Alai

Abstract

Drug delivery to the lungs is an effective way of targeting inhaled therapeutic aerosols and treating obstructive airway diseases, such ashma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Nos últimos 10 anos, vários novos medicamentos para o tratamento da asma e DPOC têm sido comercializados e outros estão em desenvolvimento. Estes novos fármacos respiratórios terapêuticos têm sido promovidos por inovações em todas as categorias de sistemas de administração de fármacos pulmonares para assegurar um óptimo desempenho de aerossolização, consistência na eficácia e aderência satisfatória do paciente. Nesta revisão, discutimos os avanços tecnológicos e inovações em dispositivos inalatórios recentes e a evolução dos papéis dos inaladores de dose pressurizada, inaladores de pó seco e nebulizadores, bem como o seu impacto na aderência do paciente ao tratamento.

© 2014 S. Karger AG, Basel

Introdução

Os benefícios da terapia inalatória para o tratamento de doenças obstrutivas das vias aéreas, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), têm sido reconhecidos há muitos anos. Em comparação com as formulações orais ou parenterais, doses minúsculas mas terapêuticas de medicamentos são administradas topicamente nas vias respiratórias, levando à eficácia local dentro dos pulmões. Os efeitos sistémicos indesejados são minimizados, uma vez que o fármaco administrado actua com a máxima especificidade pulmonar combinada com um início rápido e duração de acção. Consequentemente, as formulações em aerossol de broncodilatadores e corticosteróides são a base do tratamento moderno para a asma e DPOC . Os aerossóis são soluções que contêm medicamentos, suspensões de partículas sólidas de medicamentos em um gás ou partículas sólidas em pó seco, que podem ser geradas a partir de dispositivos como inaladores de dose pressurizada (pMDIs), inaladores de pó seco (DPIs) e nebulizadores . Os inaladores diferem em sua eficiência de entrega de medicamentos ao trato respiratório inferior dependendo da forma do dispositivo, sua resistência interna, formulação de medicamentos, tamanho das partículas, velocidade da pluma de aerossol produzida e facilidade com que os pacientes podem usar o dispositivo . A eficiência da administração do medicamento também pode ser influenciada pela preferência dos pacientes, o que, por sua vez, afeta a aderência do paciente ao tratamento e, consequentemente, o controle da doença a longo prazo .

Nos últimos anos, várias inovações técnicas melhoraram o desempenho de todas as categorias existentes de dispositivos inalatórios, e alguns novos sistemas de administração foram desenvolvidos com alta eficiência de administração; entre eles destacam-se os chamados “inaladores inteligentes”, que permitem controlar a inalação e monitorar a aderência do paciente ao tratamento . Em comparação com os dispositivos anteriores, os novos dispositivos de administração de medicamentos em aerossol têm frações de depósito pulmonar de 40-50% da dose nominal, que são significativamente maiores em comparação com os baixos níveis de 10-15% da dose nominal que foram alcançados no passado. O aumento da eficiência desses novos dispositivos de administração de aerossol significa que uma eficácia similar pode ser alcançada com uma dose nominal menor do medicamento .

Neste artigo, revisamos os principais desenvolvimentos inovadores em pMDIs, DPIs e desenhos de nebulizadores que foram introduzidos recentemente ou estão em preparação. Pode-se perguntar qual poderia ser a ligação entre o título deste artigo e o famoso filme ocidental de Sergio Leone ‘The Good, the Bad and the Ugly’. Bem, inovações nos inaladores existentes, bem como o desenvolvimento de novos sistemas de administração nas últimas décadas, levaram a melhorias significativas na eficiência dos inaladores (os bons); contudo, os sistemas de administração não são tão inofensivos quanto os clínicos e os pacientes podem pensar (os maus) e, mais importante, podem não ser tão fáceis de usar, reduzindo assim a aderência dos pacientes e consequentemente a eficácia do tratamento (os feios). Assim, uma compreensão completa dos dispositivos inaladores nos permitirá limitar o ‘mau’ e o potencialmente ‘feio’ e dar aos pacientes a oportunidade de derivar o ‘bom’ dos dispositivos inaladores.

‘O Bom’: Inovações nos Sistemas de Administração de Medicamentos Pulmonares

Inaladores doseados pressurizados

O desenvolvimento dos primeiros pMDIs comerciais foi realizado pelos Laboratórios Riker em 1955 e comercializado em 1956 como o primeiro sistema de administração portátil e multidose para broncodilatadores. Desde então, o pMDI tornou-se o dispositivo inalatório mais amplamente prescrito para a administração de medicamentos ao trato respiratório para tratar a asma e DPOC; entre 2002 e 2008, cerca de 48% dos medicamentos inalatórios vendidos na Europa foram administrados por pMDIs . Os custos relativamente baixos (particularmente com base no custo por dose) dos pMDIs e a grande variedade de medicamentos fornecidos pelos pMDIs contribuíram para a popularidade deste sistema de administração, particularmente nos países em desenvolvimento, e garantirão uma utilização contínua nos países desenvolvidos, que enfrentam uma pressão crescente para reduzir os custos dos cuidados de saúde. O pMDI é um dispositivo multidose portátil que consiste num recipiente de alumínio, alojado num suporte plástico, contendo uma suspensão pressurizada ou solução de partículas micronizadas de fármacos dispersas em propulsores. Um surfactante (geralmente trioleato de sorbitano ou lecitina) também é adicionado à formulação para reduzir a aglomeração de partículas e responsável pelo sabor característico de marcas específicas de inaladores. O componente chave do pMDI é uma válvula doseadora, que fornece um volume conhecido de propelente contendo o fármaco micronizado em cada atuação da válvula. O princípio de funcionamento do presente pMDIs permanece semelhante ao conceito original do push-and-breathe de 1950: pressionar o fundo do recipiente para dentro da sede do atuador causa descompressão da formulação dentro da válvula dosadora, resultando em uma geração explosiva de gotículas de aerossol heterodisperso que consistem em minúsculas partículas de droga contidas dentro de um invólucro de propelente. Esta última evapora com o tempo e a distância, o que reduz o tamanho das partículas que utilizam um propulsor sob pressão para gerar uma dose medida de um aerossol através de um bocal de atomização.

Muito da inovação e melhoria da tecnologia pMDI tem suas raízes no significativo investimento corporativo que começou no início da década de 1990, quando a indústria fez a transição para o propulsor hidrofluoroalcano (HFA) (tabela 1). Até então, os pMDIs utilizavam clorofluorocarbonos (CFC) como propulsores para fornecer medicamentos; no entanto, de acordo com o Protocolo de Montreal de 1987, os propulsores CFC começaram a ser substituídos por propulsores HFA que não possuem propriedades que empobrecem a camada de ozônio. HFA-134a e HFA-227ca são propulsores que não contêm cloro e o seu tempo de permanência na estratosfera é inferior ao dos CFC, pelo que o potencial de aquecimento global dos HFA é substancialmente inferior ao dos CFC. O HFA-134a albuterol foi o primeiro pMDI impulsionado por HFA que recebeu aprovação tanto na Europa como nos Estados Unidos. Este preparado consiste de albuterol suspenso em HFA-134a, ácido oleico e etanol; ensaios clínicos demonstraram que este preparado é bioequivalente ao albuterol CFC tanto na eficácia do broncodilatador como nos efeitos secundários . Actualmente, na maioria dos países europeus, os pMDIs com CFC foram totalmente substituídos por inaladores de HFA. Os componentes dos pMDIs accionados por CFC (ou seja, recipiente, válvula doseadora, actuador e propulsor) são mantidos nos pMDIs accionados por HFA, mas o seu design foi aperfeiçoado. Duas abordagens foram utilizadas na reformulação dos pMDIs acionados por HFA. A primeira abordagem foi mostrar equivalência com o pMDIs acionado por CFC, que ajudou na aprovação regulatória, para fornecer salbutamol e alguns corticosteróides. Algumas formulações de HFA foram combinadas com suas contrapartidas de CFC em uma base de micrograma para micrograma; portanto, nenhuma modificação de dosagem foi necessária ao se mudar de uma formulação de CFC para uma de HFA. A segunda abordagem envolveu extensas mudanças, particularmente para inaladores de corticosteroides contendo dipropionato de beclomethasona, e resultou em aerossóis em solução com tamanho de partícula extra-fino (diâmetro aerodinâmico médio de massa ∼1.3 μm) e alta deposição pulmonar; estas extensas mudanças levaram a uma relação de equivalência de dose 2:1 a favor do pMDI de dipropionato de beclomethasona extra-fino movido a HFA em comparação com o dipropionato de beclomethasona CFC. Os pacientes em tratamento regular a longo prazo com um pMDI com CFC poderiam ser trocados com segurança para um pMDI com HFA sem qualquer deterioração da função pulmonar, perda do controle da doença, aumento da frequência de internações hospitalares ou outros efeitos adversos . Entretanto, quando os médicos prescrevem formulações de HFA em vez de versões com CFC pela primeira vez, eles devem informar seus pacientes sobre as diferenças entre esses produtos. Em comparação com os pMDIs conduzidos por CFC, muitos pMDIs conduzidos por HFA têm uma força de impacto menor (25,5 vs. 95,4 mN) e uma temperatura maior (8 vs. -29°C) . Essas propriedades superam parcialmente o “efeito Freon frio” que fez com que alguns pacientes parassem de inalar seus CFC, resultando em doses inconsistentes ou inexistentes nos pulmões. Além disso, em comparação com os pMDIs de CFC, a maioria dos pMDIs de HFA tem um orifício de entrega menor (de 0,58 a 0,2 mm), o que pode resultar numa entrega mais lenta da pluma do aerossol, facilitando assim a inalação e produzindo menos irritação bucal . Outra diferença é que muitos pMDIs conduzidos por HFA contêm co-solventes, como o etanol. Isto afeta o sabor e aumenta ainda mais a temperatura e diminui a velocidade do aerossol. pMDIs contendo uma combinação fixa de dipropionato de beclomethasona e o formoterol broncodilatador de longa ação em uma formulação de solução com HFA-134a e etanol com co-solvente foram desenvolvidos (tecnologia Modulite®; Chiesi, Parma, Itália). Curiosamente, esta formulação dispensa um aerossol caracterizado por partículas extra-finas com uma velocidade inferior e a uma temperatura superior à obtida quando os CFCs são utilizados como propulsores. Estes três fatores, ou seja, menor tamanho de partícula, menor velocidade da pluma e menor queda de temperatura, podem diminuir o impacto da via aérea superior e aumentar a deposição de partículas nas vias aéreas, particularmente nas vias aéreas menores, em comparação com o mesmo medicamento administrado a partir de um pMDI acionado por CFC.

Uma queixa frequente dos utilizadores de pMDIs é que é difícil determinar quando é que o seu pMDIs estará vazio. Em um estudo avaliando a satisfação dos pacientes com o pMDIs atual, 52% dos pacientes relataram que estão extremamente inseguros e 10% estão um pouco inseguros sobre a quantidade de medicamentos que restam em seu inalador de resgate atual. Com a adição de um contador de dose integrado, 97% dos pacientes relataram que poderiam dizer quando substituir seus inaladores . Isto foi abordado pela incorporação de contadores de dose no dispositivo pMDI. A importância de um contador de dose integrado no novo pMDIs foi enfatizada nas diretrizes emitidas pela US Food and Drug Administration . A GlaxoSmithKline lançou o primeiro pMDI com contador de dose integrado (Seretide Evohaler®) em 2004, e os contadores de dose estão agora incorporados em vários novos pMDIs. Os contadores mecânicos de dose são projetados para confiar em um evento ativo de disparo, como som, mudança de temperatura ou pressão, com sua confiabilidade comprovada clinicamente . O objetivo principal dos contadores de dose é informar os pacientes quando seus inaladores estão vazios, mas os contadores de dose e os dispositivos de monitoramento de aderência acoplados ou incorporados a um inalador podem melhorar a aderência à terapia inalatória, especialmente se o dispositivo for acoplado a um sistema eletrônico lembrando os pacientes a tomarem seu tratamento. Exemplos destes dispositivos incluem o DOSER® (Meditrack, South Easton, Mass., EUA), Smartinhaler® (Nexus6, Auckland, Nova Zelândia) e o sensor de hélice (Propeller Health, Madison, Wis., EUA). Estes contadores electrónicos de dose têm custos relativamente elevados e continuam a existir preocupações quanto à fiabilidade da vida útil da bateria. No entanto, a incorporação de contadores de dose tornar-se-á essencial para o desenvolvimento do pMDI para melhorar a gestão da doença, evitando que os doentes utilizem os seus inaladores para além do número de doses recomendado e recebam assim um tratamento subóptimo .

Um dos maiores desafios associados ao fornecimento eficaz de pMDIs aos pulmões é a dificuldade que alguns doentes (particularmente crianças pequenas e idosos) têm em coordenar o accionamento do dispositivo com a inspiração; isto pode levar a uma redução significativa do depósito de fármacos nos pulmões e, consequentemente, a menos efeitos terapêuticos. Os pMDIs respiratórios são um desenvolvimento do pMDIs original de pressão e respiração para superar o problema da má coordenação entre a atuação do pMDIs e a inalação. Os pMDIs respiratórios ativados contêm um recipiente pressurizado convencional e têm um sistema de acionamento de fluxo acionado por uma mola, que libera a dose durante a inalação, de modo que a queima e a inalação sejam automaticamente coordenadas. Newman et al. e Leach et al. observaram que o depósito de drogas no pulmão de pacientes que utilizam o Autohaler® (3M, St. Paul, Mich., EUA), um pMDI ativado pela respiração, foi essencialmente idêntico ao depósito de drogas no pulmão de pacientes com boa coordenação utilizando um pMDI de pressão e respiração da mesma formulação, mas foi significativamente maior do que o de pacientes com má coordenação utilizando um pMDI de pressão e respiração. Numerosos estudos demonstraram uma melhor deposição de medicamentos e um aumento da confiança dos pacientes de que uma dose foi administrada com sucesso com o uso de pMDI ativado pela respiração. Com o uso de pMDIs respiratórios, os erros são menos frequentes do que com o pMDIs padrão. Em geral, a incorporação de pMDIs ativados pela respiração no regime dos pacientes pode melhorar o controle geral da doença e reduzir os custos dos cuidados de saúde associados à asma ou DPOC, em comparação com os pMDIs convencionais, apesar do aumento dos custos e da complexidade do dispositivo. O Easi-Breathe® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., New York, N.Y., EUA) é similar em função ao Autohaler, mas prepara automaticamente o dispositivo para uso quando o paciente abre a tampa do bocal. Quando o paciente inspira, o mecanismo é acionado e uma dose é automaticamente liberada para a corrente de ar. O inalador pode ser acionado a uma taxa de fluxo de ar muito baixa, de aproximadamente 20 l/min, o que é facilmente alcançável pela maioria dos pacientes . Não é de surpreender que os enfermeiros dos consultórios tenham achado mais fácil ensinar e os pacientes tenham aprendido o seu uso mais fácil do que com os pMDIs convencionais. Outros pMDIs com atividade respiratória são o K-Haler® (Clinical Designs, Aldsworth, Reino Unido) e o MD Turbo® (Respirics, Raleigh, N.C., EUA). Com o K-Haler, a dose do medicamento é acionada em um tubo de plástico dobrado, que é endireitado por uma alavanca operada pela respiração, que libera a dose. O MD Turbo foi desenvolvido como um dispositivo concebido para se adaptar a uma variedade de pMDI disponíveis comercialmente; inclui um contador electrónico de dose que mostra ao paciente a quantidade de medicamento que resta no inalador, e a actuação ocorre apenas a um fluxo inspiratório pré-determinado (30-60 l/min).

Outros avanços na tecnologia pMDI são representados por dispositivos que incorporam pequenos microprocessadores nos próprios inaladores; estes inaladores “inteligentes” permitem controlar a inalação e monitorizar a aderência. Estes desenvolvimentos representam modificações significativas no pMDI como interface do paciente e requerem claramente uma análise cuidadosa dos benefícios para o paciente e a justificação do custo unitário final adicional. O sistema SmartMist® (Aradigm Corp., Hayward, Califórnia, EUA) é um dispositivo eletrônico a pilhas, ativado por respiração, capaz de analisar um perfil de fluxo inspiratório e acionar automaticamente o pMDI em um ponto pré-determinado da inalação do paciente quando as condições pré-definidas de fluxo e volume inalado coincidem. O inalador SmartMist garante efetivamente que o paciente tenha boa coordenação da inalação e ativação do jato de aerossol do pMDI, e que o volume inalado e a vazão sejam ambos apropriados. Uma tecnologia semelhante é utilizada no dispositivo AERx Essence® (Aradigm Corporation), no qual um pequeno volume de solução farmacêutica é forçado através de um conjunto de bocais por um sistema de pistão activado por respiração. O feedback visual é fornecido ao paciente através de uma pequena tela. O dispositivo também inclui um aquecedor para reduzir o tamanho da gota .

Inaladores de pó seco

DPIs são dispositivos de entrega através dos quais uma formulação de pó seco de uma droga ativa é entregue para efeitos locais ou sistêmicos através da via pulmonar . As DPIs têm uma série de vantagens sobre outros métodos de administração de drogas pulmonares, por exemplo, a administração direta da droga nos pulmões profundos utilizando a respiração do paciente, e estão sendo cada vez mais exploradas como dispositivos para a administração de drogas sistêmicas. O sucesso da entrega de drogas nos pulmões profundos depende da interação entre as formulações em pó e o desempenho do dispositivo. Os pós secos para inalação são formulados como aglomerados soltos de partículas de drogas micronizadas com tamanhos de partículas aerodinâmicas <5 μm ou como misturas interativas baseadas em portadores com partículas de drogas micronizadas aderentes à superfície de grandes portadores de lactose . A formulação em pó é aerossolizada através de um dispositivo DPI, onde as partículas do fármaco são separadas do portador (das misturas de portadores de fármacos) ou desaglomerados de partículas de fármacos, e a dose é administrada nos pulmões profundos do paciente. Nesses sistemas, o tamanho das partículas e a propriedade de fluxo, a formulação, a adesão do portador do fármaco, a taxa de fluxo respiratório e o desenho dos dispositivos DPI afetam significativamente o desempenho. O desenho físico do DPI estabelece sua resistência específica ao fluxo de ar (medida como a raiz quadrada da queda de pressão através do dispositivo dividida pela taxa de fluxo através do dispositivo), com desenhos atuais com valores de resistência específicos variando de cerca de 0,02 a 0,2 cm H2O/l/min . Para produzir um aerossol de pó fino com melhor distribuição ao pulmão, um DPI de baixa resistência requer um fluxo inspiratório de >90 l/min, um DPI de média resistência requer 50-60 l/min e um DPI de alta resistência requer <50 l/min . É importante notar que os DPIs com alta resistência tendem a produzir maior deposição pulmonar do que aqueles com menor resistência, mas o significado clínico disso não é conhecido.

Existe uma ampla gama de dispositivos DPI disponíveis no mercado (tabela 2), que fornecem tanto doses únicas quanto múltiplas, e são ativados pela respiração ou movidos a energia; no entanto, o desenvolvimento de novos dispositivos com novos designs continua porque o design de um dispositivo afeta seu desempenho . O desafio é combinar formulações em pó adequadas com designs de DPI que geram aerossóis de pequenas partículas.

Baseado no seu design, os dispositivos DPI podem actualmente ser classificados em três grandes categorias: a primeira geração, DPIs de dose única; a segunda geração, DPIs de dose múltipla, e a terceira geração de DPIs, também conhecidos como DPIs ‘activos’ ou DPIs assistidos por energia. A primeira geração, como por exemplo o Rotahaler® (GlaxoSmithKline) e os mais recentes Handihaler® (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemanha) e Breezhaler® (Novartis Pharma, Basiléia, Suíça), são dispositivos ativados por respiração, de dose única, nos quais uma cápsula de pó é perfurada no dispositivo com agulhas fixadas a botões de pressão; Com estes inaladores, o fornecimento do medicamento é afectado pelo tamanho das partículas e pela desaglomeração dos aglomerados ou misturas de portadores de medicamentos fornecidos pelo fluxo inspiratório do paciente. Parte dos DPIs recentemente desenvolvidos ou dos dispositivos existentes usados para novas formulações em pó ainda são DPIs baseados em cápsulas de baixa resistência. Isto tem a desvantagem de que as propriedades do pó precisam ser otimizadas em relação tanto ao esvaziamento da cápsula quanto à boa dispersão. Além disso, a baixa resistência dos DPIs baseados em cápsulas levará a taxas de fluxo muito altas, que são à custa de uma deposição mais central do medicamento no pulmão. Os DPIs de segunda geração se dividem em duas categorias principais: dispositivos DPI multidose, ou seja, eles mesmos medem a dose a partir de um reservatório de pó, ou dispositivos DPI multiunidades, ou seja, eles distribuem doses individuais que são pré-medidas em bolhas, discos, covinhas, tubos e tiras pelo fabricante . O Turbuhaler® (AstraZeneca, Södertälje, Suécia) e o Diskus® (GlaxoSmithKline) são representantes da primeira e segunda categorias, respectivamente, embora muitos outros designs diferentes estejam actualmente em desenvolvimento. Todos estes DPIs têm alguns componentes essenciais incorporados no dispositivo, tais como um porta medicamentos, entrada de ar, compartimento de desaglomeração e um bocal. O desenho dos DPIs é desenvolvido de tal forma que o dispositivo deve induzir turbulência e colisões de partículas suficientes para destacar partículas de drogas da superfície portadora (misturas interativas) ou desaglomerar partículas de grandes aglomerados de drogas apenas. O fornecimento de medicamentos aos pulmões com estes inaladores varia entre 12 e 40% da dose emitida. Os DPIs de segunda geração mais recentemente desenvolvidos e comercialmente disponíveis são o NEXThaler® (Chiesi), Ellipta® (GlaxoSmithKline) e o Genuair® (Almirall S.A., Barcelona, Espanha). O NEXThaler fornece a combinação em dose fixa de fumarato de formoterol e dipropionato de beclomethasona como partículas extra-finas para o tratamento da asma, enquanto o dispositivo Ellipta foi desenvolvido para fornecer a nova combinação do furoato de corticosteroide inalado com o novo furoato de ação prolongada β-adrenodilatador broncodilatador vilanterol como uma terapia de manutenção inalada uma vez por dia para a asma e DPOC. Estes dois dispositivos são DPIs multidose com um procedimento simples de operação em três etapas, que pode ter em conta o comportamento humano típico: abrir a tampa, inalar do bocal e fechar a tampa (fig. 1). O NEXThaler está equipado com um inovador sistema de feedback de dose completa que incorpora um novo mecanismo de respiração activa garantindo que a dose é libertada apenas quando é atingido um fluxo inspiratório de 35 l/min. Um protector de dose cobre a dose e evita que a dose seja inalada até que o mecanismo seja accionado por um fluxo que permite a desagregação completa e a entrega da dose completa. O NEXThaler é o único DPI que fornece partículas extra-finas e esta característica única depende das propriedades físico-químicas específicas da formulação do pó, bem como do inovador sistema de liberação de desagregação. A Elipse é um DPI multiunidades que inclui um contador de dose; um estudo exploratório recente mostrou que vários atributos da Elipse, tais como a facilidade de uso e simplicidade de operação, a visibilidade e facilidade de interpretação do contador de dose, a sensação e ajuste do bocal inalatório e a ergonomia do design, são vistos positivamente por pacientes asmáticos e portadores de DPOC. Notavelmente, a Elipta foi preferida em relação a outros inaladores, ao entrevistar os participantes com asma e DPOC . O Genuair (fig. 2) é um novo DPI multidose projetado para fornecer o brometo de broncodilatador anti-muscarinato de longa ação aclidínio a partir de um cartucho não removível . O design do inalador inclui feedback visual e acústico para assegurar aos pacientes que tomaram a medicação corretamente, um indicador de dose e um mecanismo de bloqueio para evitar o uso de um inalador vazio. O inalador tem uma resistência média ao fluxo de ar e utiliza um sistema de dispersão optimizado para assegurar uma desaglomeração eficaz do pó inalatório . Estudos in vitro demonstraram que o inalador proporciona uma qualidade aerodinâmica reprodutível do aerossol e é fiável sob várias condições de tensão térmica e mecânica . Outros estudos in vitro demonstraram que a dose total emitida e a dose de partículas finas são consistentes numa gama de fluxos de inalação de 45 a 95 l/min, além de serem independentes do volume de inalação (2 vs. 4 litros) e das condições de armazenamento . Em indivíduos saudáveis, o fornecimento de 200 µg de brometo de aclidínio através do inalador atingiu uma elevada deposição pulmonar (aproximadamente 30% da dose medida) . A alta deposição pulmonar observada neste estudo é consistente com a alta dose de partículas finas geradas pelo inalador in vitro . Um outro estudo mostrou que pacientes com DPOC moderada ou grave podem gerar fluxo de ar inspiratório suficiente através do inalador para inalar de forma confiável a dose total e reiniciar o inalador . A terceira e mais recente geração de DPIs são dispositivos ‘ativos’, assistidos por energia, que incorporam impulsores acionados por bateria e cristais piezoelétricos vibratórios (por exemplo, MicroDose®; MicroDose Therapeutx, Monmouth Junction, N.J., EUA), para dispersar o medicamento da formulação, reduzindo assim a necessidade de o paciente gerar uma alta taxa de fluxo inspiratório, uma vantagem especialmente para pacientes com função pulmonar comprometida . Devido à presença de uma fonte de energia, os dispositivos ativos DPI permitem uma dosagem precisa e reprodutível de aerossóis, independente da força respiratória. Estudos in vitro demonstraram que os DPIs activos são capazes de produzir aerossóis caracterizados por valores de fracções finas de partículas na gama de 50-70% . Estes dispositivos são obviamente mais sofisticados do que os DPIs passivos, e é provável que sejam dispositivos relativamente caros para a terapia da asma e da DPOC, mas podem desempenhar um papel futuro no fornecimento de outros medicamentos, tais como peptídeos ou proteínas. O desenvolvimento de novos DPIs eletrônicos, como o dispositivo MicroDose, mostrou que recursos como confirmação de entrega de dose, monitoramento de aderência e lembretes de dosagem podem ser incorporados aos inaladores portáteis a um custo relativamente baixo .

Nebulizadores

Vários tipos de nebulizadores estão disponíveis no mercado, e vários estudos têm indicado que o desempenho varia entre fabricantes e também entre os nebulizadores dos mesmos fabricantes . Os nebulizadores a jacto e ultra-sónicos foram recentemente unidos por um terceiro tipo utilizando uma membrana ou malha vibratória . Os nebulizadores a jacto (ou pneumáticos) (por exemplo, LC Sprint®, PARI GmbH, Starnberg, Alemanha) continuam a ser os nebulizadores mais utilizados na prática clínica; geram partículas de aerossol como resultado do impacto entre um líquido e um jacto de gás de alta velocidade (geralmente ar ou oxigénio) na câmara do nebulizador. Um fluxo de 6-8 l/min e um volume de enchimento de 4-5 ml são geralmente recomendados, a menos que alguns nebulizadores sejam especificamente projetados para um fluxo diferente e um volume de enchimento menor ou maior. Com os nebulizadores a jato, os tempos de tratamento são geralmente longos, os compressores de ar são pesados e ruidosos, e as forças de cisalhamento mecânico podem afetar certos medicamentos. O maior tempo de nebulização com um maior volume de enchimento pode ser reduzido aumentando o fluxo utilizado para alimentar o nebulizador; no entanto, o aumento do fluxo diminui o tamanho das gotas produzidas pelo nebulizador. O volume morto é o volume que está preso dentro do nebulizador e normalmente é de 0,5-1 ml. Devido à perda evaporativa dentro do nebulizador, a solução torna-se cada vez mais concentrada e arrefece durante a nebulização.

Nebulizadores ultra-sónicos (ex. PolyGreen KN-9210; PolyGreen, Stahnsdorf, Alemanha) utilizam um cristal piezoeléctrico vibratório rápido (>1 MHz) para produzir partículas de aerossol. As vibrações ultra-sônicas do cristal são transmitidas para a superfície da solução do medicamento onde se formam ondas de pé. As gotículas libertam-se da crista destas ondas e são libertadas como aerossol. O tamanho das gotículas produzidas pelo nebulizador ultra-sônico está relacionado com a freqüência de oscilação . Embora os nebulizadores ultra-sônicos operem silenciosamente e possam nebulizar soluções mais rapidamente que os nebulizadores a jato, eles não são adequados para suspensões e seu cristal piezoelétrico pode aquecer o fármaco líquido no reservatório, o que o torna inapropriado para medicamentos de laboratório térmico .

Nebulizadores de malha vibratória são as mais novas tecnologias que superam as desvantagens dos nebulizadores a jato e ultra-sônicos . Estes nebulizadores de nova geração ou são sistemas ativos ou passivos. Em dispositivos activos (por exemplo, eFlow®, PARI GmbH), a placa de abertura vibra a alta frequência e atrai a solução através das aberturas da placa. Em dispositivos de malha de vibração passiva (por exemplo, MicroAir®, Omron Healthcare, Hoofddorp, Holanda), a malha é ligada a uma buzina de transdutor e as vibrações do cristal piezoelétrico que são transmitidas através da buzina de transdutor forçam a solução através da malha para criar um aerossol. O PARI eFlow foi concebido para ser utilizado com um volume residual muito baixo para reduzir os resíduos de drogas ou com um volume residual relativamente grande, para que possa ser utilizado em vez dos nebulizadores de jacto convencionais com o mesmo volume de enchimento . Os nebulizadores de malha vibratória têm uma série de vantagens em relação a outros sistemas de nebulização: têm maior eficiência, precisão e consistência no fornecimento de medicamentos, são silenciosos e geralmente portáteis. No entanto, também são significativamente mais caros que outros tipos de nebulizadores e requerem uma quantidade significativa de manutenção e limpeza após cada utilização para evitar a acumulação de depósito e bloqueio das aberturas, especialmente quando as suspensões são aerossolizadas, e para evitar a colonização por agentes patogénicos .

O princípio de todos os tipos de nebulizadores acima mencionados é que o aerossol é gerado continuamente durante todo o ciclo respiratório do paciente (fig. 3). Assim, uma grande proporção de medicamentos é perdida durante a exalação, resultando na ineficiente administração de aerossol e na dosagem variável. É possível melhorar significativamente o fornecimento de medicamentos pelos nebulizadores coordenando a nebulização com inspiração, ou seja, o nebulizador é desligado durante a expiração (nebulizadores “respiratórios”; fig. 3) ou utilizando o fluxo inspiratório do paciente através do nebulizador para aumentar o fornecimento de medicamentos (nebulizadores “respiratórios”; fig. 3) . Ambos os tipos de nebulizadores são modificações dos nebulizadores de jacto “convencionais” especificamente concebidas para melhorar a sua eficiência através do aumento da quantidade de aerossol entregue ao paciente com menos desperdício de aerossol durante a exalação . O nebulizador de jacto com melhor respiração (por exemplo, LC® Plus; PARI GmbH) utiliza duas válvulas unidireccionais para evitar a perda do aerossol para o ambiente. Quando o paciente inspira, a válvula inspiratória abre-se e o aerossol desabafa através do nebulizador; o aerossol expirado passa através de uma válvula expiratória no bocal. O nebulizador de jacto activado pela respiração é concebido para aumentar o fornecimento de aerossol ao paciente através de uma válvula activada pela respiração (por exemplo, AeroEclipse®; Monoghan Medical Corporation, Plattsburgh, N.Y., EUA) que desencadeia a geração de aerossol apenas durante a inspiração. Tanto os nebulizadores com melhor respiração como os nebulizadores com melhor respiração aumentam a quantidade de aerossol inspirado com menor tempo de nebulização do que os nebulizadores a jacto “convencionais”. Mais recentemente, muito maior controle do fornecimento de aerossóis nebulizados tem sido proporcionado pelo acoplamento do controle de software com os nebulizadores . Esta nova geração de nebulizadores de “aerossóis adaptáveis” monitoriza o padrão de respiração do paciente e ajusta continuamente a administração de medicamentos nebulizados em conformidade, levando assim a uma deposição precisa de drogas pulmonares de alta dose num tempo muito mais curto. Ao monitorar mudanças de pressão relativas ao fluxo nas três primeiras respirações, estes sistemas de administração estabelecem o formato do padrão respiratório e depois usam-no para fornecer um pulso de aerossol cronometrado durante os primeiros 50% de cada inspiração de maré. O monitoramento do padrão respiratório continua durante todo o período de fornecimento e qualquer alteração no padrão respiratório é levada em consideração durante o restante do período de fornecimento. Além disso, se nenhuma inalação for registrada, o sistema interromperá o fornecimento até que o paciente reinicie a respiração no sistema. Como a dose pulsada só é fornecida nos primeiros 50% de cada respiração, e o software pode calcular a quantidade de medicamento administrada por pulso, a dose precisa do medicamento pode ser fornecida antes que o sistema pare. O I-neb® (Philips Respironics Healthcare, Chichester, Reino Unido) e o Prodose® (Profile Therapeutics, Bognor Regis, Reino Unido) são exemplos de sistemas de administração de aerossóis adaptáveis disponíveis comercialmente aprovados nos EUA para a administração de prostaciclina inalada a pacientes com hipertensão arterial pulmonar e na Europa como nebulizadores multiuso. Ambos os nubulizadores utilizam um disco adaptador de aplicação de aerossóis contendo um microchip e uma antena para controlar a administração do medicamento. O I-neb é um nebulizador de malha vibratória, enquanto que o Prodose é alimentado por um compressor. Além de fornecer uma dose precisa do medicamento, outras características úteis do I-neb são o fornecimento de feedback ao paciente no término da dose, juntamente com detalhes sobre cada tratamento. Estes dados podem ser transmitidos através de um modem para um local remoto, o que permite a avaliação contínua da aderência do paciente ao regime medicamentoso .

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Dose de Drogas: Os autores e a editora têm feito todos os esforços para assegurar que a seleção e dosagem de drogas estabelecidas neste texto estejam de acordo com as recomendações e práticas atuais no momento da publicação. Entretanto, tendo em vista as pesquisas em andamento, as mudanças nas regulamentações governamentais e o constante fluxo de informações relacionadas à terapia e às reações medicamentosas, o leitor é instado a verificar a bula de cada medicamento para detectar quaisquer alterações nas indicações e na dosagem, bem como para acrescentar advertências e precauções. Isto é particularmente importante quando o agente recomendado é um medicamento novo e/ou pouco utilizado.
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