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Visão geral

A encefalite límbica paraneoplásica é um subconjunto de um grupo maior de encefalites auto-imunes caracterizado pelo envolvimento predominante do sistema límbico. Os pacientes apresentam um início subagudo de confusão, alterações de comportamento, perda de memória a curto prazo e convulsões. A RM do cérebro mostra lesões hiperintensas em imagens ponderadas em T2 e FLAIR envolvendo os aspectos mediais dos lobos temporais. O carcinoma pulmonar de pequenas células é a neoplasia associada mais comum, seguida por tumores de células germinativas testiculares, timomas e doença de Hodgkin. A presença de anticorpos antineuronais em pacientes com encefalite límbica suporta uma patogênese auto-imune e pode orientar a busca de um tumor subjacente. Desde a descrição inicial de anticorpos que reconheceram antígenos presentes no núcleo ou citoplasma de células tumorais e neurônios (anticorpos onconeural), tem havido um número crescente de anticorpos antineuronais circulantes associados à encefalite límbica paraneoplásica e não paraneoplásica, e outras encefalites auto-imunes que têm como alvo antígenos de superfície neuronal. Ao contrário dos anticorpos onconeural, os anticorpos contra antígenos de superfície nem sempre indicam que a encefalite límbica é paraneoplásica, mas os pacientes que abrigam esses anticorpos geralmente melhoram com imunoterapia e têm um resultado mais favorável.

Pontos-chave

	– Pacientes com encefalite límbica apresentam combinações variadas de perda de memória a curto prazo, convulsões e distúrbios psiquiátricos.
	– O diagnóstico de encefalite límbica paraneoplásica requer a presença de uma síndrome clínica que preencha os critérios estabelecidos de encefalite límbica e o diagnóstico de um tumor dentro dos 5 anos de diagnóstico da encefalite límbica.
	– Carcinoma pulmonar de pequenas células, timoma, tumores de células germinativas testiculares e doença de Hodgkin são os tumores mais frequentemente associados à encefalite límbica paraneoplásica.
	– A presença de anticorpos antineuronais (“onconeural”) ou anticorpos específicos contra antígenos de superfície neuronais em um paciente com encefalite límbica levanta suspeitas de um tumor subjacente e pode orientar a busca do tumor.
	– Uma proporção variável de pacientes com encefalite límbica paraneoplásica mostra melhora neurológica com tratamento tumoral bem sucedido ou terapia imunossupressora.
	– O diagnóstico precoce, a associação com anticorpos contra antígenos de superfície e o tratamento imediato aumentam a probabilidade de sucesso.

Nota histórica e terminologia

Encefalite límbica paraneoplásica como entidade clinicopatológica foi descrita pela primeira vez por Corsellis e colegas em 1968 (Corsellis et al 1968). Embora relatórios anteriores tivessem identificado a síndrome (Brierley et al. 1960), o trabalho de Corsellis foi o primeiro a indicar uma potencial associação dos sintomas neurológicos com o câncer subjacente. Nos anos 70 e início dos anos 80, acreditava-se que a encefalite límbica ocorria quase sempre associada a uma neoplasia, geralmente carcinoma pulmonar de pequenas células ou, raramente, a outros tumores. A partir de meados da década de 1980, a descoberta de anticorpos anti-Hu em alguns doentes deu suporte a uma patogénese auto-imune da encefalite límbica paraneoplásica. Estudos realizados nos últimos 10 a 15 anos produziram muita informação nova (Dalmau e Graus 2018), incluindo: (1) identificação de um número cada vez maior de anticorpos antineuronais associados à encefalite límbica; (2) expansão da lista de neoplasias mais frequentemente associadas à encefalite límbica, particularmente timoma, tumores de células germinativas testiculares, e doença de Hodgkin; (3) reconhecimento de que a encefalite límbica paraneoplásica pode ser amplamente dividida em subtipos baseados nas ligações entre tumores particulares, anticorpos antineuronais, características clínicas e resposta ao tratamento; e (4) percepção de que a encefalite límbica paraneoplásica deve provavelmente ser vista como um subconjunto da encefalite límbica auto-imune, cuja incidência é maior do que se acreditava anteriormente. Análoga à síndrome miasténica de Lambert-Eaton, a encefalite límbica pode ser idiopática ou ter uma etiologia paraneoplásica. Atualmente, a forma não paraneoplásica da encefalite límbica associada a anticorpos LGI1 (Irani et al 2010; Lai et al 2010; Vincent et al 2011) é muito mais frequente do que a encefalite límbica paraneoplásica associada a diferentes tipos de anticorpos.

Critérios de diagnóstico para encefalite límbica paraneoplásica, conforme descrito em uma revisão de 50 pacientes publicada em 2000 (Gultekin et al 2000) e em uma revisão por um painel europeu multinacional (Graus et al 2004) geralmente incluem: (1) perda subaguda de memória, convulsões e sintomas psiquiátricos; (2) evidências neuropatológicas, neuroimagógicas ou de EEG para envolvimento do sistema límbico; e (3) diagnóstico de câncer dentro de 5 anos após o início da síndrome neurológica. A presença de anticorpos onconeural (HU, CRMP5, Ma2) ou alguns tipos de anticorpos contra receptores de superfície neuronais, principalmente anticorpos GABAbR ou AMPAR em um paciente com encefalite límbica aumenta a suspeita de uma neoplasia subjacente, mas alguns pacientes com encefalite límbica paraneoplásica não possuem autoanticorpos demonstráveis (Graus et al. 2018).

Deve ser enfatizado que nem todas as encefalites paraneoplásicas podem ser definidas como encefalite límbica. Por exemplo, a encefalite auto-imune mais comum é aquela associada a anticorpos NMDAR e até 58% das mulheres entre 18 e 35 anos com esta encefalite abriga um teratoma ovariano subjacente. Estas mulheres têm uma encefalite paraneoplásica, mas o perfil clínico e radiológico é muito diferente do da encefalite límbica (Dalmau et al 2008; Dalmau et al 2011; Titulaer et al 2013). Em um estudo, um painel de neurologistas propôs os seguintes critérios clínicos para fazer o diagnóstico de encefalite límbica antes dos resultados da determinação de anticorpos antineuronais ou da descoberta de um tumor: (1) início subagudo (progressão rápida < 3 meses) de déficit de memória de trabalho (“perda de memória a curto prazo”), convulsões, ou sintomas psiquiátricos sugerindo envolvimento do sistema límbico; (2) anormalidades bilaterais de RM FLAIR/ T2 altamente restritas aos lobos temporais mediais; (3) pleocitose do LCR (WBC > 5/mm3) ou EEG com atividade epiléptica ou lenta envolvendo os lobos temporais; e (4) exclusão razoável de causas alternativas (Graus et al 2016). Estes critérios devem aumentar a confiança diagnóstica e apoiar o início da imunoterapia o mais rápido possível.

Tabela 1. Critérios diagnósticos da encefalite límbica

	Todos os 4 requisitos seguintes:*
	(1) Início subagudo (progressão rápida < 3 meses) de trabalho (“perda de memória de curto prazo”) e déficit de memória episódica, convulsões ou sintomas psiquiátricos sugerindo envolvimento do sistema límbico.
	(2) Anormalidades bilaterais de RMN FLAIR/T2 altamente restritas à amígdala e lobos temporais mediais.**
	(3) Pelo menos 1 dos seguintes:
		(a) Pleocitose do LCR (WBC > 5/mm3)
			(b) EEG com actividade epiléptica ou lenta envolvendo os lóbulos temporais
	(4) Exclusão razoável de causas alternativas.
	* Se 1 dos 3 primeiros requisitos estiver faltando o nível de “definido” e só puder ser alcançado pela detecção de anticorpos contra a superfície celular, sinápticos ou proteínas oncológicas. ** A tomografia por emissão de fluorodeoxiglicose pósitrônica (FDG-PET) pode ser usada para preencher este requisito.