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Terapia combinada com SGLT2i e uma potente fórmula ômega-3 parece reduzir o conteúdo de gordura hepática; e apenas a dapagliflozina pode ser modificadora da doença para a NAFLD.

Com Jan Eriksson, MD, PhD, e Arun Sanyal, MD

Confrontando o rápido aumento da prevalência de doença hepática gordurosa não-alcoólica (NAFLD) e um aumento associado na diabetes tipo 2 e doença cardiovascular, tanto em adultos como em crianças, e com um risco significativo de progressão para a esteato-hepatite (NASH) e fibrose em fase avançada1 , há uma necessidade urgente de um tratamento eficaz.

Combinação do inibidor SGLT2, dapagliflozina (Farxiga) com ácido carboxílico ômega-3 (Epanova, um produto de hipertrigliceridemia de nível de prescrição) reduziu significativamente o conteúdo de gordura hepática em pacientes obesos com diabetes tipo 2 (T2D) e NAFLD, de acordo com os resultados do estudo EFFECT-II.2

A avaliação do conteúdo hepático medido pela fração de gordura com densidade de prótons (PDFF) foi demonstrada como uma ferramenta não invasiva eficaz para confirmar a NAFLD, mas não para distinguir entre estágios mais avançados da doença.3,4

Closing in on Treatment for Non-Alcoholic Fatty Liverty Liver Disease

Dapagliflozin alone reduced all measured hepatocyte injury biomarkers as well as fibroblast growth factor-21, which suggest a disease-modifying effect for NAFLD,2 according to the researchers.

Os resultados são importantes, disse Jan W. Eriksson, MD, PhD, co-autor do estudo e professor de pesquisa sobre diabetes na Universidade de Uppsala, na Suécia, à EndocrineWeb.

Neste momento, não existem medicamentos aprovados para o tratamento da HASN. As recomendações de tratamento para a NAFLD têm se limitado a aconselhar os pacientes a fazer mudanças de estilo de vida consistentes com o tratamento do diabetes tipo 2 e da obesidade, ou seja, melhorias dietéticas, perda de peso e aumento de exercícios e medicamentos adequados para o tratamento de condições concomitantes.

Por exemplo, a dapagliflozina está indicada para T2D e demonstrou reduzir a hemoglobina A1c (HbA1c), o peso corporal, a gordura corporal e a pressão arterial.5 Também pode reduzir o risco de eventos cardiovasculares e morte quando adicionada ao padrão de tratamento.6

“O incentivo para fazer este estudo foi analisar a eficácia desta combinação para doença hepática gordurosa”, disse ele, particularmente porque não há estudos placebo-controlados completos sobre os efeitos do SGLT2 na gordura hepática e biomarcadores de lesão hepática naqueles com diabetes tipo 2 e NAFLD.

A necessidade de uma terapia eficaz é clara dada uma prevalência de NAFLD naqueles com diabetes tipo 2 em cerca de 75%, e pacientes com diabetes tipo 2 tendo um maior risco de desenvolver NASH, uma forma mais agressiva da doença.

Trial Outcomes Favor Combination Therapy for NAFLD

Os ácidos carboxílicos Omega-3 (OMCA) contêm uma mistura nãoesterificada de ácidos gordos livres, uma nova entidade química com melhor biodisponibilidade do que as formas de éster etílico ou triactilglicerol de venda livre, tornando esta uma consideração atractiva para potenciar a gestão terapêutica da NAFLD e da HAS.

Os autores apontaram os resultados de uma meta-análise na qual o tratamento de ácidos graxos ômega três da NAFLD mostrou uma redução na gordura hepática mesmo sem perda de peso.7

Neste estudo fase 2a,2 os investigadores atribuíram aleatoriamente 84 pessoas que foram diagnosticadas com diabetes tipo 2 e NAFLD a um dos quatro grupos de tratamento:

• 10 miligramas de dapagliflozina
• 4 gramas de OM-3CA
• Bem o dapagliflozina e o OM-3CA
• Placebo

Os pacientes eram em média 65.5 anos com IMC de 32,2, e PDFF hepático de 18%,2

Todos os quatro protocolos de tratamento conseguiram uma redução no PDFF hepático. As alterações relativas foram: -13% para dapagliflozina, -15% para Om-3CA, e -21% para a combinação. Entretanto, apenas a terapia combinada -dapa mais OM-2CA – alcançou uma redução significativa no PDFF hepático (P = 0,046) e no volume total de gordura hepática (alteração relativa, -24%, P = 0,037) em comparação com placebo.2

O tratamento da dapagliflozina sozinho, mas não no tratamento combinado mostrou uma redução nos biomarcadores de lesão hepatocitária. A terapia individual, assim como a combinação do SGLT2i mais OM-3CA, alcançou melhorias no controle da glicose, redução do peso corporal e redução do volume de gordura abdominal.

No entanto, os tratamentos não afetaram os biomarcadores de estresse oxidativo por ácidos graxos, e não ocorreram eventos adversos novos ou inesperados que diferissem das pesquisas anteriores.

Need to Take This Proof of Concept Study Further

Passado o que vem a seguir para este estudo EFFECT-ll, o Dr. Eriksson concordou que mais pesquisa era necessária. Afinal, tratamentos mais direcionados são extremamente necessários, ele disse à EndocrineWeb, devido ao grande número de pacientes que têm ou irão desenvolver NAFLD e NASH. Já a prevalência de NAFLD naqueles com diabetes tipo 2 é de cerca de 75%, disse o Dr. Eriksson.

Embora os resultados do estudo EFFECT-ll sejam sugestivos de benefício,2 ele reconheceu que seria necessária uma pesquisa mais robusta para confirmar a eficácia da terapia dupla com dapagliflozina e OMCA.

Asked se a terapia combinada reduzisse a gordura hepática o suficiente para que ela fosse considerada clinicamente significativa, disse o Dr. Eriksson: “Provavelmente, ainda não estamos lá para provar que a dapagliflozina sozinha ou com ômega-3 pode reduzir o risco de doença hepática grave nestes pacientes”.”

O estudo acrescenta informações importantes para esta população, disse Arun Sanyal, médico hepatologista e professor de medicina, psicologia e patologia molecular na Universidade Virginia Commonwealth em Richmond, que não estava envolvido no estudo, mas concordou em rever os resultados.

“Sabemos desde já que os inibidores SGLT2 demonstraram melhorar o MACE e a mortalidade por todas as causas”, disse ele à EndocrineWeb. “Aqui, nesta prova de estudo conceitual, eles analisaram a combinação e mostraram que a combinação teve um efeito maior nos triglicerídeos hepáticos, mas foi um modesto efeito aditivo”.

Um novo achado foi um efeito demonstrado para alcançar uma redução na gordura hepática mesmo sem uma biópsia. “Isto prepara o terreno para mais pesquisas”, disse o Dr. Sanyal.

Os tratamentos de combinação também têm a promessa de reduzir a carga da pílula para pessoas com diabetes tipo 2 e problemas hepáticos, disse o Dr. Sanyal. Como é, “a pessoa média com NASH normalmente toma 10 medicamentos por dia”, disse ele, incluindo medicamentos para a diabetes, hiperlipidemia, hipertensão, ansiedade e depressão.

O estudo recebeu financiamento da AstraZeneca, que produz Farxiga. O Dr. Eriksson recebeu honorários de consultoria da Astra Zeneca. Dr. Sanyal não tem conflitos relacionados a esta pesquisa.

Fontes