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Atualizado pela última vez: 11 de fevereiro de 2021

A replicação do coronavírus 2 (SRA-CoV-2) da síndrome respiratória aguda grave depende da clivagem das poliproteínas em uma polimerase RNA dependente de RNA e em um helicóptero.1 Duas proteases são responsáveis por esta clivagem: protease tipo 3-ciclotripsina (3CLpro) e protease tipo papaína (PLpro).

Lopinavir/ritonavir e darunavir/cobicistato foram estudados em doentes com COVID-19. Os ensaios clínicos discutidos abaixo não demonstraram benefício clínico para os inibidores de protease em pacientes com COVID-19.

Recomendações

• O Painel de Diretrizes de Tratamento da COVID-19 (o Painel) recomenda contra o uso de lopinavir/ritonavir e outros inibidores de protease do HIV para o tratamento da COVID-19 em pacientes hospitalizados (IA).
• O Painel recomenda contra o uso de lopinavir/ritonavir e outros inibidores da protease do HIV para o tratamento da COVID-19 em pacientes não hospitalizados (AIII).

Lógica

A farmacodinâmica do lopinavir/ritonavir levanta preocupações sobre se é possível atingir concentrações de fármacos que possam inibir as proteases SRA-CoV-2.2,3 Além disso, lopinavir/ritonavir não demonstrou eficácia em dois grandes ensaios controlados aleatórios em pacientes hospitalizados com COVID-19,4,5

Existe atualmente falta de dados sobre o uso de lopinavir/ritonavir em pacientes não hospitalizados com COVID-19. Contudo, as preocupações farmacodinâmicas e a falta de evidência de um benefício clínico entre os doentes hospitalizados com COVID-19 minam a confiança de que o lopinavir/ritonavir tem um benefício clínico em qualquer fase da infecção por SRA-CoV-2.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos para lopinavir/ritonavir incluem:

• Nausea, vómitos, diarreia (comum)
• Prolongamento do QTc
• Hepatotoxicidade

Interacções de Drag-Drug-Drug

Lopinavir/ritonavir é um potente inibidor do citocromo P450 3A. A coadministração de lopinavir/ritonavir com medicamentos metabolizados por essa enzima pode aumentar as concentrações desses medicamentos, resultando em toxicidade relacionada à concentração. Consulte as Diretrizes para o Uso de Agentes Anti-retrovirais em Adultos e Adolescentes com HIV para uma lista de possíveis interações medicamentosas.

Considerações na Gravidez

• Existe uma vasta experiência com o uso de lopinavir/ritonavir em gestantes com HIV, e o medicamento tem um bom perfil de segurança.
• Não há evidência de teratogenicidade humana (um aumento de 1,5 vezes no risco global de defeitos congênitos pode ser descartado).
• Lopinavir tem baixa transferência placentária para o feto. Consulte as Recomendações para o Uso de Drogas Anti-retrovirais em Mulheres Grávidas com Infecção por HIV e Intervenções para Reduzir a Transmissão Perinatal do HIV nos Estados Unidos para mais informações.
• Lopinavir/ritonavir solução oral contém 42,4% (volume/volume) de álcool e 15,3% (peso/volume) de propilenoglicol e não é recomendado para uso durante a gravidez. Consulte as Recomendações para o Uso de Drogas Anti-retrovirais em Mulheres Grávidas com Infecção por HIV e Intervenções para Reduzir a Transmissão Perinatal do HIV nos Estados Unidos para mais informações.
• O uso de dose única diária para lopinavir/ritonavir não é recomendado durante a gravidez.

Considerações em crianças

• Lopinavir/ritonavir é aprovado para o tratamento do HIV em bebés, crianças e adolescentes.
• Não há dados sobre a eficácia do uso de lopinavir/ritonavir no tratamento da COVID-19 em pacientes pediátricos.

Resumo de dados clínicos para a COVID-19

• As concentrações de fármacos plasmáticos obtidas usando doses típicas de lopinavir/ritonavir estão muito abaixo dos níveis que podem ser necessários para inibir a replicação da SRA-CoV-2.3
• Lopinavir/ritonavir não demonstrou um benefício clínico em doentes hospitalizados com COVID-19 durante um grande ensaio aleatório no Reino Unido.4
• Num grande estudo randomizado internacional, lopinavir/ritonavir não reduziu a taxa de mortalidade entre pacientes hospitalizados com COVID-19.5
• Um estudo randomizado de tamanho moderado (n = 199) não conseguiu encontrar um benefício virológico ou clínico de lopinavir/ritonavir acima do padrão de tratamento.6
• Resultados de um pequeno ensaio randomizado controlado mostraram que o darunavir/cobicistato não foi eficaz para o tratamento da COVID-19.7
• Não há dados de ensaios clínicos que suportam o uso de outros inibidores da protease do HIV para tratar a COVID-19.
• Por favor veja os dados clínicos da COVID-19 abaixo para mais informações.

Dados Clínicos para COVID-19

As informações apresentadas nesta seção podem incluir dados de pré-impressões ou artigos que não tenham sido revisados por pares. Esta secção será actualizada à medida que novas informações se tornem disponíveis. Consulte ClinicalTrials.gov para mais informações sobre estudos clínicos que estão avaliando lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/Ritonavir em Pacientes Hospitais com COVID-19: O ensaio de RECUPERAÇÃO

A Avaliação Aleatória da Terapia COVID-19 (RECUPERAÇÃO) é um ensaio controlado em curso, aberto, randomizado, com múltiplos braços, incluindo um braço de controle; em um braço, os participantes receberam lopinavir/ritonavir. O ensaio foi realizado em 176 hospitais no Reino Unido e inscreveu doentes hospitalizados com suspeita clínica ou infecção por SRA-CoV-2 confirmada em laboratório.4

Os doentes foram aleatorizados em vários braços de tratamento paralelo; isto incluiu a aleatorização numa proporção de 2:1 para receber apenas o padrão normal de cuidados ou o padrão normal de cuidados mais lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg oralmente a cada 12 horas durante 10 dias ou até à alta hospitalar. Os pacientes que apresentavam insuficiência hepática grave ou que estavam recebendo medicamentos com interações potencialmente graves ou ameaçadoras de vida com lopinavir/ritonavir foram excluídos da randomização em qualquer um desses braços. Pacientes com ventilação mecânica também foram subrepresentados neste estudo porque era difícil administrar a formulação oral de lopinavir/ritonavir em comprimidos a pacientes que estavam em ventilação mecânica. O resultado primário foi a mortalidade por todas as causas no dia 28 após a randomização.

O braço lopinavir/ritonavir foi descontinuado em 29 de junho de 2020, após o comitê independente de monitoramento de dados ter concluído que os dados não apresentavam benefício clínico para o lopinavir/ritonavir.

Características do paciente

• Dos 7.825 participantes elegíveis para receber lopinavir/ritonavir, 1.616 foram randomizados para receber lopinavir/ritonavir e 3.424 foram randomizados para receber apenas o padrão de tratamento. Os restantes participantes foram aleatorizados para outros braços de tratamento no estudo.
• Tanto no braço lopinavir/ritonavir como no braço padrão de tratamento, a idade média foi de 66 anos; 44% dos pacientes tinham a idade de ≥70 anos.
• Os resultados dos testes de infecção pelo SRA-CoV-2 foram positivos para 88% dos doentes. Os restantes 12% tiveram um resultado negativo no teste.
• Comorbidades eram comuns; 57% dos doentes tinham pelo menos uma comorbidade importante. Desses pacientes, 28% tinham diabetes mellitus, 26% tinham doença cardíaca, e 24% tinham doença pulmonar crônica.
• Na randomização, 4% dos pacientes estavam recebendo ventilação mecânica invasiva, 70% estavam recebendo apenas oxigênio (com ou sem ventilação não-invasiva), e 26% não estavam recebendo nenhum dos dois.
• As percentagens de pacientes que receberam azitromicina ou outro macrolídeo durante o período de seguimento foram semelhantes em ambos os braços (23% no braço lopinavir/ritonavir vs. 25% no braço padrão de tratamento). Além disso, 10% dos pacientes em ambos os braços receberam dexametasona.

Resultados

• Não houve diferença significativa no resultado primário da mortalidade de 28 dias entre os dois braços; 374 pacientes (23%) no braço lopinavir/ritonavir e 767 pacientes (22%) no braço padrão de tratamento haviam morrido até o 28º dia (relação taxa 1,03; IC 95%, 0,91-1,17; P = 0,60).
• Uma mortalidade semelhante em 28 dias foi relatada para os doentes que receberam lopinavir/ritonavir numa análise que foi restrita aos 4.423 participantes que tiveram resultados positivos no teste SRA-CoV-2 (razão de taxa 1,05; 95% CI, 0,92-1,19; P = 0,49).
• Patientes no braço lopinavir/ritonavir e doentes no braço padrão de cuidados tiveram tempos médios de alta semelhantes (11 dias em ambos os braços) e probabilidades semelhantes de terem alta viva em 28 dias (69% vs. 70%).
• Entre participantes que não estavam em ventilação mecânica invasiva na linha de base, os pacientes que receberam lopinavir/ritonavir e aqueles que receberam padrão de cuidados só tinham riscos semelhantes de progressão para intubação ou morte.
• Os resultados foram consistentes entre subgrupos definidos por idade, sexo, etnia ou suporte respiratório na linha de base.

Limitações

• O estudo não foi cego.
• Não foram recolhidos dados laboratoriais ou virológicos.

Interpretação

Lopinavir/ritonavir não diminuiu a mortalidade por todas as causas em 28 dias quando comparado com o padrão habitual de cuidados em pessoas hospitalizadas com suspeita clínica ou com infecção SRA-CoV-2 confirmada laboratorialmente. Os participantes que receberam lopinavir/ritonavir e aqueles que receberam o padrão de cuidados apenas tiveram médias semelhantes de tempo de internamento hospitalar. Entre os doentes que não estavam em ventilação mecânica invasiva no momento da randomização, aqueles que receberam lopinavir/ritonavir tinham tanta probabilidade de necessitar de intubação ou morrer durante a hospitalização como aqueles que receberam o padrão de cuidados.

Lopinavir/Ritonavir em doentes hospitalizados com COVID-19: O Estudo Solidário

O Estudo Solidário foi um estudo aberto, randomizado e controlado que inscreveu pacientes internados com COVID-19 em 405 hospitais em 30 países. O estudo incluiu múltiplos braços; em um braço, os participantes receberam lopinavir/ritonavir. O grupo de controle deste braço incluiu pessoas que foram randomizadas no mesmo local e horário e que poderiam ter recebido lopinavir/ritonavir, mas que receberam o padrão de atendimento em seu lugar. Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg foi administrado oralmente duas vezes por dia durante 14 dias ou até à alta hospitalar. Apenas a formulação oral de lopinavir/ritonavir em comprimidos estava disponível, o que impedia a administração aos que estavam em ventilação mecânica. O resultado primário foi a mortalidade hospitalar.5

Após os resultados do ensaio de RECUPERAÇÃO terem motivado uma revisão dos dados do Solidariedade, o braço lopinavir/ritonavir terminou a inscrição no dia 4 de julho de 2020. Na ocasião, 1.411 pacientes haviam sido randomizados para receber lopinavir/ritonavir e 1.380 pacientes receberam padrão de tratamento.

Características do paciente

• Tanto no braço lopinavir/ritonavir como no braço padrão de tratamento, 20% dos participantes tinham a idade de ≥70 anos e 37% tinham a idade de <50 anos.
• Comorbidades eram comuns. Diabetes melito estava presente em 24% dos pacientes, doença cardíaca em 21%, e doença pulmonar crônica em 7%.
• A randomização, 8% dos pacientes estavam recebendo ventilação mecânica invasiva ou oxigenação extracorporal da membrana, 53% estavam recebendo apenas oxigênio (com ou sem ventilação não-invasiva), e 39% não estavam recebendo nenhum dos dois.
• Percentagens semelhantes de pacientes receberam corticosteroides no braço lopinavir/ritonavir e o padrão do braço de tratamento (23% vs. 24%). Outros tratamentos não estudados foram administrados com menor freqüência, e o uso desses tratamentos foi equilibrado entre os braços.

Resultados

• Não houve diferença significativa na mortalidade hospitalar entre os dois braços; 148 pacientes (9,7%) no braço lopinavir/ritonavir e 146 pacientes (10,3%) no braço padrão de tratamento tinham morrido até o 28º dia (relação taxa 1,00; IC 95%, 0,79-1,25; P = 0,97).
• Progressão à ventilação mecânica entre aqueles que não foram ventilados ao acaso ocorreu em 126 pacientes no braço lopinavir/ritonavir e 121 pacientes no braço padrão de tratamento.
• Resultados de mortalidade intra-hospitalar parecem ser consistentes entre os subgrupos.

Limitações

• O estudo não foi cego.
• Aqueles que estavam em ventilação mecânica não puderam receber lopinavir/ritonavir.
• O estudo não inclui dados sobre o tempo para a recuperação.

Interpretação

Uma vez internados, o lopinavir/ritonavir não diminuiu a mortalidade hospitalar ou o número de pacientes que progrediram para a ventilação mecânica em relação ao padrão de tratamento.

Lopinavir/Ritonavir Farmacocinética em Pacientes com COVID-19

Em uma série de casos, oito pacientes com COVID-19 foram tratados com lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg oralmente duas vezes ao dia e tiveram os níveis plasmáticos de lopinavir extraídos e doseados por cromatografia líquido-espectrometria de massa tandem.3

Resultados

• A concentração média de lopinavir plasmático foi de 13,6 μg/mL.
• Após correcção da ligação proteica, os níveis do canal teriam de ser aproximadamente 60 a 120 vezes superiores para atingir a concentração in vitro semi-maximal efectiva (EC50) para o SRA-CoV-2.

Limitações

• Apenas foram quantificados os níveis de lopinavir no canal.
• A concentração de lopinavir necessária para inibir eficazmente a replicação in vivo do SRA-CoV-2 é actualmente desconhecida.

Interpretação

As concentrações de fármacos plasmáticos que foram obtidas usando doses típicas de lopinavir/ritonavir estão muito abaixo dos níveis que podem ser necessários para inibir a replicação do SRA-CoV-2.

Outros estudos revistos

O Painel analisou outros estudos clínicos que avaliaram o uso de inibidores de protease para o tratamento da COVID-19,6,8,9 Estes estudos têm limitações que os tornam menos definitivos e informativos do que os estudos clínicos aleatórios de maior dimensão. Os resumos e interpretações do Panel de alguns desses estudos estão disponíveis nas versões arquivadas das Diretrizes.