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Tem a certeza que o vosso paciente tem um hemangioma infantil? Quais são os achados típicos para esta doença?

Heangiomas infantis (IH) são o tumor mais comum da infância, com uma incidência estimada de 4 a 5%, e até 10% em bebês caucasianos. A maioria requer orientação antecipada e manejo expectante, mas um subconjunto importante requer intervenção devido ao tamanho, localização, deformidade residual antecipada, ameaça à função vital (como visão, alimentação, respiração, ou desabafo/enfermentação), ou anormalidades associadas como parte de síndromes, como a síndrome de PHACE.

Principais achados:

• Lesão vascular em rápida proliferação que se apresenta nas primeiras 2 a 4 semanas de vida.

• Seguir um curso de nascença ao nascimento, proliferação rápida precoce por 3 a 5 meses, proliferação tardia mais lenta, até 9 a 12 meses em alguns, planalto, e involução durante um período de anos.

• Morfologia pode ser superficial (vermelho vivo/rosa), profunda (pele colorida a azulada), ou mista (tendo componentes superficiais e profundos, o que é mais comum).

• Pode também ser subdividida com base na distribuição em a) focal – proveniente de um único ponto, b) segmentar – ocupando uma unidade de desenvolvimento aparente, ou c) indeterminada – pensada como sendo “sub”-segmental.

Histórico natural de crescimento de hemangioma infantil

Porque muitas vezes não estão presentes ou nascentes (e às vezes confundidos com trauma de nascimento ou hematoma) no período neonatal imediato, normalmente não são reconhecidos no momento da alta do hospital após o nascimento.

A maioria das IH duplicará de tamanho nos primeiros 2 meses de vida.

A maioria do crescimento das IH ocorre no início da vida, de tal forma que 80% do crescimento da maioria das IH ocorre até 3 meses de idade e 80% já completaram o crescimento até 5 meses de idade. A fase proliferativa tende a ser mais longa em IH profunda (aquelas sem uma placa rosa/vermelha na superfície) e em IH segmentar e pode durar até 9 a 12 meses, mas raramente mais que isso.

A involução natural ocorre ao longo de um período de anos, com evidências atuais sugerindo que a maior parte da involução ocorre aos 3 anos de idade.5 a 4 anos de idade, o que está em oposição ao dogma tradicional sugerindo que 10% de regressão ocorre por ano.

Quais são as morfologias importantes do IH?

Focal IH são mais comuns, e parecem surgir de um único ponto.

Segmental IH parecem ocupar uma unidade de desenvolvimento, e tem sido demonstrado que seguem padrões reprodutíveis na face. Elas também ocorrem nos membros, períneo e tronco.

Facial IH segmentar são significativamente mais propensas a desenvolver complicações e requerem tratamento do que as suas contrapartidas focais. Principalmente, podem estar associadas à síndrome de PHACE(S) (veja abaixo).

Segmento 1 envolve a testa lateral, couro cabeludo e olho. IH neste local têm maior probabilidade de anomalias cerebrais e cerebrovasculares.

Segmento 2 envolve a face maxilar. Parece ser menos provável que tenha complicações associadas.

Segmento 3 envolve a face inferior, sendo por vezes referido como a distribuição da “barba”. IH em S3 têm maior risco de anomalias cardíacas, como coarctação da aorta e vias aéreas IH.

Segmento 4 envolve o couro cabeludo frontonasal e se estende em uma faixa estreita da testa central até o lábio superior. Anomalias cerebrais e cerebrovasculares também podem ocorrer.

Segmento 4 envolve o couro cabeludo frontonasal e se estende em uma faixa estreita da testa central até o lábio superior.”

Que síndromes estão associadas ao Hemangioma Infantil?

Síndrome de FACE(S) é um acrônimo para uma síndrome neurocutânea bem descrita, e significa Malformação da fossa posterior, Hemangioma, Anomalias arteriais, Coarcação da aorta, Anormalidades oculares, Fenda esternal/supraumbilical raphe. Os hemangiomas de PHACE(S) tendem a ser IH segmentar localizados na face, mas IH truncal e extremidade têm sido descritos como parte da síndrome.

As complicações neurológicas são as mais comuns e também as sequelas potenciais mais severas de PHACE(S), ocorrendo em até 50% dos lactentes afetados. Além das malformações cerebrais estáticas (como as da fossa posterior) e das anomalias cerebrovasculares, incluindo hipoplasia ou agenesia dos vasos cerebrais, podem ocorrer estenoses progressivas. O acidente vascular cerebral isquêmico arterial tem sido relatado raramente. Os critérios diagnósticos foram publicados em 2009.

Sindromes semelhantes à FACE(S)- são conhecidas quando IH segmentar ocorre na parte inferior do corpo, principalmente na área lombossacral. O nome mais amplamente aceito para esta síndrome é: LUMBAR – Hemangioma da parte inferior do corpo e outros defeitos cutâneos, anomalias Urogenitais, Ulceração, Mielopatia, Deformidades Bony, Malformações Anorretais, Anomalias Arteriais e Anomalias Renais.

Que outra doença/ condição compartilha alguns destes sintomas?

IH deve ser diferenciada de outras anomalias vasculares, incluindo tumores vasculares e malformações vasculares que se apresentam na infância.

Tumores vasculares presentes na infância

Hemangiomas congênitos (NICH e RICH) -significativamente mais raros que IH, a característica diferencial mais importante é que os hemangiomas congênitos, que se dividem em “hemangiomas congênitos de involução rápida (HICH)” e “hemangiomas congênitos não-involutivos (HICN)”, são totalmente formados e no tamanho máximo ao nascimento. Houve também proposta de um intermediário no espectro entre RICH e NICH, denominado PICH (hemangioma congênito parcialmente involutivo).

Kaposiform hemangioendothelioma – tipicamente mais profundo e mais azul a violáceo, e são frequentemente associados a uma coagulopatia consumadora conhecida como fenômeno Kasabach-Merritt (KMP). Notavelmente, o KMP NÃO ocorre com IH.

Angioma tufado – Pensado como uma variante mais suave do hemangioendotelioma kaposiforme, estes tendem a ser mais maculares ou semelhantes a placas, embora tenham várias aparências diferentes.

Angioma piogênico – Estes são adquiridos e tipicamente são muito menores do que o tamanho final da maioria dos IH. Eles tendem a ser mais friáveis e a sangrar facilmente. Surgem frequentemente em locais de traumas menores e podem ser vistos em qualquer idade, mas são menos propensos a surgir na primeira infância.

Malformações vasculares presentes na infância

Malformações venosas, linfáticas e arteriovenosas podem não ser aparentes ao nascimento, tornando a diferenciação precoce às vezes difícil, mas as malformações vasculares tendem a crescer com a criança à medida que ela cresce, e se tornam lentamente progressivas, embora o impressionante crescimento precoce das malformações venosas possa às vezes ocorrer, tornando a distinção das IH mais desafiadora. As malformações venosas e linfáticas são de “baixo fluxo” na imagem Doppler, o que as diferencia das IH, que são de “alto fluxo”. As malformações arteriovenosas também são de “alto fluxo”, mas normalmente são quentes ao toque, têm uma emoção palpável e causam mais comprometimento hemodinâmico quando grandes.

O que causou o desenvolvimento desta doença neste momento?

Fator de risco para o desenvolvimento de IH

Baixo peso ao nascer: O factor de risco mais significativo para o desenvolvimento de IH. Para cada 500 g de diminuição do peso ao nascer, o risco de desenvolvimento de IH aumenta 40%.

Prematuridade: Muitas vezes relacionado ao baixo peso ao nascer, mas é um importante factor de risco independente.

As crianças do sexo feminino têm 2 a 3 vezes mais probabilidades de desenvolver IH. O sexo feminino é o factor de risco mais comum (dado que o sexo feminino ocorre muito mais frequentemente do que o baixo peso ao nascer).

Fundo caucasiano, não hispânico.

Gravidez de gestações múltiplas.

A idade materna avançada, placenta prévia e pré-eclâmpsia são fatores de risco pré-natalmente associados.

Amostras de vilosidades coriônicas e amniocentese têm sido sugeridas como fatores de risco, mas não são um fator contribuinte na maioria dos casos. Estudos fora dos EUA relacionaram menor educação materna e trabalho de parto manual durante a gravidez como fatores de risco para o desenvolvimento de IH.

Aproximadamente 15% dos pacientes com IH terão uma história familiar de “lesão” vascular, mas neste momento são considerados esporádicos, e a genética da IH não é bem compreendida.

Que estudos laboratoriais você deve solicitar para ajudar a confirmar o diagnóstico? Como você deve interpretar os resultados?

Estudos laboratoriais são geralmente desnecessários para o diagnóstico de IH, pois o diagnóstico é feito através de uma combinação de história (de início na primeira infância e crescimento rápido característico) e exame físico.

Se uma amostra é obtida para patologia, que, mais uma vez, raramente é necessária para o diagnóstico, manchas imunohistoquímicas especiais podem diferenciar IH de outras anomalias vasculares; o marcador mais específico é o GLUT-1, que está presente em todos os estágios do crescimento da IH e não deve corar outros tumores vasculares ou malformações. IH também corará para marcadores placentários como o antígeno Lewis Y e merosina.

Os estudos de imagem seriam úteis? Se sim, quais?

Em casos raros, o ultra-som é uma boa ferramenta para determinar o fluxo sanguíneo através da lesão. A ultrassonografia mostrando uma lesão de alto fluxo de ecogenicidade variável, com alta densidade de vasos, baixa resistência e pouca ou nenhuma derivação AV é favorável ao diagnóstico de IH.

Na ressonância magnética (RM), IH é vista como uma massa de tecido mole homogeneamente aumentada que é T1 isointense, T2 hiperintensa, com vazios de fluxo dentro e ao redor dela. Quando usada, a RM/angiografia por ressonância magnética é normalmente realizada para procurar anomalias cerebrais ou cerebrovasculares subjacentes, que fazem parte da síndrome de PHACE. O ecocardiograma deve ser realizado como parte do trabalho da síndrome de PHACE. Em casos com preocupação com a síndrome LUMBAR, deve ser obtida uma ressonância magnética da coluna lombossacral e pelve.

Se você for capaz de confirmar que o paciente tem um IH, que tratamento deve ser iniciado?

A grande heterogeneidade entre IH em termos de tamanho, localização, taxa de crescimento e sintomas associados ou não, torna as diretrizes de tratamento uniformes um pouco difíceis.

Para a maioria das IH, o tratamento expectante e a orientação antecipatória para os pais é tudo o que é necessário. No entanto, como a maioria do crescimento ocorre no início da vida, um monitoramento próximo é muito importante, pois mudanças significativas no tamanho e sintomas associados (por exemplo, astigmatismo) podem ocorrer em questão de semanas.

Indicações para o tratamento incluem aquelas lesões que são:

• Função ou risco de vida (ou seja Ameaça à visão, vias aéreas, alimentação, anestesia, hepático IH causando insuficiência cardíaca congestiva, pacientes com síndrome de PHACE)

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• Ulcerado

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• Painful (associated with ulceration)

• Desfiguração – áreas com alto risco de deformidade permanente incluem nariz e lábio. Qualquer IH de tamanho considerável na face deve ser considerada fortemente para um possível tratamento, dado que até 50% das IH deixam para trás tecido cicatricial como o resíduo fibrogorduroso, atrofia e telangiectasias, podendo, portanto, necessitar potencialmente de cirurgia posterior durante ou após a involução. A intervenção precoce pode obviar a necessidade de cirurgia futura. É importante notar que desde o advento da terapia com beta-bloqueadores orais e tópicos, a indicação mais comum para o início da terapia médica é o risco de desfiguração, ao invés de comprometimento funcional.

• Hemangiomas segmentares têm um risco significativamente maior de complicações associadas e necessidade de tratamento.

O tratamento a longo prazo pode incluir cirurgia plástica reconstrutiva. A cirurgia é raramente indicada durante a fase proliferativa, exceto nos casos de IH com risco de vida ou naqueles com ulceração grave recalcitrante à terapia médica.

Drug: Propranolol

Dose: 2 a 3 mg/kg/dia dado em 2 ou 3 doses divididas.

Vantagem: bom perfil de segurança, menos efeitos colaterais comparados aos corticosteróides orais, boa tolerabilidade, início rápido do efeito (normalmente dentro de 48 horas, visto como amolecimento e mudança de cor violácea), alta taxa de resposta (até 100% em algumas séries maiores), útil durante as fases proliferativas e involutivas.

Desvantagem: os potenciais efeitos secundários incluem hipoglicemia, hipotensão, bradicardia, broncoespasmo naqueles com doença pulmonar subjacente devido ao bloqueio do receptor beta-2. A dosagem diária pode dificultar o cumprimento. Outros efeitos colaterais relatados incluem diarréia, constipação, cárie dentária, extremidades frias, pesadelos/dormir interrompido.

Atenololol e nadololol também têm sido usados oralmente com eficácia e perfis de efeitos colaterais semelhantes.

Drug: Timololol

Dose: 0,5% de solução formadora de gel ou solução usada mais comumente na dose de 1 gota à superfície de IH duas vezes ao dia (às vezes três vezes ao dia).

Vantagem: útil para IH pequeno em locais cosmeticamente sensíveis como o rosto ou para intervenção precoce nas primeiras semanas de vida enquanto se aguarda a avaliação de especialistas em relação aos casos; útil no tratamento adjunto para cicatrização de IH ulcerada.

Desvantagem: ineficaz em IH com volume e volume significativos; em bebés jovens a preocupação com a absorção sistémica se aplicada em grandes quantidades embora a evidência e experiência disponíveis não sugiram risco de hipotensão, bradicardia, hipoglicémia ou broncoespasmo existe como na terapia sistémica. O efeito é lento; tipicamente até 8 semanas de tratamento necessárias para discernir uma melhoria significativa.

Drug: Prednisolona

Dose: 2 a 3 mg/kg/dia tipicamente administrada como dose única matinal ou BID.

Vantagem: mais de 40 anos de uso seguro no tratamento de IH, resposta confiável, geralmente bem tolerada. Embora os efeitos secundários sejam bem conhecidos, nenhum é potencialmente ameaçador de vida, em comparação com o propranolol.

Desvantagens: causa irritabilidade na maioria dos bebés tratados, outros possíveis efeitos secundários incluem dificuldade em dormir, aumento ou diminuição do apetite, perturbação gástrica, diminuição do ganho de altura enquanto nos esteróides (embora a maioria dos bebés demonstre “recuperar” o crescimento até aos 24 meses de idade), fácies de Cushingoid, hiperglicemia, hipertensão, aumento do risco de infecção, miopatia esteróide (muito rara), possíveis efeitos adversos no crescimento ósseo (existem poucos dados em doentes pediátricos tratados para IH), preocupação pela falta de desenvolvimento robusto da resposta imunitária às vacinas; os bebés não podem receber vacinas vivas enquanto estiverem a tomar corticosteróides.

Os agentes de segunda e terceira linha incluem vincristina e interferon alfa. Estes são necessários agora em situações muito raras, dada a boa eficácia do propranolol e da prednisolona.

Ulcerated IH requer terapia tanto para controlar a dor como para conseguir a cura. O algoritmo para o tratamento de IH ulcerada começa com o tratamento conservador de feridas com pomadas oclusivas como o passado de óxido de zinco e petrolato. Pensos para feridas como hidrocolóides ou pensos impregnados com prata podem ser úteis. A terapia com laser de corante pulsado é frequentemente empregada. O gel de Becaplermin é por vezes utilizado fora do rótulo, mas, é de notar, traz um aviso da FDA em black-box. Tanto o propranolol como a prednisolona oralmente podem ser necessários para conseguir a cura. A solução tópica de formação do gel de timolol pode ajudar na cicatrização da ulceração, mas deve-se ter cuidado para monitorar o aumento da absorção através de uma barreira de pele ulcerada.

Quais são os efeitos adversos associados a cada opção de tratamento?

Veja acima.

Quais são os possíveis resultados do Hemangioma Infantil?

O diagnóstico para bebês com IH é geralmente excelente, mas varia dependendo dos sintomas associados. Aproximadamente a metade irá involuir e não deixará nenhuma residência notável. Contudo, na outra metade dos casos, a involução completa não significa necessariamente uma resolução completa. Há risco de tecido cicatricial fibrogorduroso residual, telangiectasias persistentes e atrofia dérmica. Em alguns casos, isto se torna menos perceptível com o crescimento e a idade, mas cirurgia e/ou tratamento com laser de corante pulsado podem ser necessários mais tarde.

Periocular IH pode resultar em astigmatismo, ambliopia e oclusão visual do eixo.

Airway compromise can occur in subglottic IH. Há maior risco de comprometimento das vias aéreas em IH segmentar envolvendo a face inferior (Segmento 3.)

Comprometimento do canal auditivo é raro, mas pode ocorrer.

Comprometimento cardíaco também é raro, mas é mais comumente visto com IH hepática resultando em insuficiência cardíaca congestiva ou relacionada à coarctação da aorta como parte da síndrome de PHACE(S).

Nasal tip IH muito comumente destrói a cartilagem da ponta nasal e é um desafio cirúrgico reconstrutivo.

Ulceração é a complicação mais comum da IH e tende a ocorrer nos primeiros 4 meses de vida, durante a fase proliferativa precoce. A ulceração significa que a lesão se estende pelo menos até a derme e, portanto, sempre deixará cicatriz. As áreas com alto risco de ulceração incluem o lábio, pescoço, fralda e axila. A causa da ulceração não é completamente conhecida, mas em muitos casos envolve locais de maceração e fricção. A dor com ulceração pode ser significativa e requer terapia imediata (ver acima).

As síndromes de FACE(S) e LUMBAR têm sequelas potenciais relacionadas aos sintomas associados.

Os riscos do propranolol estão relacionados aos seus potenciais efeitos colaterais, e o mais preocupante para lactentes muito jovens parece ser a hipoglicemia; entretanto, com maior experiência no uso da droga, o risco de hipoglicemia é tranquilamente mínimo, com orientação antecipatória adequada aos pais/responsáveis. É muito importante aconselhar os pais extensivamente sobre a importância da alimentação regular. Se, por qualquer razão, a ingestão oral for reduzida por um período de tempo, devem ser feitos ajustes na dose de propranolol para evitar esta complicação. Hipotensão assintomática e bradicardia são razoavelmente comuns; o significado disto é desconhecido, mas provavelmente mínimo. É importante obter um histórico de doença pulmonar subjacente que possa predispor ao broncoespasmo. O eletrocardiograma de base é recomendado para descartar bloqueio cardíaco subjacente em bebês com histórico pessoal ou familiar de arritmia, doença cardíaca congênita ou doença do tecido conjuntivo materno, de acordo com as diretrizes da declaração de consenso. Os benefícios do propranolol estão descritos acima.

Os riscos dos corticosteróides orais são bem conhecidos, e devem ser revisados com a família em profundidade. Entretanto, é importante ressaltar que a grande maioria dos lactentes tratados com IH tolerou muito bem a alta dose de corticosteroides. Os benefícios da prednisolona estão descritos acima.

O que causa esta doença e qual a sua frequência?

IH ocorrem em 4 a 5% dos bebés em geral, e até 10% dos bebés não hispânicos caucasianos. Ocorrem em até 30% dos prematuros.

A maioria das IH ocorrem esporadicamente, mas há relatos raros de transmissão autossômica dominante.

A causa é desconhecida, mas há marcadores moleculares conhecidos por diferirem na fase proliferativa versus a fase involutiva. Durante a proliferação, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), o fator de crescimento 2 (IGF-2), o fator de crescimento fibroblasto básico e a colagenase tipo IV estão aumentados. Os níveis de VEGF e IGF-2 caem durante a involução, mas os níveis do fator de crescimento do fibroblasto básico permanecem altos.

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Como esses patógenos/genes/exposições causam a doença?

Fator de risco materno/exposições relacionadas ao IH incluem idade materna avançada, pré-eclâmpsia, e placenta prévia. Os bebés que são o produto de múltiplas gravidezes em gestação têm um risco mais elevado de IH. O maior estudo realizado até à data com mais de 1000 bebés com IH descobriu que não havia associação com doenças maternas durante ou antes da gravidez. Tabaco, álcool, drogas ilícitas e medicamentos prescritos não parecem ser mais comuns em casos de IH.

No entanto, um estudo chinês relata menor nível de educação materna, participação em trabalho de parto manual e uso de medicamentos na época da concepção presentes mais comumente em pacientes com IH.

Que complicações você poderia esperar da doença ou do tratamento da doença?

Veja acima.

Quais são as evidências?

Drolet, BA, Frommelt, PC, Chamlin, SL, Haggstrom, A, Bauman, NM, Chiu, YE, Chun, RH, Garzon, MC, Holland, KE, Liberman, L, MacLellan-Tobert, S, Mancini, AJ, Metry, D, Puttgen, KB, Seefeldt, M, Sidbury, R, Ward, KM, Blei, F, Baselga, E, Cassidy, L, Darrow, DH, Joachim, S, Kwon, EK, Martin, K, Perkins, J, Siegel, DH, Boucek, RJ, Frieden, IJ. “Iniciação e uso do propranolol para hemangioma infantil: relatório de uma conferência de consenso”. Pediatria. vol. 131. 2013. pp. 128-40. (Diretrizes de consenso sobre o uso do propranolol para IH. Informações úteis sobre o trabalho de pré-tratamento e a monitorização e dosagem recomendadas, embora se deva notar que se baseia principalmente na opinião de peritos e não na evidência de Nível 1.)

Chang, LC, Haggstrom, AN, Drolet, BA, Baselga, E, Chamlin, SL, Garzon, MC. “Grupo de Investigadores de Hemangioma”. Características de crescimento dos hemangiomas infantis: implicações para a gestão”. Pediatria. vol. 122. 2008. pp. 360-7. (O maior estudo até à data detalhando o crescimento precoce do IH. Importante tanto para a orientação antecipada como para o desenvolvimento de planos de intervenção terapêutica.)

Haggstrom, AN, Drolet, BA, Baselga, E, Chamlin, SL, Garzon, MC, Horii, KA. “Grupo de Investigação do Hemangioma”. J Pediatr. vol. 150. 2007. pp. 291-4. (Maior estudo até à data detalhando informação importante sobre factores de risco para o desenvolvimento de IH.)

Haggstrom, AN, Drolet, BA, Baselga, E, Chamlin, SL, Garzon, MC, Horii, KA. “Estudo prospectivo de hemangiomas infantis: características clínicas que predizem complicações e tratamento”. Pediatria. vol. 118. 2006. pp. 882-7. (Estudo de mais de 1000 lactentes que revelou que a localização na face, tamanho grande e morfologia segmentar são fatores associados ao aumento de complicações e necessidade de tratamento para IH.)

Metry, D, Heyer, G, Hess, C, Garzon, M, Haggstrom, A, Frommelt, P. “PHACE Syndrome Research Conference. Declaração de consenso sobre critérios diagnósticos para a síndrome de PHACE”. Pediatria. vol. 124. 2009. pp. 1447-56. (O artigo formulou critérios diagnósticos mais rigorosos para a síndrome de PHACE.)

Haggstrom, AN, Lammer, EJ, Schneider, RA, Marcucio, R, Frieden, IJ. “Patterns of infantile hemangiomas: new clues to hemangioma pathogenesis and embryonic facial development”. Pediatria. vol. 117. 2006. pp. 698-703. (Este artigo descreve o conceito de IH segmentar, que provou ser um conceito importante tanto para a estratificação de risco como para a gestão.)

Léauté-Labrèze, C, Dumas de la Roque, E, Hubiche, T, Boralevi, F, Thambo, JB, Taïeb, A. “Propranolol para hemangiomas graves da infância”. N Engl J Med. vol. 358. 2008. pp. 2649-51. (Esta é a publicação inicial discute a descoberta serendipital do propranolol como opção de tratamento para IH.)

Hogeling, M, Adams, S, Wargon, O. “A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas”. Pediatria. vol. 128. 2011. pp. e259-66. (Esta é a primeira publicação de um ensaio clínico randomizado controlado por placebo que detalha o uso do propranolol num grupo de 40 bebés)

Greene, AK, Couto, RA. “Prednisolona oral para hemangioma infantil: eficácia e segurança usando um protocolo de tratamento padronizado”. Plast Reconstr. Surg. vol. 128. 2011. pp. 743-52. (Este estudo retrospectivo detalha a segurança e eficácia dos corticosteróides orais no tratamento com IH. Os autores sugerem que, apesar do entusiasmo pelo propranolol, a prednisolona deve continuar sendo a opção padrão e deve ser considerada mais segura.)

Controversas contínuas sobre etiologia, diagnóstico, tratamento

Controvérsia permanece em alguns pequenos círculos sobre o uso do propranolol versus prednisolona para terapia. A falta de ensaios comparativos torna as decisões de tratamento difíceis. O propranolol é agora esmagadoramente favorecido como terapia de primeira linha, dada a sua melhor tolerabilidade e perfil de segurança. Uma melhor compreensão da causa do IH é necessária juntamente com uma melhor compreensão de qualquer potencial efeito a longo prazo da terapia com beta-bloqueadores, dado o quanto mais liberalmente a terapia é oferecida com propranolol do que no passado com corticosteróides orais.