11.15.1 Introdução
O pâncreas endócrino controla os níveis de glicose no sangue através da secreção dos hormônios polipéptidos insulina e glucagon. Estes hormônios têm ações opostas com insulina promovendo a absorção e utilização da glicose pelos tecidos e glucagon facilitando a glicogenólise e gluconeogênese. A regulação anormal da glicemia levando à hiperglicemia é uma característica da diabetes, uma doença multifacetada caracterizada por deficiências no funcionamento do pâncreas endócrino, particularmente das células secretoras de insulina. A doença geralmente assume uma de duas formas, diabetes mellitus insulino-dependente (IDDM ou Tipo 1) e diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM ou Tipo 2). O Tipo 1 geralmente resulta da destruição autoimune das células secretoras de insulina e/ou ocorre frequentemente em idade jovem. O tipo 2 envolve o funcionamento inadequado das células secretoras de insulina e/ou ação anormal da insulina, e os sintomas ocorrem mais tarde na vida (Bennett 1994). O funcionamento inadequado do pâncreas endócrino levando à hiperglicemia pode ser uma ameaça à vida se o desarranjo for grave e agudo. Uma ocorrência clínica mais comum é a diabetes mal controlada, na qual a hiperglicemia é menos grave mas crónica e resulta numa deterioração progressiva da função numa variedade de tecidos. A incidência de morbidade e mortalidade por defeitos funcionais no pâncreas endócrino é grande, particularmente em países desenvolvidos, tornando o diabetes entre os mais caros de doenças crônicas.
A etiologia do diabetes tipo 1 e tipo 2 tem um componente genético proeminente, mas o(s) gene(s) responsável(eis) ainda não foi totalmente identificado(s). Um componente ambiental da doença também está envolvido, que pode ser observado a partir de estudos de gêmeos monozigóticos (idênticos) e dizigóticos (não idênticos). A taxa de concordância para diabetes em conjuntos de gémeos idênticos é inferior a 50%, indicando um forte componente ambiental na etiologia da doença (Leslie 1993; Warran et al. 1993). A disposição genética para a diabetes pode ser considerada permissiva, exigindo um componente ambiental desencadeante. Dieta, doença viral e substâncias químicas exógenas podem servir neste último papel, mas raramente é o componente iniciador identificado (Wilson e Ledoux 1989). Esta situação não é diferente daquela que controla a incidência de câncer ou doença cardiovascular.
Sabe-se que substâncias químicas exógenas podem danificar seletivamente as células secretoras de insulina do pâncreas em animais de laboratório e em humanos e várias revisões deste assunto foram publicadas (Assan e Larger 1993; Chang e Diani 1985; Fischer e Rickert 1975; Malaisse 1986; Pipeleers et al. 1988; Rerup 1970). Duas das substâncias químicas conhecidas por destruir seletivamente as células produtoras de insulina, aloxan e estreptozotocina (STZ), têm sido amplamente utilizadas para criar modelos animais para o estudo do estado diabético e seu tratamento. Nosso conhecimento dos danos induzidos pelos químicos ao pâncreas endócrino faz com que seja razoável sugerir que a exposição ambiental a produtos químicos específicos, incluindo certos medicamentos, desempenha um papel no desencadeamento de alguns casos de diabetes. Entretanto, a extensão e a natureza do envolvimento de produtos químicos na doença não é completamente conhecida. Este capítulo irá concentrar-se na descrição da toxicologia dos produtos químicos conhecidos por danificar selectivamente as células secretoras de insulina do pâncreas endócrino. Sabe-se que as células que produzem e secretam insulina no pâncreas endócrino são particularmente sensíveis a ataques químicos quando comparadas com outras células secretoras de hormônio do pâncreas (Malaisse 1986). Há relativamente pouca informação disponível sobre produtos químicos que danificam as células secretoras de glucagon ou somatostatina presentes no pâncreas endócrino e não está totalmente claro por que estas células são mais resistentes quando comparadas com as células secretoras de insulina β-cells.
Uma visão geral dos aspectos fisiológicos e bioquímicos do funcionamento do pâncreas endócrino, particularmente as células produtoras de insulina, será apresentada para facilitar a compreensão dos potenciais locais dentro das células secretoras de hormônios para ataque toxicológico por agentes químicos. Em seguida, será apresentada uma explicação mais detalhada das informações sobre o mecanismo de toxicidade de um grupo selecionado de produtos químicos diabetogênicos. A informação apresentada representa um núcleo de conhecimento sobre a toxicologia das substâncias químicas conhecidas por danificar selectivamente as células secretoras de insulina. Um esforço tem sido feito para fornecer informações mais recentes, e o uso liberal de referências a revisões anteriores do assunto liga o leitor aos detalhes de dados publicados mais antigos.