Introduction: O que é Alzheimer?
Alzheimer (AD) é a forma mais comum de demência e afeta principalmente adultos mais velhos. Atualmente, mais de 5,8 milhões de pessoas nos EUA têm a doença1, e espera-se que o número de casos cresça exponencialmente a menos que uma cura ou tratamento preventivo possa ser identificado.
AD é amplamente caracterizado por perda de memória, declínio cognitivo e mudanças no comportamento. Embora os sintomas variem entre os pacientes, os primeiros sinais de AD muitas vezes se manifestam como dificuldade em completar as tarefas diárias ou em se perder em lugares familiares. Pacientes com DA em estágio inicial também podem desenvolver uma falta de julgamento que os leva a agir de forma pouco característica. Pode ser difícil identificar a AD no estágio inicial porque as mudanças na memória e cognição também fazem parte do processo normal de envelhecimento. No entanto, as deficiências cognitivas associadas ao AD são mais severas do que os efeitos do envelhecimento normal. Por exemplo, uma pessoa com perda de memória relacionada à idade normal pode ter dificuldade em reconhecer um conhecido, enquanto que alguém com DA precoce pode nem mesmo reconhecer membros de sua própria família.
A Genética da Doença de Alzheimer
A grande maioria (95-99 por cento) dos casos de DA não tem causa genética identificável e são referidos como DA “esporádica” ou AD tardia. Os casos restantes são causados por mutações herdadas e são classificados como AD familiar (fAD). Os casos esporádicos e os DAE diferem em termos de início da doença, com a maioria dos casos esporádicos a aparecerem após os 65 anos de idade e os DAE ocorrendo antes dos 65 anos e logo aos 30 anos de idade. Portanto, o DAE também pode ser referido como AD inicial (DAE).
Existem duas categorias de genes que afetam a chance de uma pessoa desenvolver AD: genes de fatores de risco e genes determinísticos.
Genes de fatores de risco
Um gene de fator de risco é uma variante de um gene em particular que aumenta a probabilidade de o portador ter AD. Entretanto, a mera presença de um gene de fator de risco não significa que uma pessoa irá contrair a doença. Como qualquer traço genético, os genes do fator de risco são hereditários, e um indivíduo com um progenitor que tem AD esporádico pode estar com um risco aumentado de desenvolver a doença, mas não é garantido.
O gene do fator de risco do AD mais estudado é o APOE. Existem três variantes conhecidas do gene APOE: APOEe2, APOEe3, e APOEe4. APOEe3 é a variante mais comum sem efeito conhecido no risco de Alzheimer, enquanto APOEe2 é uma variante protetora que diminui as chances de um indivíduo obter AD.
Em contraste, a variante APOEe4 aumenta dramaticamente o risco de uma pessoa ter AD. Um paciente que herda uma única cópia da variante APOEe4 de um dos pais tem uma chance de 20-30 por cento de desenvolver AD em algum momento da sua vida, comparado com apenas 7-10 por cento 2 para alguém que não é portador da variante APOEe4. Este número salta para 50-60 por cento para pacientes que herdam duas cópias do APOEe4. Muitos outros genes de fatores de risco além do APOE estão sendo continuamente descobertos.
Genes determinísticos
Genes anti-fator de risco, que só aumentam as chances de se ter AD, genes determinísticos causam diretamente fAD. Em outras palavras, simplesmente herdar um gene determinístico de um dos pais garantirá que um indivíduo desenvolverá DAD. Embora essas mutações sejam muito raras, alguém que tem um dos pais com DAD tem 50% de chance de desenvolver a doença sozinho.
Existem três genes nos quais variantes mutantes causam DAD: APP, PSEN1, e PSEN2. Embora os mecanismos exatos nos quais mutações nesses genes causam DAF não estejam claros, todas as variantes causadoras de doenças conhecidas afetam um pequeno peptídeo conhecido como beta amilóide (Ab). O Ab é normalmente produzido no cérebro durante toda a vida de uma pessoa; no entanto, mutações no APP ou PSEN1/2 ou fazem com que o Ab seja produzido em excesso ou fazem com que o Ab se torne mais “pegajoso”, levando à formação de agregados tóxicos do Ab. Estas descobertas sugerem que o Ab é um actor central no desenvolvimento do AD. Infelizmente, a terapêutica Ab-targeting tem sido, até agora, mal sucedida em ensaios clínicos. Essas falhas motivaram os pesquisadores a investigar abordagens terapêuticas alternativas com o objetivo de frear a progressão implacável do AD.
Terapia Genética para o Mal de Alzheimer – uma Nova Esperança?
A capacidade de mudar os genes tem sido há muito o Santo Graal da pesquisa médica, e recentes descobertas têm conduzido essa idéia para a realidade. As terapias genéticas que visam o cérebro são tipicamente centradas em torno de duas abordagens:
- inserir uma nova sequência genética nas células do cérebro ou
- corrigir uma sequência genética defeituosa que já está presente.
No caso da primeira, a estratégia é simples. Uma seqüência de DNA para um gene em particular é sintetizada e é então “embalada” em vírus feitos em laboratório que são então usados para tratar o cérebro. Uma vez no cérebro, os “vírus terapêuticos” entregam a sequência genética de DNA em células alvo, que então usam a sequência para produzir a proteína terapêutica especificada. Esta abordagem está sendo usada atualmente em ensaios clínicos para introduzir a seqüência protetora de DNA da variante APOEe2 em pacientes que têm duas cópias de APOEe4.
A segunda abordagem envolve o uso de ferramentas moleculares para alterar uma pequena porção do DNA de uma pessoa, geralmente para corrigir ou remover uma mutação causadora de doença. Esta abordagem de “edição de genes” é tipicamente realizada usando CRISPR/Cas9. Embora muitas variações do CRISPR/Cas9 estejam em desenvolvimento, a edição “clássica” do CRISPR envolve uma seqüência de RNA sintética, projetada em laboratório, que tem como alvo um gene específico. Este RNA é necessário para orientar uma enzima conhecida como Cas9 para a parte correta do genoma. O Cas9 pode ser pensado como um par de “tesouras moleculares” que cortam fisicamente o DNA na região especificada pela sequência de RNA feita em laboratório. O resultado final deste processo é a eliminação da mutação defeituosa e causadora de doenças. Embora esta idéia possa parecer rebuscada, a edição CRISPR/Cas9 já está sendo avaliada em ensaios clínicos para uma variedade de doenças.
Sumário
ADA Familiar é uma doença hereditária na qual portadores de APP, PSEN1 ou PSEN2 mutantes desenvolverão AD em sua vida útil, normalmente antes dos 65 anos de idade. Crianças que têm um dos pais com DAE têm 50% de chance de receber o gene causador do DAE do pai afetado e desenvolver a doença.
Em contraste, variantes gênicas de fatores de risco como APOEe4 aumentam as chances de contrair DAE, mas não garantem que um indivíduo será afetado. Tanto o DAE quanto o DAE esporádico são candidatos a intervenções baseadas em terapias genéticas, e descobertas futuras podem mudar positivamente as perspectivas para indivíduos com fatores de risco e genes causadores de DAE.
Recursos:
- Kit de ferramentas sobre o Mal de Alzheimer (Informações úteis para entender e gerenciar o Mal de Alzheimer)
- Informações especializadas sobre o Mal de Alzheimer (Artigos)
- Alzheimer Revisão da Pesquisa de Doenças (Artigo)
- Diminuindo seu Risco de Alzheimer (Artigo)
- Testes Genéticos para Alzheimer (Artigo)
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