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Heangioblastomas capilares retinianos (HCR) (também conhecidos como angiomas da retina) podem ser um sinal de doença de von Hippel-Lindau (BVS), embora também possam ser observados como uma entidade isolada sem envolvimento sistêmico. A CHR é a manifestação mais freqüente e precoce da doença da BVS e, portanto, um oftalmologista está freqüentemente envolvido no cuidado destes pacientes. Este artigo abordará os conceitos importantes do hemangioblastoma capilar da retina, uma característica cardinal da síndrome da BVS. Mais informações sobre as outras manifestações sistêmicas da síndrome da BVS podem ser encontradas na seção de recursos do artigo.

Classificação internacional de doenças (DCI)

• ICD-9-CM 759,6
• ICD-10-CM Q85.8

Von-Hippel Lindau Doença

von Hippel-Lindau doença é uma síndrome hereditária multisistémica que está associada com uma mutação da linha germinal do gene supressor do tumor da BVS no braço curto do cromossoma 3. A incidência desta doença é de aproximadamente 1 em 36.000 nascidos vivos e é herdada em um padrão autossômico dominante de alta penetração. Esta doença é caracterizada pelo crescimento de vários tumores benignos ou malignos da retina e do cérebro, juntamente com cistos de vários órgãos viscerais, como rins, pâncreas, glândulas supra-renais e órgãos reprodutivos. Portanto, o tratamento de tais pacientes requer uma abordagem multidisciplinar.

História

O nome da doença da BVS deriva de dois prestigiados médicos europeus, Eugen von Hippel e Arvid Lindau; entretanto, outros

Eugene Von Hippel

contribuíram também para o reconhecimento da síndrome. Os primeiros observadores da síndrome foram o neurologista inglês John Hughlings Jackson (1872) e o oftalmologista alemão Hugo Magnus (1874). Ernst Fuchs descreveu esta condição angiomatosa na retina em 1882, seguido por Treacher Collins (1894), que notou a sua natureza herdada. Alguns anos mais tarde, em 1904, Eugen von Hippel (3 de Agosto de 1867 – 5 de Setembro de 1939), o oftalmologista alemão, que estudou medicina em Heidelberg sob Theodore Leber, descreveu os angiomas da retina, no seu trabalho seminal intitulado “Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut ( tradução: Sobre uma doença muito rara da retina”), a que deu o nome de “angiomatose retinae”. Coats também descreveu uma condição semelhante em 1908.

O relatório original de Von Hippel em 1904

A associação típica dos angiomas da retina com o cerebelo foi descrita pela primeira vez em 1905 pelo oftalmologista de Praga Wilhelm Czermak, muito antes de Arvid Lindau (1926). Lindau, um patologista sueco, escreveu uma tese sobre a associação entre o cerebelar e os hemangiomas capilares da retina como uma entidade hereditária. Ele descreveu suas observações em sua tese intitulada “Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae (tradução: Estudos sobre cerebelar

Arvid Lindau

cistos. Estrutura, patogênese e relação com a angiomatose retinae).

O trabalho de Lindau chama a atenção do neurocirurgião Harvey Cushing, que publicou um caso de hemangioma cerebelar referindo-se a esta entidade como “doença de Lindau”. O termo doença de von Hippel-Lindau foi usado pela primeira vez em 1936 por Davison , mas só foi usado com frequência nos anos 70.

Patofisiologia

VHL resulta de uma mutação da linha germinal no gene da BVS que é um gene supressor de tumores localizado no braço curto do cromossomo 3 (3p25-26). Esta descoberta por Latif e colegas em 1993 foi um passo seminal no entendimento da patologia molecular da doença da BVS. Acredita-se agora que a formação tumoral na BVS segue o “modelo 2-hit”, inicialmente hipotética por Knudson para retinoblastoma, ou seja, os indivíduos afetados herdam um gene mutante da BVS que está presente em todas as células dos indivíduos afetados. Entretanto, apenas as células que sofrem uma deleção ou mutação do alelo do tipo selvagem remanescente, e são constituintes de órgãos-alvo suscetíveis, sofrerão formação tumoral.

O gene da BVS codifica a proteína da BVS, que é uma proteína supressora do tumor. A proteína forma um complexo com outras proteínas incluindo elongina B, elongina C, e Cullin 2 (CUL2), para formar o complexo

O caminho BVS_HIF.

VCB- CUL2. Este complexo proteico tem um papel importante na degradação mediada pela ubiquitina das proteínas intracelulares através do proteasoma. Sob condições normoxicas, o complexo proteico da BVS liga-se às subunidades alfa de fatores hipóxicos induzíveis (HIF) 1 e 2 para a degradação mediada pela ubiquitina pelo proteasoma. HIF1a e HIF2 são fatores transcripcionais potentes que são importantes para a resposta celular sob condições hipóxicas, pois aumentam a absorção de glicose e aumentam a expressão de fatores angiogênicos, de crescimento e mitogênicos, incluindo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), eritropoietina (EPO) e fator de crescimento transformador (TGF).

Apresentação clínica

Hemangioblastoma justapapilar com exsudação macular significativa

Hemangioblastoma capilar periférico da retina (Foto Cortesia do Dr.Lucy Young)

O hemangioblastoma capilar da retina (HCR) é a manifestação mais frequente e mais precoce da doença da BVS com idade média de diagnóstico de 25 anos. A apresentação clínica do hemangioblastoma capilar da retina varia muito, dependendo do tamanho e da localização do tumor. Em um grande estudo transversal realizado pelo National Eye Institute, onde 335 pacientes da BVS foram inscritos, a CHR foi unilateral em 42% dos casos e bilateral em 58%. As lesões periféricas foram identificadas em aproximadamente 85% dos pacientes e as lesões justapapilares em 15%. As lesões periféricas têm frequentemente uma tonalidade vermelha sutil e não são maiores que algumas centenas de microns. À medida que a proliferação continua, elas desenvolvem uma aparência mais nodular levando a uma aparência clínica característica com vasos sanguíneos aferentes e eferentes dilatados e ingurgitados. Edema de retina e exsudados duros são frequentemente vistos em associação com o tumor e podem muitas vezes envolver a mácula. Lesões justapapilares, encontradas em aproximadamente 11-15% dos casos, podem causar pseudopapiledema por elevação e exsudação ao redor do nervo óptico e pode ser a única manifestação da doença da BVS da retina. Hemorragias retinais ou vítreas são raramente observadas, ocorrendo em menos de 3% dos casos.

Diagnóstico Clínico

RCH emanando do disco óptico. (A) Foto colorida, precoce (B) e tardia (C) angiografia fluorescente. SD-OCT mostrando fluido subretinal significativo (D). B-scan mostrando a lesão elevada no disco óptico (E)

O diagnóstico do hemangioblastoma capilar da retina é principalmente clínico. O exame do fundo dilatado é essencial na identificação de todas as HCHs existentes, pois podem chegar a 11 em número. Um achado diagnóstico clássico é a dilatação e tortuosidade dos vasos que levam e afastam o tumor vascular. A fotografia do fundo do útero, especialmente a imagem da retina de grande rendimento para capturar a localização, número e tamanho das lesões periféricas, pode ser útil no acompanhamento do crescimento ou regressão das lesões. A angiografia com fluoresceína normalmente mostra vazamento precoce e hiperfluorescência acentuada. Edema macular associado a essas lesões também pode ser detectado por meio da tomografia de coerência óptica.

Angiografia de fluoresceína de hemangioblastoma capilar da retina demonstrando vazamento precoce e tardio (Foto Cortesia do Dr.Lucy Young)

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico do hemangioblastoma capilar da retina (HCR) pode ser feito na maioria das vezes com base no exame do fundo dilatado juntamente com o questionamento cuidadoso do histórico médico (se houver) e/ou histórico familiar. Abaixo, encontra-se uma lista com as possíveis condições que podem imitar um RCH :

• Doença do coat
• Hemangioma de Racemose
• Hemangioma cavernoso rectinal
• Macroaneurisma rectinal
• Tumor Vasoproliferativo

Além disso, o RCH justapapilar pode imitar papiledema, papilite ou membrana neovascular coróide.

Causas de perda de visão

No maior estudo de coorte realizado pelo NEI, os fatores de risco para perda de visão associados foram a idade do paciente e a localização do tumor. O risco de perda grave da visão também aumentou com a presença de lesões justapapilares e aumento do número de tumores periféricos e da extensão do envolvimento da retina. No mesmo estudo, aproximadamente 77% dos pacientes tiveram visão de 20/20 ou melhor, enquanto a prevalência geral de cegueira legal da BVS ocular foi baixa em 5,7%, com visão inferior a 20/160 no olho que melhor via. Em resumo, a perda de visão da BVS pode ocorrer através de uma variedade de mecanismos listados abaixo:

• Exudação: aumento da vasopermeablidade do tumor capilar levando a edema macular ou descolamento exsudativo da retina.
• Efeitos tracionais : proliferação glial na superfície do tumor pode induzir estrias retinianas & Distorção ou mesmo descolamento tracional da retina
• Hemorragia vítrea : de ruptura e sangramento da HCR para a cavidade vítrea
• Glaucoma neovascular : vazamento de fatores angiogênicos, como o VEGF, para a câmara anterior causando neovascularização do ângulo

Histopatologia

Histopatologia do Hemangioblastoma Capilar Retinhal. Aspecto patológico da preparação plana da retina a partir do estudo da necropsia. Estudo da digestão da tripsina do leito vascular da retina com uma mini lesão da BVS. (Imagem cortesia da Biblioteca Virtual de Educação em Neuro-Oftalmologia)

Os três principais tipos de células do hemangioblastoma capilar da retina são células endoteliais, pericíticos e células estromais “espumosas”. As células endoteliais são fenestradas, fornecendo a base para a exsudação que é característica do tumor. As células do estroma contêm abundantes vacúolos lipídicos e algumas organelas. No passado, estudos ultra-estruturais e imunohistoquímicos sugeriram que estas células “estromais” podem representar astrocídeos fibrosos lipidizados ou células gliais.

Usando técnicas de microdissecção tecidual e amplificação da reação em cadeia da polimerase, Chan e colegas de trabalho mostraram que as células “estromais” do angioma da retina têm uma perda completa do gene da BVS e melhora da expressão do gene VEGF. O pVHL, o produto do gene supressor da BVS, é conhecido por diminuir a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Com a ausência da BVS, o VEGF é upregulado, resultando na neovascularização desses hemangioblastomas capilares da retina e em seu entorno. Este estudo forneceu uma evidência muito forte de que as células estromais vacuoladas representam o verdadeiro componente neoplásico dos angiomas da retina. Isto é ainda apoiado por estudos com animais, onde o gene da BVS foi seletivamente ablacionado em astrocitos usando técnicas de focalização do gene condicional Cre-LoxP, recapitulando o fenótipo da doença humana.

Hematoxilina e Eosina coloração de uma HCH em um paciente com doença da BVS. Notar os vasos dilatados aumentados (V) e as células estromais espumosas (C).S=clera . A = 20x, B=40x, C= 200x. Imagens gentilmente cedidas por Rebecca Stacy, M.D,Ph.D

Tratamento

Várias modalidades de tratamento têm sido relatadas na literatura para o manejo da HCR, incluindo observação, fotocoagulação a laser, crioterapia, radioterapia com placas e feixes de prótons e cirurgia vitreo-retiniana. É importante notar que a eficácia e aplicabilidade destas modalidades são muito influenciadas pela

HCH periférica tratada com fotocoagulação a laser

localização do tumor (periférico vs justapapilar), tamanho do tumor e finalmente a presença de quaisquer achados associados (e.g de fluido subretinal, exsudação, evidência de tração).

Observação

Pré-existências de lesões periféricas muito pequenas e não ameaçadoras (< 500uM) sem exsudação associada podem ser observadas, pois podem sofrer regressão ou permanecer estáveis. A observação é frequentemente preferida em casos de hemangiomas justapapilares, onde a aplicação de outras modalidades de tratamento está associada com morbidade significativa.

Laser Fotocoagulação

Argon fotocoagulação a laser tem sido a base do tratamento para lesões periféricas inferiores a 3,00mm sem fluido subretinal associado. Vários estudos estudaram a eficácia da fotocoagulação a laser de árgon no tratamento da HCR e estão resumidos na tabela seguinte (apenas estudos com > 30 HCR foram incluídos)

Crioterapia

Em casos onde há presença de líquido subretinal significativo, o RCH está localizado anteriormente e o tamanho do tumor é maior do que 3.00mm, a crioterapia é a modalidade preferida. Lincoff esteve entre os pioneiros que descreveram o uso da crioterapia para o manejo da HCR. A técnica de crioterapia é a originalmente descrita por Welch. Temperaturas de -80oC e não mais que 2 ciclos de congelamento são aplicados para controlar o tumor.

Anti-VEGF

Foi proposta a utilização do anti-VEGF como coadjuvante na gestão de RCHs. Infelizmente, até o momento não há um grande estudo clínico examinando a eficácia dos agentes anti-VEGF no manejo de pacientes com BVS. Em um pequeno estudo de coorte realizado pelo National Eye Institute, o tratamento com ranibizumabe (Lucentis) demonstrou sucesso promissor, mas mínimo, na maioria dos hemangioblastomas relacionados à BVS. O estudo concluiu que o ranibuzimab pode ajudar no controle dos achados associados (ou seja, na diminuição do líquido subretinal), mas teve eficácia limitada na própria CHR.

Excisão cirúrgica

Muitas raramente, os tumores da HCH podem causar um descolamento da retina. Se isto for exsudativo, a observação pode continuar a ser a melhor opção de tratamento, mas se houver um componente traccional ou regmatogénico, então a cirurgia vitreo-retiniana pode ser necessária. Há alguns relatos na literatura que descrevem técnicas que têm sido utilizadas na excisão de um hemangioblastoma capilar da retina. Embora os resultados clínicos tenham sido mistos, houve vários casos com melhora visual relatada no pós-operatório. Veja este LINK para um vídeo cirúrgico demonstrando uma técnica de ressecção da HCR.

Outras modalidades de tratamento

Terapia dinâmica fotodinâmica e irradiação por feixe de prótons também têm sido utilizadas com resultados variáveis, mas mais dados são necessários.
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Recursos adicionais

• http://en.wikipedia.org/wiki/Von_Hippel%E2%80%93Lindau_disease
• http://www.vhl.org/
• http://www.ninds.nih.gov/disorders/von_hippel_lindau/von_hippel_lindau.htm
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/von-hippel-lindau-syndrome
• http://omim.org/entry/193300
• https://eyewiki.org/Intraocular_Vascular_Tumors

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