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Abstract

Eficácia do suporte luteal de administração única diária de Crinone® 8% (gel de progesterona) foi testada em 43 mulheres num programa de FIV com taxas históricas de gravidez >50%. Os resultados foram comparados com os obtidos em 46 mulheres submetidas simultaneamente a FIV e que receberam 50 mg i.m. de progesterona, e com dados históricos. As taxas de gravidez (RP) foram avaliadas aproximadamente 2 semanas após terem sido submetidas a FIV pela medida da gonadotrofina coriónica humana (HCG) (RP total), pela ecografia 2-4 semanas depois (RP clínica), e pela contagem de nascimentos. A experiência anterior com outras formulações de progesterona foi comparada com a de Crinone 8%. As características demográficas e de FIV foram comparáveis para ambos os grupos tratados concomitantemente. As taxas de RP total, RP clínica e de nascimento vivo foram semelhantes para os grupos de Crinone e progesterona i.m. concomitante: 31 (72,1%) versus 34 (73,9%); 26 (60,5%) versus 28 (60,9%), e 23 (53,5%) versus 23 (50%), respectivamente. As taxas de RP clínica e de nascimento vivo também foram semelhantes aos últimos dados reportados à Society for Assisted Reproduction Therapy. A aceitação geral do Crinone 8% foi excelente. Entre os sujeitos com experiência prévia de injeção i.m., a maioria dos pacientes (69,2%) concordou que o gel era mais fácil de usar, menos doloroso (76,9%) e menos demorado (61,5%) do que as injeções i.m. Em conclusão, Crinone 8% oferece uma melhoria apreciável, pois oferece uma opção de suporte luteal eficaz que evita injeções i.m. dolorosas.

Introdução

A necessidade de suporte luteal em programas de FIV foi universalmente reconhecida (Soliman et al., 1994). A forma ideal pela qual este apoio deve ser administrado, no entanto, continua a ser uma fonte de debate. Muitos programas europeus substituíram i.m. por progesterona vaginal após a via vaginal ter demonstrado ser pelo menos tão eficaz como as injecções i.m. para a receptividade endometrial priming (Bourgain et al., 1990) e a preparação e manutenção da gravidez no óvulo doador (Devroey et al., 1989) e ciclos regulares de FIV (Smitz et al., 1993). No entanto, todas as preparações de progesterona vaginal que têm sido utilizadas até à data requerem administrações diárias múltiplas e incómodas a fim de proporcionar efeitos endometriais sustentados e apoio eficaz durante a fase luteal.

Em contraste com os achados da via vaginal, a progesterona oral foi inadequada para induzir as transformações endometriais normalmente observadas na fase luteal (Bourgain et al., 1990) e proporcionar apoio adequado durante a fase luteal nos ciclos de FIV (Licciardi et al., 1999). A falta de efeitos endometriais adequados, observada mesmo com grandes doses de progesterona oral, tem sido associada à alta taxa de metabolismo da progesterona durante a primeira passagem hepática, responsável por uma biodisponibilidade de <10% (Nahoul et al., 1987, 1993). Assim, a progesterona oral não é uma opção aceitável para suporte luteal na FIV.

Apesar de resultados promissores, os clínicos americanos têm sido notoriamente relutantes em usar progesterona vaginal em sua prática de FIV. Isto deve-se em parte à preocupação de que a progesterona vaginal possa não fornecer concentrações suficientes de progesterona plasmática para assegurar as altas taxas de gravidez (RP) relatadas por vários grupos nos EUA (Centers for Disease Control, 1998; Gardner and Lane, 1998). As baixas concentrações de progesterona plasmática relatadas por equipes que usaram supositórios vaginais alimentaram essas preocupações (Schmidt et al., 1989). A falta de um produto farmacêutico adequadamente projetado para uso vaginal também tem sido um fator que tem limitado o uso da administração vaginal. De fato, o uso de progesterona vaginal tem permanecido marginal em programas de FIV nos EUA, apesar dos resultados promissores obtidos com formulações vaginais precoces (Simon et al., 1986; Sauer et al., 1987; Schmidt et al., 1989; Steingold et al., 1989). A comunidade médica também questionou a confiabilidade da liberação e absorção de progesterona a partir de produtos que não foram completamente testados e/ou não especificamente formulados para uso vaginal.

Agora, com a disponibilidade do gel de progesterona vaginal de liberação controlada e sustentada, Crinone® 8% (Serono Laboratories, Randolph, MA, EUA) existe um produto de qualidade farmacêutica para a liberação de progesterona vaginal. Este produto foi formalmente indicado para a suplementação de progesterona em terapia reprodutiva assistida (ART) pela Food and Drug Administration (FDA) e outras agências europeias, incluindo a British Medicine Control Agency (MCA). A aprovação pela FDA foi baseada na demonstração da eficácia do produto, mesmo na ausência completa de produção endógena de progesterona pelos ovários (Gibbons et al., 1998; Jobanputra et al., 1999). No presente estudo, a eficácia da administração diária única do gel vaginal de progesterona de libertação sustentada, Crinone 8%, para suporte luteal foi testada num programa de FIV altamente bem sucedido, tendo em curso (>20 semanas) taxas de gravidez que ultrapassam rotineiramente os 50%.

Materiais e métodos

Selecção de doentes

A participação no estudo foi oferecida a mulheres que se submeteram a FIV no Colorado Center for Reproductive Medicine durante um período de 15 meses (Julho de 1997 a Outubro de 1998). Por razões práticas, a participação nos estudos foi limitada às mulheres que viviam nas proximidades geográficas do programa. As pacientes não eram elegíveis para inclusão no estudo se tivessem um histórico de sangramento uterino disfuncional, doença urogenital atual, ou resposta alérgica anterior a um produto contendo progesterona. Além disso, os pacientes não estavam autorizados a usar nenhum produto contendo progesterona ou outra progesterona durante o ciclo de tratamento da FIV. Os pacientes só foram autorizados a receber um ciclo de tratamento de estudo. Assim, os pacientes que tinham sido previamente inscritos seriam excluídos da participação no estudo durante um ciclo de FIV subsequente. Todos os pacientes prestaram consentimento por escrito após terem sido devidamente informados sobre possíveis riscos. O protocolo do estudo e o termo de consentimento livre e esclarecido foram revisados e aprovados por um Comitê de Revisão Institucional (CRI) independente.

Os resultados deste grupo foram comparados com: (i) um grupo de pacientes controle obtido através da identificação de 46 pacientes consecutivos de FIV que estavam inscritos a partir de outubro de 1997, tinham satisfeito critérios de inclusão similares, mas tinham recebido suporte luteal de i.m. progesterona (50 mg/dia); e (ii) dados históricos de FIV reportados para 1996 à Sociedade de Terapia de Reprodução Assistida (SART) (CDC, 1998), i.e. o último conjunto de dados relatados antes do uso de Crinone.

Desenho do estudo

Este foi um estudo de marca aberta projetado para avaliar a eficácia e tolerabilidade do gel de progesterona vaginal, Crinone 8%. Um grupo de sujeitos (n = 43) foi recrutado para receber Crinone 8%, e os resultados foram comparados com os de dois grupos de controle. Um grupo de comparação consistiu de uma amostra de tamanho semelhante de mulheres (n = 46) submetidas à FIV concomitantemente, mas recebendo suporte luteal de progesterona fornecida por injeções i.m. (50 mg/dia), enquanto o segundo foi baseado em dados históricos de 1996 relatados ao SART (CDC, 1998).

Protocolos de estimulação

Participantes do estudo receberam estimulação ovariana de acordo com um protocolo padronizado que envolve a regulação para baixo do hormônio liberador de gonadotrofina da fase luteal (GnRH) agonista. De acordo com este protocolo, 0,5 mg de acetato de leuprolide (Lupron®; TAP Pharmaceutical Inc., Deerfield, IL, EUA), administrado diariamente por injeção de s.c., foi iniciado durante a fase luteal. Esta dose foi continuada até a supressão dos ovários, como confirmado pelas concentrações de estradiol e sonografia. Esta dose foi reduzida pela metade com o início da estimulação ovariana e continuou até à administração de gonadotrofina coriónica humana (HCG). A estimulação ovariana foi iniciada usando gonadotrofina humana menopausal (HMG) ou FSH recombinante. A dose inicial típica foi definida em 225 a 450 UI/dia durante 5 dias, com base em respostas prévias aos valores de HMG e/ou FSH basal. Outros ajustes de dosagem foram baseados em achados de ultra-som e concentrações de hormônio plasma, como descrito anteriormente (Schoolcraft et al., 1991; Meldrum, 1992, 1996). Resumidamente, quando pelo menos dois folículos tinham ≥18 mm de diâmetro, foram administradas 10 000 IU de HCG (Profasi®; Serono Laboratories, Inc., Randolph, MA, EUA). A recuperação de oócitos foi realizada de 35 a 36 h após a administração do HCG.

Menos de 10% dos pacientes designados como respondedores pobres foram administrados um tratamento de estimulação da ovulação diferente conhecido como `microflare’ (Schoolcraft et al., 1997). Este tratamento consistiu de 0,02 mg de acetato de leuprolide, administrado duas vezes ao dia por injeção s.c. a partir do 3º dia do ciclo, após 2-4 semanas de uso de contraceptivos orais. No quinto dia do ciclo, o tratamento com HMG ou FSH recombinante foi iniciado na dose de 600 UI/dia, enquanto se continuava com o acetato de leuprolide. O restante do protocolo de microflare foi semelhante ao protocolo padronizado, que é usado rotineiramente em nossa prática. A freqüência na qual o protocolo de microflare foi empregado foi similar (<10%) em ambos os grupos controle.

Apoio lutéal

Apoio lutéal foi iniciado 2 dias após a recuperação dos oócitos, independentemente de ter sido fornecido pelo gel vaginal ou por injeções i.m. No grupo de estudo do gel de progesterona vaginal, 43 mulheres submetidas a ciclos de FIV aplicaram doses diárias únicas de Crinone 8%. Em ambos os casos, o suporte luteal foi continuado até que o teste de gravidez fosse realizado e por até 12 semanas em caso de gravidez. As 46 outras 46 mulheres inférteis submetidas a ciclos de FIV simultâneos que serviram como grupo controle receberam suporte luteal a partir de injeções diárias de progesterona (50 mg).

Determinação do estado de gravidez

O estado de gravidez foi determinado pelo soro β-HCG concentração sérica aproximadamente 2 semanas após a transferência do embrião (PR total), por ultra-sonografia 2-4 semanas depois (PR clínica), e pela contagem de nascidos vivos. O desperdício bioquímico da gravidez foi definido como qualquer valor β-HCG >5 mIU/ml que não evoluiu para uma gravidez clínica . O desperdício total de gravidez foi definido como o número de gestações positivas (RP total), que não evoluíram para um nascimento vivo . Todos os dados de RP foram avaliados por referência ao número de transferências embrionárias, pois ao desenhar o estudo comparou duas formas de suporte luteal que possivelmente afetaram a implantação embrionária.

A aceitabilidade da paciente

A aceitabilidade do gel de progesterona vaginal foi avaliada por meio de um questionário de paciente que foi preenchido por cada sujeito após sua última administração de Crinone 8%. Os sujeitos foram solicitados a classificar sua experiência geral com o uso de Crinone 8% no grau de dificuldade de administração, confusão, presença de dor e interferência na relação sexual. Uma escala de 1 (muito) a 7 (nada) foi usada para avaliar a experiência geral do sujeito com o uso de Crinone 8% em relação a esses fatores. Além disso, foi solicitado aos sujeitos que tinham usado anteriormente outras formulações que classificassem sua experiência com o uso de Crinone 8% versus o uso de progesterona dada por injeção ou supositório: mais fácil de usar, menos doloroso, leva menos tempo para administrar e método preferido. Uma escala de 1 (concordo fortemente) a 7 (discordo fortemente) foi usada para avaliar como a experiência geral de cada sujeito com Crinone 8% em comparação com outras formulações de progesterona usadas anteriormente nestes aspectos do tratamento.

Análise estatística

Embora o estudo não tenha sido concebido para determinar a equivalência entre i.m. progesterona e Crinone 8%, o teste estatístico foi feito como uma análise descritiva. Resultados comparáveis no Crinone 8% e ambos os grupos controle seriam considerados de apoio para demonstrar a eficácia do Crinone 8%.

Os três grupos de pacientes com FIV foram comparados usando o teste t de Student ou o teste exato de Fisher, com comparações bicaudais, ou teste de Wilcoxon rank sum, com comparações unicaudais. A estatística χ2 foi utilizada para analisar dados descontínuos.

Resultados

Características do estudo e tratamento do grupo controle concomitante estão resumidas na Tabela I. Todos os parâmetros demográficos dos pacientes foram semelhantes para ambos os grupos de pacientes com FIV. Quanto às características da FIV, não houve diferenças clinicamente significativas entre os dois grupos, embora o número de tentativas prévias de FIV tenha sido estatisticamente maior para o grupo Crinone (P < 0,001), e os dias de estimulação das gonadotrofinas também foram ligeiramente maiores (P = 0,027). As concentrações de FSH na fase folicular inicial da linha de base foram semelhantes em 7,9 ± 2,4 e 8,3 ± 2,8 mIU/ml para o grupo Crinone e grupo i.m. progesterona, respectivamente. Não houve diferença no número de embriões transferidos para estes dois grupos de pacientes com FIV.

As taxas totais (bioquímicas) de gravidez obtidas em mulheres que receberam Crinone (72,1%) foram semelhantes às observadas no grupo i.m. (73,9%) (NS). A taxa de gravidez clínica e a taxa de nascimentos vivos nos dois grupos FIV simultâneos e os dados históricos reportados à SART são mostrados na Tabela II. Os grupos Crinone e FIV, respectivamente, foram semelhantes para taxa de gravidez clínica em 60,5% (26/43) versus 60,9% (28/46); e para taxa de nascidos vivos 53,5% (23/43) versus 50% (23/46). A taxa de natalidade no grupo Crinone (53,5%) foi semelhante aos resultados históricos reportados à SART para os dois grupos etários mais jovens (57,7% para mulheres com <35 e 51,7% para mulheres com 35-39 anos de idade). Comparando o grupo Crinone 8%, cuja média de idade foi de 36,2 ± 4,5 anos, com o grupo etário comparável relatado à SART, na verdade sugeriu uma tendência de melhora nos resultados (53,5 versus 51,7% para Crinone e dados históricos, respectivamente).

As taxas de gestações bioquímicas (n) e de desperdício total de gravidez (n) também foram semelhantes para o Crinone e controles i.m. simultâneos: 16,1% (5) versus 17,6% (6) e 22,6% (7) versus 32,3% (11) respectivamente.

Overtodo, a aceitabilidade do Crinone 8% quando usado diariamente para suporte luteal na FIV foi excelente (ver Tabela III). Das 43 mulheres que responderam ao questionário, 55,8% não tiveram dificuldade em administrar o gel. Para 46,5% das mulheres, o gel não interferiu em nada com a relação sexual.

A maioria das mulheres que responderam ao questionário e que já haviam usado injeções i.m. concordaram que o gel era mais fácil de usar (9/13 ou 69,2%), menos doloroso (10/13; 76,9%) e menos demorado (8/13; 61,5%). Além disso, a maioria (10/13; 76,9%) destas mulheres concordaram fortemente que preferiam o tratamento com o gel vaginal às injeções i.m..

As mulheres que responderam a este questionário e tinham usado anteriormente supositórios de progesterona concordaram que o gel era mais fácil de usar (13/18; 72.2%), menos doloroso (9/18; 50%) e menos demorado (11/18; 61,1%). Além disso, a maioria (15/18; 83,3%) dessas mulheres concordaram que preferiram tratamento com o gel vaginal em comparação com supositórios.

Discussão

Ao utilizar o suporte luteal fornecido por Crinone 8%, as taxas de gravidez obtidas neste estudo foram comparáveis com os resultados obtidos rotineiramente em nossa instituição nos últimos anos (CDC, 1998). Em 43 mulheres recebendo Crinone 8%, as taxas de RP total, RP clínica e de nascimento vivo foram de 72,1 e 60,5 e 53,5% por transferência embrionária, respectivamente. Para proporcionar uma comparação actual, examinámos os resultados de 46 mulheres consecutivas submetidas a FIV no nosso centro que receberam apoio luteal da i.m. progesterona durante o mesmo período. Não houve diferenças clinicamente significativas entre as características da FIV de mulheres que receberam progesterona vaginal e i.m. (controles). No grupo Crinone, o número médio de tentativas anteriores de FIV e a duração do tratamento foram dois achados maiores, o que pode ter prejudicado o resultado da FIV no grupo Crinone. No grupo i.m., o total de RP, RP clínica e taxa de nascimento vivo foi de 73,9, 60,9 e 50% por transferência embrionária, respectivamente. Estes valores também são semelhantes aos que aparecem nos dados históricos de FIV reportados ao SART (CDC, 1998). Nos grupos de mulheres <35 anos e de 35 a 39 anos de idade, as taxas de nascimento vivo alcançadas em 1996 foram de 57,7 e 51,7% por transferência de embriões, respectivamente. Como o objetivo do estudo era comparar duas formas diferentes de apoio luteal, pareceu sensato dimensionar todos os resultados para o número de transferências embrionárias. Com base nos nossos resultados, é razoável concluir que o suporte luteal do gel de progesterona vaginal parece ser tão eficaz como a progesterona, mesmo em programas de FIV que têm taxas de gravidez em curso superiores a 50%.

Em ciclos de FIV, é difícil distinguir os respectivos papéis da progesterona exógena e endógena na receptividade uterina e na manutenção da gravidez. Devido ao grande número de corpora lutea funcionais normalmente presentes nos ciclos de FIV, a produção endógena e as concentrações circulantes de progesterona comumente excedem os achados do ciclo menstrual. No entanto, apesar da maior produção de progesterona, uma meta-análise confirmou que o suporte luteal melhora o resultado dos ciclos de FIV em que é utilizado umagonista de GnRH (Soliman et al., 1994). Nesta meta-análise, melhorias nas taxas de gravidez foram encontradas quando o suporte luteal foi fornecido com administrações repetidas de HCG ou progesterona exógena. Assim, devido à dificuldade inerente à avaliação do papel específico da progesterona exógena na presença de grande produção endógena, a eficácia do novo gel vaginal de liberação controlada e sustentada (Crinone 8%) foi testada em mulheres totalmente privadas de progesterona endógena. Atingir a receptividade endometrial em mulheres com insuficiência ovariana prematura foi considerada a melhor evidência da eficácia do suporte luteal proporcionado por esta formulação de libertação controlada e sustentada. Em receptoras de FIV doadoras, duas vezes por dia (Gibbons et al., 1998) e uma vez por dia a administração de 8% de gel de progesterona (Jobanputra et al., 1999) resultou de forma confiável em biópsias endometriais em fase e taxas de gravidez semelhantes àquelas observadas quando o suporte luteal foi fornecido por injeções i.m. O fato do gel vaginal ter sido bem sucedido no priming da receptividade uterina e na manutenção da gravidez mesmo na ausência completa de progesterona endógena forneceu a melhor evidência possível da eficácia do produto.

No entanto, permaneceu importante, para se pesquisar o resultado dos ciclos regulares de FIV, bem como a aceitabilidade da paciente quando o suporte luteal é fornecido com o gel vaginal. Todas as 43 mulheres em que o suporte luteal foi iniciado com o gel vaginal permaneceram no regime inicialmente prescrito para todo o seu ciclo de tratamento da infertilidade. A maioria dos 13 sujeitos que tinham experiência anterior com progesterona i.m. (69%) preferiu Crinone 8% a injecções i.m. por várias razões.

A força do presente estudo que avalia o suporte luteal do gel de progesterona vaginal reside nas altas taxas de gravidez regularmente alcançadas pelo programa de FIV que conduziu este teste. Em condições com taxas de gravidez historicamente altas, uma eficácia possivelmente inadequada do suporte luteal do novo gel vaginal presumivelmente teria se tornado mais rapidamente aparente.

Os resultados obtidos com o gel de progesterona vaginal foram comparados com aqueles observados em um grupo de 46 mulheres de tamanho comparável que foram submetidas à FIV durante o mesmo período. Enquanto as mulheres não foram aleatoriamente atribuídas a i.m. ou progesterona vaginal, o grupo controle foi, no entanto, arbitrariamente composto. Consistiu de 46 pacientes de FIV não incluídas no estudo da progesterona vaginal principalmente por razões geográficas, o que impediu as múltiplas avaliações exigidas pelo protocolo do estudo, mas que satisfizeram todos os outros critérios de inclusão.

O regime de dosagem escolhido para administrar o gel de progesterona vaginal foi uma aplicação do Crinone 8% por dia até a realização de um teste de gravidez. Este regime de tratamento foi continuado por um total de até 12 semanas em caso de gravidez. A seleção do regime uma vez por dia foi baseada em evidências no modelo de FIV do ovo doador mostrando que os achados histológicos e as taxas de gravidez para os regimes duas vezes por dia e uma vez por dia de Crinone 8% foram equivalentes (Jobanputra et al., 1999).

A conveniência da administração única diária de Crinone deve ser óbvia. Além disso, o fato de quantidades relativamente pequenas de progesterona (90 mg/dia) poderem fornecer suporte luteal eficiente é uma conseqüência do transporte direto da vagina para o útero que caracteriza a administração vaginal de progesterona (Miles et al., 1994; de Ziegler, 1995; Bulletti et al., 1997; Fanchin et al., 1997). O gel de liberação controlada e sustentada otimiza esta propriedade inerente à via vaginal de administração, uma vez que o parto é fornecido ao longo do tempo (Bulletti et al., 1997). Uma consequência prática importante do transporte direto da progesterona vaginal para o útero ou “primeiro efeito de passagem uterina” é a inutilidade das medidas de progesterona plasmática. Devido ao transporte direto para o útero, a impregnação uterina adequada da progesterona é obtida, apesar das baixas concentrações periféricas (Cicinelli et al., 2000).

Nossos resultados mostram que o suporte luteal na FIV, inclusive durante o início da gravidez, pode ser efetivamente proporcionado pela administração diária do gel de progesterona controlado e de liberação sustentada, Crinone 8%. Os efeitos secundários mínimos tornam esta abordagem mais aceitável para um maior número de pacientes do que as injecções diárias i.m. que são simultaneamente dolorosas e associadas a outras complicações, tais como abcessos estéreis. O fato de que, historicamente, taxas de gravidez superiores a 50% foram comumente alcançadas neste programa e permaneceram inalteradas quando o suporte luteal foi fornecido a partir da progesterona vaginal suporta evidências de eficácia para este produto. As origens da nossa elevada taxa de gravidez são multifactoriais e giram em torno de uma atenção meticulosa aos detalhes. Acreditamos que os fatores mais importantes são a qualidade dos meios de cultura utilizados (Gardner e Schoolcraft, 1999), a técnica de transferência não-traumática de embriões sob orientação ultra-sonográfica (Schoolcraft et al., 1999), e o uso de protocolos de estimulação selecionados para pessoas de baixa resposta (Schoolcraft et al, 1997).

Em conclusão, nossos dados mostraram que a progesterona liberada do novo gel vaginal de liberação controlada e sustentada parece ser tão eficaz quanto a progesterona diária em fornecer suporte luteal, tornando assim desnecessárias injeções dolorosas ou doses múltiplas diárias com outras formulações de progesterona vaginal.