By Leave a Comment on Is the Short Follicular Phase in Older Women Secondary to Advanced or Accelerated Dominant Follicle Development?

Abstract

Este estudo procurou determinar se a fase folicular encurtada em mulheres idosas ovulatórias é secundária à foliculogênese avançada (ou seja, mais precoce) ou acelerada (ou seja, mais rápida). Mulheres normais, com 40-45 anos (n = 15) e 20-25 anos (n = 13), foram submetidas diariamente a punção venosa e ultra-sonografia transvaginal durante toda a fase folicular de um ciclo menstrual espontâneo (ciclo de controle) e após a regulação da hipófise com um agonista do GnRH (ciclo de estudo). Como esperado, os sujeitos mais velhos nos ciclos de controle demonstraram uma FSH elevada d 3 e uma fase folicular encurtada em comparação com os sujeitos mais jovens. Após a liberação da supressão hipotálamo-hipófise, o pico da fase folicular precoce da FSH ocorreu mais cedo (6,8 vs. 9,8 d; P < 0,01) e foi de maior magnitude (12,1 vs. 6,5 mIU/ml; P < 0,01) nos indivíduos mais velhos. O tempo desde a liberação da supressão até a subseqüente onda de LH também foi menor (17,5 vs. 20,8 d; P < 0,01) no grupo mais antigo. Entretanto, o tempo desde o pico do FSH até o surto de LH foi similar nos grupos mais velhos e mais jovens (10,7 vs. 11,0 d; P = 0,74). Em comparação com mulheres mais jovens, os sujeitos mais velhos apresentaram níveis normais de fase folicular de estradiol e inibição A e níveis mais baixos de inibição B, tanto no ciclo de controle quanto no ciclo de estudo. Concluímos que a fase folicular encurtada observada em mulheres mais velhas é devida à seleção folicular dominante anterior, independente das influências hormonais da fase luteal anterior.

AVELHECIMENTO REPRODUTIVO É um contínuo que se inicia muitos anos antes de ocorrer a disfunção absoluta. Uma manifestação importante do processo de envelhecimento é um declínio progressivo da fertilidade feminina que começa na última parte da terceira década e se torna exponencial após os 35 anos de idade (1, 2). Tal comprometimento da fertilidade precede sinais evidentes de disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HPO), como a irregularidade menstrual, com a maioria das mulheres continuando a ter ciclos menstruais regulares e ovulatórios até os 40 anos (3, 4). Nos anos que antecedem a transição menopausal, a ovulação regular é mantida, enquanto os ciclos menstruais encurtam progressivamente (4-6). Este fenómeno deve-se a um encurtamento da fase folicular sem qualquer alteração associada na duração da fase luteal (5, 7). Uma marca adicional do avanço da idade reprodutiva é o aumento do FSH não acompanhado por um aumento do LH (aumento monotrópico do FSH) (6-9). O início do aumento monotrópico da FSH e uma ovulação mais precoce parecem estar temporariamente associados a uma aceleração na taxa de atresia folicular que, em última instância, leva ao esgotamento da reserva folicular (10). Assim, o aumento monotrópico da FSH e a fase folicular encurtada servem como indicadores clínicos do avanço da idade reprodutiva e do rápido declínio da fertilidade (11).

Durante o ciclo menstrual normal, a FSH aumenta na fase luteal tardia ou folicular precoce e tipicamente atinge um pico na fase folicular precoce (12, 13). Com a seleção e posterior desenvolvimento do folículo dominante, o FSH cai a um nível relativamente baixo até o surto de gonadotropina no meio do ciclo. O folículo dominante em mulheres eumenorreicas em idade reprodutiva avançada é relativamente saudável, cresce para um tamanho normal, produz níveis normais ou elevados de estradiol (E2) e secreta níveis normais de progesterona após a luteinização (7, 8, 14). Estas características normais do folículo dominante mais velho sugerem que a ovulação precoce em mulheres mais velhas não é devida a um defeito intrínseco no folículo, mas sim ao meio hormonal extrafolicular. As alterações endocrinológicas mais consistentemente descritas em estudos de envelhecimento reprodutivo são um aumento do nível absoluto de FSH (6-9), um aumento mais precoce na fase folicular precoce FSH (7), e um declínio nos níveis de inibição da fase folicular precoce B (15-18).

O estudo atual foi conduzido para determinar se a fase folicular encurtada em mulheres idosas ovulatórias é secundária à foliculogênese avançada (ou seja, mais precoce) ou acelerada (ou seja, mais rápida). Hipotecamos que o desenvolvimento folicular mais precoce dominante em mulheres mais velhas é secundário ao aumento mais precoce da FSH folicular em comparação com o dos controles mais jovens, e que a taxa absoluta de crescimento folicular seria semelhante em ambas as idades. Em outras palavras, nós formulamos a hipótese de que o desenvolvimento folicular em mulheres em idade reprodutiva avançada é avançado em vez de acelerado. Os efeitos hormonais e intra-ovarianos do ciclo menstrual anterior podem potencialmente confundir os estudos de recrutamento e maturação folicular dominante. Para eliminar essa influência do ciclo anterior, suprimimos o eixo HPO de cada indivíduo através da regulação padrão do GnRH agonista para baixo. Após a supressão do eixo HPO ter sido documentada, comparamos a recuperação da função hormonal, folicular e menstrual em indivíduos mais velhos, ovulatórios, em comparação com um grupo controle mais jovem.

Subjetos e Métodos

Experimental

Como parte de uma série de estudos de envelhecimento reprodutivo normal, recrutamos mulheres ovulatórias saudáveis, com 40-45 anos (n = 16) e 20-25 anos (n = 15), para participação. Todos os sujeitos foram obrigados a ter ciclos menstruais regulares (intervalos de ciclo de 21-35 d), índice de massa corporal normal (18-24 kg/m2) e ausência de distúrbios médicos ou reprodutivos (incluindo qualquer história de infertilidade) e a demonstrar níveis séricos de PRL abaixo de 20 ng/ml, progesterona superior a 10 nmol/litro e testosterona inferior a 3 nmol/litro em um ciclo de pré-estudo. Durante a duração do estudo, todos os sujeitos foram sexualmente abstinentes ou utilizaram métodos não hormonais de contracepção (por exemplo, método de barreira ou dispositivo intra-uterino). O consentimento por escrito foi obtido de cada participante, e uma compensação monetária foi providenciada para todos os voluntários. O protocolo foi revisto e aprovado pelo conselho de revisão de sujeitos humanos da Universidade de Washington.

Materiais e métodos

Protocolo de estudo.

Ciclo de controle, todos os sujeitos foram submetidos diariamente a punção venosa e ultrassonografia transvaginal seriada para avaliar o desenvolvimento folicular dominante na fase folicular de um ciclo espontâneo e natural. Para o ciclo de estudo, o acetato de nafarelina (400 μg, intranasalmente, diariamente) foi iniciado 7 d após kits de LH urinário detectar o surto de gonadotropina do ciclo médio no ciclo anterior. Quando a supressão do eixo da HPO foi confirmada por um nível sérico E2 abaixo do limite de detecção do ensaio (73 pmol/litro), a nafarelina foi continuada por mais 5 d para garantir uma regulação uniforme do eixo da HPO. A partir do dia seguinte à descontinuação da nafarelina, foi realizada uma punção venosa diária para análise do E2. Uma vez que a concentração sérica de E2 atingiu ou excedeu 367 pmol/litro, foram realizados exames diários de ultrassom transvaginal até que fosse observado o colapso folicular dominante. O ciclo de estudo foi iniciado dentro de 6 meses do ciclo de controle.

Amostras.

Todas as amostras de soro de um determinado sujeito foram analisadas em duplicata no mesmo ensaio para minimizar os efeitos da variabilidade intra-ensaio. Os níveis séricos de FSH foram determinados usando um ELISA monoclonal de fase sólida de dois locais (DELFIA, Wallac Inc., Gaithersburg, MD). Os coeficientes de variação inter- e intra-ensaio (CV) foram de 4,6% e 2,3%, respectivamente. A RIA para soro E2 foi realizada utilizando reagentes fornecidos pela ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA). Os CV inter e intra-ensaio foram de 18% e 9%, respectivamente. Foi utilizado um sanduíche de fase sólida ELISA (Serotec, Oxford, UK) para medir a inibina B, baseado no uso de placas revestidas com um anticorpo monoclonal específico para a subunidade de inibição β. A inibina B é detectada usando um segundo anticorpo monoclonal específico para a subunidade inibidora α, e o procedimento do ensaio, de acordo com o fabricante, envolve o pré-tratamento da amostra com reagentes fornecidos nos kits (sulfato de sódio dodecilo e peróxido). A sensibilidade analítica (por exemplo, mínima para a subunidade de inibição βA) foi determinada com um anticorpo monoclonal de rótulo de peroxidase de rábano específico para a subunidade α utilizada para a detecção. O padrão de ensaio fornecido pelo fabricante foi calibrado usando o Primeiro Padrão Internacional da OMS para Inibina (inibidor humano recombinante; lote 91/624), e os resultados são relatados como unidades internacionais por mililitro deste material de referência. O ensaio foi controlado em duplicado usando alíquotas de espécimes contendo 2,00 ou 9,56 IU/ml, respectivamente. Com base nesses controles de qualidade, o CV entre os ensaios foi de 8,7% e 3,3%, respectivamente, sobre os 57 ensaios utilizados para obter os dados aqui relatados.

Análise estatística.

Para resultados com um único valor de dados de cada indivíduo (por exemplo, comprimento da fase folicular), as médias das duas coortes foram comparadas utilizando um teste t bilateral. Um α = 0,05 foi selecionado para indicar uma diferença significativa. Para resultados com vários valores de dados de cada indivíduo (por exemplo, níveis E2 em série), as médias das amostras foram comparadas pela ANOVA com medidas repetidas. Com base nos resultados de estudos anteriores, esperávamos que a variabilidade no tempo de início da onda de LH fosse de aproximadamente 20%. Portanto, assumindo um coeficiente de variação de 20%, estimamos que teríamos 80% de chance de encontrar uma diferença tão pequena quanto 20% com 15 sujeitos em cada grupo.

Resultados

Duas mulheres mais jovens e uma mais idosas foram retiradas do estudo devido à falha em alcançar a supressão do eixo HPO. As características de base do ciclo de controle para os demais sujeitos são mostradas na Tabela 1. Como esperado, os indivíduos mais velhos demonstraram uma fase folicular encurtada, bem como um FSH elevado e uma inibição B diminuída no ciclo d 3 do ciclo de controle, em comparação com os indivíduos mais jovens. Tanto no ciclo controle quanto no estudo, todos os indivíduos de cada faixa etária desenvolveram um folículo dominante com evidência ultra-sonográfica de colapso folicular subseqüente após o surto de LH de ciclo médio, demonstrando desenvolvimento folicular dominante aparentemente normal e ovulação tanto no ciclo natural quanto após a descontinuação da supressão do GnRH. A duração do Synarel (Searle, Skokie, IL) necessária para atingir a supressão, conforme definido pelo protocolo de estudo, foi um pouco maior para controles mais jovens (variação, 9-20 d; média, 12,8 ± 0,8 d; dose total, 5,1 ± 0,3 mg) em comparação com indivíduos mais velhos (variação, 9-13 d; média, 11.0 ± 0,3 d; dose total, 4,4 ± 0,1 mg; P = 0,05 para duração e dose).

Tabela 1.

Características do ciclo de controle em indivíduos mais velhos e controles mais jovens

. Ciclos mais velhos (n = 15) . Súditos mais velhos (n = 13) . P (por teste t) .
Age (yr) 42,5 ± 0,4 23,2 ± 0.4
Dia 3 FSH (IU/litro) 10,9 ± 1,4 5,7 ± 0,3 <0.01
Dia 3 E2 (pmol/litro) 171 ± 16 142 ± 16 NS
Dia 3 inibidor B (pg/ml) 65,9 ± 13,2 117 ± 10,5 0.01
Comprimento da fase folicular (dias) 12,9 ± 0,5 14,8 ± 0,6 >0,01
Diâmetro médio máximo do folículo (mm) 21,2 ± 0,4 >20.8 ± 0,5 >NS
Tempo do pico LH ao colapso folicular (dias) >1,2 ± 0,2 2,2 ± 0,1 <0,01
. Súditos mais velhos (n = 15) . Súditos mais velhos (n = 13) . P (por teste t) .
Age (yr) 42,5 ± 0,4 23,2 ± 0.4
Dia 3 FSH (IU/litro) 10,9 ± 1,4 5,7 ± 0,3 <0.01
Dia 3 E2 (pmol/litro) 171 ± 16 142 ± 16 NS
Dia 3 inibidor B (pg/ml) 65.9 ± 13,2 117 ± 10,5 0,01
Comprimento da fase folicular (dias) 12,9 ± 0,5 14,8 ± 0.6 0,01
Máximo diâmetro médio do folículo (mm) 21,2 ± 0,4 20,8 ± 0.5 NS
Tempo do pico LH ao colapso folicular (dias) 1,2 ± 0,2 2,2 ± 0,1 <0.01

Valores são a média ± sem.

Tabela 1.

Características do ciclo de controle em sujeitos mais velhos e controles mais jovens

. Ciclos mais velhos (n = 15) . Súditos mais velhos (n = 13) . P (por teste t) .
Age (yr) 42,5 ± 0,4 23,2 ± 0.4
Dia 3 FSH (IU/litro) 10,9 ± 1,4 5,7 ± 0,3 <0.01
Dia 3 E2 (pmol/litro) 171 ± 16 142 ± 16 NS
Dia 3 inibidor B (pg/ml) 65,9 ± 13,2 117 ± 10,5 0.01
Comprimento da fase folicular (dias) 12,9 ± 0,5 14,8 ± 0,6 >0,01
Diâmetro médio máximo do folículo (mm) 21,2 ± 0,4 >20.8 ± 0,5 >NS
Tempo do pico LH ao colapso folicular (dias) >1,2 ± 0,2 2,2 ± 0,1 <0,01
. Súditos mais velhos (n = 15) . Súditos mais velhos (n = 13) . P (por teste t) .
Age (yr) 42,5 ± 0,4 23,2 ± 0,4
Dia 3 FSH (IU/litro) 10,9 ± 1,4 5,7 ± 0.3 <0.01
Dia 3 E2 (pmol/litro) 171 ± 16 142 ± 16 NS
Dia 3 inibidor B (pg/ml) >65.9 ± 13,2 117 ± 10,5 0,01
Comprimento da fase folicular (dias) 12,9 ± 0,5 14.8 ± 0,6 0,01
Máximo diâmetro médio do folículo (mm) 21,2 ± 0,4 20,8 ± 0.5 NS
Tempo do pico LH ao colapso folicular (dias) >1,2 ± 0,2 2,2 ± 0,1 <0,01

Valores são a média ± sem.

Comprimento da fase folicular

Para os fins deste estudo, dividimos a fase folicular em dois intervalos: fase folicular precoce (definida como o tempo desde o início da menstruação ou interrupção da supressão do GnRH agonista até o pico de FSH da fase folicular precoce) e tardia (definida como o tempo desde o pico de FSH precoce até o pico de gonadotropina do ciclo médio). Os intervalos da fase folicular (total, precoce e tardio) são mostrados na Fig. 1. Após a liberação da supressão do eixo HPO, a coorte mais antiga atingiu um pico de FSH folicular precoce mais cedo (6,8 ± 0,7 vs. 9,8 ± 0,6 d, respectivamente; P < 0,01), produzindo assim uma fase folicular precoce mais curta. Adicionalmente, a coorte mais antiga teve um tempo menor desde a liberação da supressão até o subseqüente pico de LH (17,5 ± 0,9 vs. 20,8 ± 0,7 d, respectivamente; P < 0,01), para uma fase folicular total globalmente mais curta. Entretanto, o tempo desde o pico da fase folicular inicial do FSH até o pico da fase folicular média do LH (fase folicular tardia) foi similar nos grupos mais velhos e mais jovens (10,7 ± 0,7 vs. 11,0 ± 0,8 d, respectivamente; P = 0,74). Tanto nos indivíduos mais velhos quanto nos mais jovens, o tempo desde a descontinuação da nafarelina até a subseqüente onda de LH foi maior que a fase folicular do ciclo de controle (mais velhos, 17,5 vs. 12,9 d; mais jovens, 20,8 vs. 14,8 d).

Figure 1,

Total, precoce e tardio da fase folicular nos indivíduos mais jovens (n = 13) e mais velhos (n = 15). O ciclo de estudo representa o ciclo que se seguiu à supressão do eixo HPO com o agonista GnRH. A fase folicular total representa o período desde a menstruação (ciclo de controle) ou liberação da supressão da HPO (ciclo de estudo) até o surto de LH. A fase folicular total foi então dividida em uma porção precoce e uma porção tardia. A fase folicular precoce é definida como o período desde o início da menstruação ou da liberação da supressão da HPO até o pico inter-ciclo do FSH. A fase folicular tardia representa o tempo desde o pico inter-ciclo FSH até o pico LH de meados do ciclo. Diferenças significativas entre mulheres mais jovens e mais velhas dentro de um ciclo de controle ou estudo são observadas acima das respectivas barras.

Figure 1.

Total, precoce e tardio das fases foliculares em indivíduos mais jovens (n = 13) e mais velhos (n = 15). O ciclo de estudo representa o ciclo que se seguiu à supressão do eixo HPO com o agonista GnRH. A fase folicular total representa o período desde a menstruação (ciclo de controle) ou liberação da supressão da HPO (ciclo de estudo) até o surto de LH. A fase folicular total foi então dividida em uma porção precoce e uma porção tardia. A fase folicular precoce é definida como o período desde o início da menstruação ou da liberação da supressão da HPO até o pico inter-ciclo do FSH. A fase folicular tardia representa o tempo desde o pico inter-ciclo FSH até o pico LH de meados do ciclo. Diferenças significativas entre mulheres mais jovens e mais velhas dentro de um ciclo de controle ou estudo são observadas acima das respectivas barras.

FSH

perfis FSH em torno do pico FSH da fase folicular inicial tanto para o ciclo de controle quanto para o ciclo de estudo estão representados na Fig. 2. O pico da fase folicular precoce do FSH foi maior em indivíduos mais velhos, tanto no ciclo controle (12,0 ± 1,4 vs. 6,8 ± 0,3 mIU/ml, respectivamente; P < 0,01) quanto no ciclo de estudo (12,1 ± 1,9 vs. 6,5 ± 0,4 mIU/ml, respectivamente; P < 0,01). Não foram observadas diferenças na magnitude do pico do FSH entre os ciclos de controle e estudo dentro de cada faixa etária (Fig. 2). Portanto, a magnitude do pico do FSH parece ser independente da influência da fase luteal anterior em ambas as faixas etárias.

Figure 2.

valores de FSH em indivíduos mais jovens (n = 13) e mais velhos (n = 15) em relação ao pico interciclo FSH em ambos os ciclos de controle e naqueles seguintes à supressão do eixo HPO (estudo). Estes padrões não foram significativamente diferentes no controle vs. os ciclos de estudo.

Figure 2.

valores de FSH em indivíduos mais jovens (n = 13) e mais velhos (n = 15) em relação ao pico de FSH interciclo em ambos os ciclos de controle e aqueles que seguem a supressão do eixo HPO (estudo). Estes padrões não foram significativamente diferentes nos ciclos de controle vs. os ciclos de estudo.

Secreção hormonal ovariana

Os produtos secretores predominantes do folículo dominante são o E2 e a inibição A. A Figura 3 mostra as concentrações de fase folicular de E2, normalizadas ao surto de LH, para ambas as faixas etárias nos ciclos de controle e estudo. O padrão e a quantidade de E2 secretado pelo folículo dominante são semelhantes entre os ciclos de estudo e controle, em ambas as faixas etárias. Embora a inclinação da elevação do E2 e o tamanho do folículo dominante não fossem diferentes entre os grupos, o pico do E2 no meio do ciclo foi maior em mulheres mais velhas em ambos os ciclos de controle (1175 ± 73 vs. 973 ± 76 pmol/litro, respectivamente; P = 0,05) e de estudo (1351 ± 91 vs. 1061 ± 94 pmol/litro, respectivamente; P < 0,05). Em ambos os ciclos, sujeitos mais velhos também demonstraram concentrações normais de inibina A na fase folicular, sem diferenças observadas entre os ciclos de controle e estudo (Fig. 4). Os indivíduos mais velhos apresentaram concentrações mais elevadas de inibina A em ambos os ciclos controle (3,44 ± 0,45 vs. 2,50 ± 0,25 IU/ml, respectivamente; P = 0,08) e estudo (3,32 ± 0,37 vs. 2,54 ± 0,26 IU/ml, respectivamente; P = 0,10), mas este aumento não alcançou significância estatística. Assim, o folículo dominante de uma mulher ovulatória mais velha segrega concentrações normais ou elevadas de E2 e inibição de A. A secreção destes hormônios foliculares não é afetada pela supressão prévia do eixo HPO.

Figure 3,

E2 em indivíduos mais jovens (n = 13) e mais velhos (n = 15) em relação ao pico de LH do ciclo médio em ambos os ciclos de controle e aqueles após a supressão do eixo HPO (estudo). Estes padrões não foram significativamente diferentes no controle vs. os ciclos de estudo.

Figure 3.

E2 valores em indivíduos mais jovens (n = 13) e mais velhos (n = 15) em relação ao pico de LH do ciclo médio em ambos os ciclos de controle e aqueles que seguem a supressão do eixo HPO (estudo). Estes padrões não foram significativamente diferentes nos ciclos de controle vs. os ciclos de estudo.

Figure 4.

Concentrações de soro de inibição A em indivíduos mais jovens (n = 13) e mais velhos (n = 12) em relação ao pico de LH do ciclo médio, tanto nos ciclos de controle como nos ciclos seguintes à supressão do eixo HPO (ciclos de estudo). Não houve diferenças significativas entre os grupos etários.

Figure 4.

Concentrações de soro de inibição A em indivíduos mais jovens (n = 13) e mais velhos (n = 12) em relação ao surto de LH no meio do ciclo, tanto nos ciclos de controle como nos ciclos após a supressão do eixo HPO (ciclos de estudo). Não houve diferenças significativas entre os grupos etários.

Em contraste com a inibina A, a inibina B, que é produzida predominantemente pelos pequenos (<10 mm) folículos antrais (19, 20), foi significativamente menor na fase folicular inicial nas mulheres mais velhas, tanto nos ciclos de controle como nos ciclos de estudo (Fig. 5). Observe que nem todos os sujeitos tinham alíquotas de soro suficientes para realizar ensaios de inibição A e/ou B; portanto, o número de sujeitos analisados é anotado na legenda de cada figura.

Figure 5.

Concentrações de soro de inibição B em sujeitos mais jovens (n = 8) e mais velhos (n = 12) em relação ao pico interciclo FSH tanto nos ciclos de controle como nos ciclos seguintes à supressão do eixo HPO (ciclos de estudo). Os indivíduos mais velhos tiveram concentrações significativamente menores de inibina B tanto nos ciclos de controle quanto nos ciclos de estudo.

Figure 5.

Concentrações de soro de inibina B em indivíduos mais jovens (n = 8) e mais velhos (n = 12) em relação ao pico interciclo FSH tanto nos ciclos de controle quanto nos ciclos seguintes à supressão do eixo HPO (ciclos de estudo). Os sujeitos mais velhos apresentaram concentrações significativamente menores de inibina B tanto nos ciclos de controle quanto nos ciclos de estudo.

Discussão

Estudos preliminares demonstraram um encurtamento progressivo da fase folicular com avanço da idade, apesar do tamanho folicular aparentemente normal dominante, capacidade secretora e ovulação (5, 7, 14). Possíveis explicações incluem seleção mais precoce (avançada) ou desenvolvimento mais rápido (acelerado) do folículo dominante. Em ambos os casos, os fatores que determinam a duração da fase folicular potencialmente incluem alterações na fisiologia da fase luteal (afetando os mecanismos parácrinos e/ou de sinalização endócrina) ou alterações nas interações da fase folicular inicial da HPO. O presente estudo foi concebido para eliminar os efeitos da fase luteal anterior através da supressão do eixo da HPO em grau semelhante. Desta forma, a fase folicular poderia ser examinada a partir de um ponto inicial semelhante.

Estudos da fase folicular em mulheres normais demonstraram que a FSH começa a subir na fase luteal tardia, atinge um pico na fase folicular inicial e, posteriormente, diminui com o aparecimento de um folículo dominante (21, 22). O aspecto ultrassonográfico do folículo dominante está associado a um aumento no soro E2, que, por sua vez, está correlacionado com um declínio nos níveis de FSH (23). Portanto, focalizamos o pico da fase folicular inicial do FSH como um indicador da seleção folicular dominante. Tanto nos ciclos de controle como nos ciclos que seguem a supressão do eixo HPO, a fase folicular em mulheres idosas é encurtada em aproximadamente 2-3 d; especificamente, o pico da fase folicular precoce do FSH ocorre mais cedo. Os resultados do presente estudo sugerem que esta fase folicular encurtada em mulheres idosas é devida a um recrutamento avançado (ou seja, seleção mais precoce do folículo dominante) e não a um crescimento acelerado (ou seja, mais rápido) do folículo dominante. Se as mulheres mais velhas tivessem acelerado o crescimento do folículo dominante, teríamos esperado encontrar uma diferença entre o tempo do pico do FSH folicular precoce para o pico do LH entre os grupos.

Um mecanismo putativo para a fase folicular encurtada em mulheres mais velhas é o aumento mais precoce e maior do FSH nesses indivíduos em comparação com indivíduos mais jovens. Este fenômeno ocorreu na ausência de influência da fase luteal anterior, sugerindo que o início e magnitude da elevação do FSH folicular precoce pode ser devido a diferenças sutis nos hormônios ovarianos da fase folicular precoce associados ao declínio da reserva ovariana. Por outro lado, observamos que a fase folicular foi mais longa em ambas as faixas etárias após a supressão da nafarelina, em comparação com a do ciclo de controle. Embora este achado seja provavelmente devido em parte ao tempo necessário para que a hipófise recupere a resposta do GnRH (24), também apóia o conceito de que o recrutamento folicular dominante é iniciado na fase luteal do ciclo menstrual anterior (25).

Um hormônio candidato provávelmente responsável pelas diferenças observadas na fase folicular inicial é a secreção de FSH inibidora da B, uma glicoproteína heterodimérica 32-kDa secretada pelos folículos ovarianos que inibe seletivamente a secreção de FSH. Os níveis de Inibina B estão correlacionados com o tamanho da coorte de desenvolvimento dos folículos anormais precoces (26). A diminuição dos níveis de inibição B em mulheres ovulatórias mais velhas pode resultar da atresia folicular progressiva e do declínio do número de folículos anormais relacionado (10, 27). Mulheres mais velhas com elevação de FSH têm níveis mais baixos de fase folicular precoce de inibição B, presumivelmente um reflexo da diminuição do pool de folículos ovarianos (19, 20, 28). Este padrão hormonal persistiu após a desregulação da hipófise, sugerindo que os baixos níveis de inibição B em mulheres idosas são independentes da inibição da fase luteal ou secreção de esteróides.

O tamanho normal do folículo dominante e a secreção normal da fase folicular de E2 e inibição A indicam que, uma vez recrutado, o folículo dominante em mulheres idosas é saudável e responde à estimulação da FSH. Entretanto, parece que níveis mais altos de FSH são necessários para recrutar e manter a função normal do folículo dominante. Os níveis médios mais altos de E2 relatados em mulheres mais velhas (14, 29) podem ser devidos à secreção mais robusta do folículo dominante e/ou podem ser o resultado de contribuições de folículos secundários. Nossos estudos anteriores sobre o conteúdo de esteróides do fluido folicular sugerem que o folículo dominante é o principal responsável pelos níveis mais altos de E2 circulantes observados em mulheres mais velhas na pré-menopausa (14). Os resultados do presente estudo suportam uma relação entre o aumento monotrópico do FSH e o desenvolvimento precoce e ovulação do folículo dominante. Outros estudos são necessários para determinar se existe também uma relação entre o aumento da FSH, maiores níveis de E2 pré-ovulatório, e/ou a taxa acelerada de atresia folicular observada perto do final da quarta década.

Em conclusão, este estudo fornece evidências de que o encurtamento da fase folicular observada em mulheres mais velhas, ovulatórias, é devido ao encurtamento da porção precoce da fase folicular. A fase folicular tardia permanece inalterada em comprimento e perfil hormonal. Isto sugere que o crescimento do folículo dominante não é acelerado, mas que a sua seleção está avançada. Este estudo também demonstra que a fase folicular encurtada da mulher mais velha, ovulatória, não é dependente de influências hormonais da fase luteal anterior.

Conhecemos a Sra. Gretchen Davis e a Sra. Laurie Guidry pela sua assistência no recrutamento de sujeitos e gestão de projectos, Sr. Patrick Clarke pela sua assistência nas ilustrações, e Sra. Dorothy McGuinness, Sr. Arlen Sarkissian, Sr. Joseph Moy, e Sra. Sheila Mallette pela sua assistência técnica especializada nos ensaios.

Este trabalho foi apoiado pelo NIA Grant RO1-AG-14579 e NICHHD Grant U54-HD29164.

A abreviaturas:

  • CV,

    Coeficiente(s) de variação;

  • E2,

    estradiol;

  • HPO,

    hypothalamic-pituitary-ovarian.

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