formar um pó. O extrato resultante foi então dissolvido em soro fisiológico antes de ser administrado oralmente aos animais. VPS foi uma formulação de planta VAC comercialmente disponível na forma de comprimidos comercializados pelo nome de Agnucaston (Bionorica AG, Neumarkt, Alemanha). O uso de suplementos farmacêuticos VAC comercialmente disponíveis contra PCOS foi descrito anteriormente,.
2.3. O desenho experimental
Ratos foram divididos em cinco grupos com cada um contendo 8 animais e designados como grupos controle, PCOS, PCOS+metformina, PCOS+VAC, e PCOS+VPS. Ratos do grupo PCOS foram tratados diariamente com letrozona (dissolvida em 0,5% de carboximetilcelulose) a 1 mg/kg de concentração de peso corporal por 21 d para induzir PCOS. Ratos do grupo PCOS+metformina foram tratados com letrozona para 21 d, seguido de tratamento com metformina a 70 mg/kg de concentração de peso corporal diariamente para 15 d. Ratos do grupo PCOS+VAC foram tratados com letrozona para 21 d, seguido de tratamento com extrato de planta VAC a 8 mg/kg de concentração de peso corporal diariamente para 15 d. Os ratos do grupo PCOS+VPS foram tratados com letrozona para 21 d, seguido de tratamento com VPS a 8 mg/kg de concentração de peso corporal diariamente para 15 d. Os ratos de controle receberam 0,5% de carboxi metilcelulose por via oral como controle veicular para 21 d. Ao final do regime de tratamento, os ratos foram jejuados durante a noite (12-14 h) e anestesiados com éter dietílico e sacrificados por luxação cervical. Foram recolhidas amostras de sangue e o soro foi separado e utilizado para análise bioquímica. Os ovários foram dissecados diretamente da parede dorsal lombar abaixo do pólo inferior dos rins.
2,4. Análise bioquímica
Soro glicose, colesterol, triglicérides e colesterol HDL foram medidos usando kits disponíveis comercialmente seguindo as instruções do fabricante (HUMAN Germany Co., Ltd). Insulina sérica, estrogênio, progesterona, testosterona, LH, FSH, catalase, SOD, MDA e GSH foram medidos usando kits baseados em imunoabsorção enzimática de acordo com as instruções do fabricante (NOVA. Beijing, China).
2.5. Coloração histológica dos tecidos dos ovários

A coloração histológica das secções dos ovários foi realizada de acordo com o método descrito por Yoo e Lee com pequenas modificações. Brevemente, imediatamente após a dissecção, os ovários foram fixados em formalina a 10%. Os tecidos foram desidratados em série em etanol graduado e xileno. Os espécimes foram embutidos em bloco de parafina e cortes de 4-5 μm de espessura foram cortados e corados com hematoxilina e eosina e visualizados sob microscópio de luz.
2,6. Análise estatística
Dados foram analisados pelo SPSS. As diferenças estatísticas entre os grupos foram determinadas pela análise de variância unidirecional. Os resultados foram expressos em média ± desvio padrão (média ± DP) (n=8) de 3 experimentos independentes. Um valor de P de <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

3. Resultados

3,1. Níveis hormonais reprodutivos
Os dados sobre os níveis séricos de hormonas reprodutivas em grupos de controlo e diferentes grupos de tratamento são apresentados em . Os dados revelaram um aumento significativo nos níveis de testosterona e estrogênio acompanhados por uma diminuição significativa nos níveis de progesterona em ratos com PCOS em comparação com o grupo controle saudável (P<0,05). Ratos PCOS tratados com metformina mostraram uma redução significativa nos níveis de testosterona e estrogênio e um aumento significativo nos níveis de progesterona em comparação ao grupo PCOS. Consistentemente, uma regressão significativa em testosterona, e níveis de estrogênio acompanhados por um aumento significativo nos níveis de progesterona foram notados em ratos PCOS tratados com VAC ou VPS em comparação com ratos PCOS.

Figura 1: Níveis hormonais reprodutivos em grupos de controle e diferentes grupos de tratamento de ratos. O grupo PCOS foi comparado ao grupo controle, enquanto os grupos PCOS+M, PCOS+VAC ou PCOS+VPS foram comparados ao grupo PCOS. †P<0,05, ¶P<0,01, ‡P<0,001. PCOS: síndrome do ovário policístico, M: metformina; PCOS+VAC: PCOS+Vitex agnus-castus, PCOS+VPS: suplemento farmacêutico PCOS+Vitex agnus-castus. Os dados representam média± DP de 3 experimentos independentes (n=8). Clique aqui para ver

3.2. LH e FSH
Os dados sobre os níveis séricos de LH e FSH nos grupos de controle e diferentes grupos de tratamento foram apresentados em . Um aumento significativo no LH combinado por uma diminuição significativa nos níveis de FSH foi observado em ratos com PCOS em comparação ao grupo controle saudável (P<0,05). Ratos PCOS tratados com metformina assim como VAC ou VPS apresentaram uma melhora significativa nos níveis de LH e FSH em comparação ao grupo PCOS.

Figura 2: Níveis de LH e FSH nos grupos controle e diferentes grupos de tratamento de ratos. O grupo PCOS foi comparado ao grupo controle, enquanto os grupos PCOS+M, PCOS+VAC ou PCOS+VPS foram comparados ao grupo PCOS. ‡P<0.001. LH: hormônio leutinizante; FSH: hormônio folicular estimulante; PCOS: síndrome do ovário policístico; PCOS+VAC: PCOS+Vitex agnus-castus; PCOS+VPS: suplemento farmacêutico PCOS+Vitex agnus-castus. Os dados representam média±SD de 3 experimentos independentes (n=8). Clique aqui para ver

3.3. Perfil lipídico
Os dados sobre o perfil lipídico sérico de grupos de controle e diferentes grupos de tratamento foram fornecidos em . Uma elevação significativa nos níveis de colesterol e triglicérides acompanhada por uma diminuição significativa nos níveis de colesterol HDL foram observados em ratos com PCOS, em comparação com ratos controle saudáveis. Por outro lado, ratos tratados com metformina, VAC ou VPS demonstraram uma redução significativa nos níveis de colesterol e triglicérides e um aumento significativo no nível de colesterol HDL em comparação com os ratos PCOS.

Tabela 1: Perfil lipídico no controle e vários grupos de tratamento de ratos. Clique aqui para ver

3.4. Glicose e níveis de insulina
Os dados sobre glicose e níveis de insulina no soro de leite em grupos de controle e diferentes grupos de tratamento foram apresentados em . Em comparação ao controle, houve um aumento acentuado dos níveis séricos de glicose e insulina em ratos PCOS tratados com letrozona (P<0,05). O tratamento de ratos PCOS com metformina, VAC ou VPS resultou em uma regressão significativa tanto nos níveis de glicose quanto de insulina em comparação com ratos PCOS tratados com letrozona (P<0,05).

Figura 3: Glicose e níveis de insulina nos grupos controle e diferentes grupos de tratamento de ratos. O grupo PCOS foi comparado ao grupo controle, enquanto os grupos PCOS+M, PCOS+VAC e PCOS+VPS foram comparados ao grupo PCOS. ‡P<0.001. PCOS: síndrome do ovário policístico; M: metformina; PCOS+VAC: PCOS+Vitex agnus-castus, PCOS+VPS: suplemento farmacêutico PCOS+ Vitex agnus-castus. Os dados representam média±SD de 3 experimentos independentes (n=8). Clique aqui para ver

3,5. Marcadores de tensão oxidativa
Efeitos do letrozol, metformina, VAC e VPS em marcadores de tensão oxidativa sérica foram mostrados em . Os níveis de MDA foram significativamente aumentados enquanto os níveis de GSH e catalase foram significativamente reduzidos em ratos PCOS em comparação com o controle, enquanto nenhum efeito significativo foi observado nos níveis de SOD. Os ratos PCOS recebendo VAC ou VPS tinham atenuado significativamente os níveis de MDA. Nenhuma mudança significativa nos níveis de MDA foi notada em ratos PCOS tratados com metformina. Nenhum dos ratos PCOS tratados com metformina, VAC ou VPS teve qualquer efeito sobre os níveis de GSH. Por outro lado, apenas a metformina aumentou significativamente os níveis de SOD em ratos PCOS. A catalase foi significativamente elevada em resposta ao tratamento com metformina, VAC ou VPS de ratos PCOS.

Tabela 2: Marcadores de tensão oxidativa em grupos de controle e tratamento diversos de ratos. Clique aqui para ver

3.6. Histologia dos ovários
Avaliação histológica nos ovários de controle e diferentes grupos de tratamento foram fornecidos em . No grupo controle saudável estrutura histológica normal dos ovários foi observada. Por outro lado, em ratos PCOS, foram observados ausência de corpos lúteos, menos folículos atrésicos com antro preenchido com fluido e maior incidência de células granulosas piqunóticas em comparação com a histologia normal dos ovários controle. Em ratos tratados com VAC ou VPS, foram observados folículos normais, vasos sanguíneos, desaparecimento de cistos e corpos lúteos saudáveis. Além disso, foram observados aumento de corpora lutea e folículos saudáveis de tamanho normal em diferentes estágios de desenvolvimento com oócitos.

Figura 4: Secções de ovários controle (A), PCOS (B), metformina tratada (C), CVA tratada (D) e SPV tratada (E). estruturas histológicas normais puderam ser vistas em ratos controle, enquanto ausência de corpos lúteos, poucos folículos e folículos atérticos contendo antrodo de enchimento fluido e maior incidência de células granulosas piqunóticas foram vistas em ratos PCOS. Ratos com metformina, VAC ou VPS apresentaram presença de corpos lúteos, ausência de cistos, folículos saudáveis de tamanho normal e diminuição do antro preenchido com líquido e incidência de células de granulosa piknotizada. PCOS: síndrome do ovário policístico,VAC: Vitex agnus-castus, VPS: suplemento farmacêutico Vitex agnus-castus. (As imagens foram apresentadas em 40 × ampliação). Click here to view

4. Discussão

O distúrbio hormonal mais comum diagnosticado em mulheres em idade reprodutiva é o dos ovários policísticos. PCOS é uma desordem hormonal e metabólica que afeta as mulheres, e leva à infertilidade e má reprodução. Doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2 são as principais complicações associadas à PCOS em mulheres. No presente estudo, o letrozol foi utilizado para induzir a PCOS em ratos Wistar fêmeas. Estudos anteriores sugerem que a condição da PCOS induzida por letrozol retrata a PCOS humana de várias maneiras.
Como evidenciado em nossos resultados, o aumento acentuado de testosterona, estrogênio e LH acompanhado pela diminuição dos níveis de progesterona e hormônio FSH em comparação ao controle confirma o desenvolvimento de hiperandrogenismo em ratos PCOS. No presente estudo, encontramos um aumento significativo nos níveis de glicose e insulina em ratos PCOS indicando a presença de resistência à insulina. Isto está em congruência com os achados anteriores que relataram indução de hiperglicemia e resistência insulínica por letrozol. A hiperglicemia e hiperinsulinemia observadas podem ser devidas a um defeito na ligação da insulina causado pela diminuição da ligação do receptor ou defeito ao nível dos transportadores de glicose e das atividades de outras enzimas envolvidas no metabolismo da glicose. Uma das consequências da PCOS é também os desequilíbrios no perfil lipídico e o desenvolvimento de dislipidemia. Nosso estudo exibiu resultados semelhantes no perfil lipídico. O grupo induzido pela PCOS mostrou notável aumento no colesterol, triglicérides e diminuição nos níveis de HDL. As diferenças nos níveis hormonais e no perfil lipídico são atribuídas à hiperandrogenemia. Os efeitos adversos do excesso de androgênio podem ser manifestados em vários sistemas. Os receptores andrógenos presentes nos adipócitos e testosterona têm efeitos antilipolíticos nos pré-adipócitos subcutâneos abdominais, aparentemente através da inibição selectiva da lipólise induzida pela catecolamina. Os altos níveis de testosterona presumivelmente refletem acúmulo de andrógenos possivelmente devido ao bloqueio da conversão de substratos androgênicos em estrogênios. As altas concentrações séricas de LH poderiam ser devidas à redução da produção de estrogênio no hipotálamo e na hipófise devido ao letrozol que presumivelmente aumentou a secreção de LH. A PCOS também está associada ao estresse oxidativo que leva ao aumento da produção de androgênio. Na PCOS, o aumento da formação de hidroperóxidos lipídicos e altos níveis de MDA pode ser devido ao aumento da oxidação de biomoléculas, levando a uma peroxidação lipídica extensa em proteínas, membranas e genes. Os altos níveis de MDA são indicadores de danos mediados por radicais livres ao tecido.

Neste estudo, o tratamento com metformina melhora significativamente os hormônios, perfil lipídico, glicose e insulina, assim como o estresse oxidativo. A metformina tem sido amplamente utilizada no tratamento com PCOS, especialmente em mulheres com hiperglicemia e resistência à insulina. Apesar dos efeitos benéficos descritos da metformina sobre a fisiologia ovariana, os mecanismos de ação desta droga no ovário ainda não estão claros. A metformina, droga anti-hiperglicémica, tem demonstrado melhorar o hiperandrogenismo e a hiperinsulinemia, muito provavelmente através dos seus efeitos positivos na utilização da glicose nos tecidos insulino-sensíveis. No trabalho atual, os ratos PCOS tratados com metformina registraram uma melhora em todos os parâmetros estudados. Estes resultados podem ser devidos à farmacocinética e farmacodinâmica da metformina, que pode agir como agente esteroidogênico. Nossos resultados são consistentes com estudos anteriores,.
O tratamento com VAC como extrato de álcool ou como suplemento farmacêutico reverteu significativamente os níveis de hormônios, parâmetros lipídicos, glicose, insulina e marcadores de estresse oxidativo, em comparação com PCOS. Parece que o extrato vegetal com VAC é mais eficaz na modulação do perfil de androgênio circulante do que o VPS. Pode-se sugerir que o efeito hipoandrogênico do VAC pode estar relacionado ao seu composto flavonóide ativo. A presença de flavonóides em várias plantas tem a capacidade de inibir a secreção de testosterona, interferindo no efeito da insulina no fator de crescimento-1 no estroma ovariano. Os efeitos hipolipidémicos da CVA estão bem documentados em estudos anteriores. Por exemplo, a CVA efetivamente minimizou o perfil lipídico aterogênico em roedores com hiperlipidemia e complicações PCOS devido ao seu conteúdo flavonóide, diterpenóides e iridóides. O extrato de VAC também contém a complexa mistura de compostos fenólicos totais e flavonóides, que são antioxidantes. Estudos indicam que os fitoquímicos, como flavonóides, carotenóides e outros compostos fenólicos, proporcionam significativa atividade antioxidante e benefício à saúde. Isto poderia ser responsável pela alta atividade antioxidante da CVA e, portanto, foi considerada como fonte potencial antioxidante natural. Os resultados histopatológicos apoiam fortemente os resultados bioquímicos obtidos neste estudo. O tratamento com metformina, VAC ou VPS reverteu efetivamente os danos induzidos pela PCOS nos ovários.
Em conclusão, demonstramos que o extrato de plantas VAC exerce múltiplos efeitos benéficos similares à metformina no tratamento da condição PCOS e na indução da ovulação. O VAC efetivamente reverteu as mudanças induzidas pela PCOS em hormônios, perfil lipídico, estresse oxidativo e estado glicêmico. Estes efeitos podem ser atribuídos às suas diversas propriedades farmacológicas, incluindo efeitos anti-hiperlipidêmicos, antioxidantes e hipoglicêmicos que podem ser úteis no manejo da condição da PCOS. Estes impactos benéficos do VAC fazem dele um agente promissor para o tratamento e prevenção da PCOS.

Conflito de interesses
Todos os autores declaram que não têm conflito de interesses.

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Figuras

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