Alai

Introdução

Osteomielite é uma das mais comuns infecções bacterianas invasivas da infância. Estudos de meados de 2000 nos Estados Unidos sugeriram que a osteomielite era responsável por pelo menos 6 por 1000 internações hospitalares com incidência crescente.1 A osteomielite hematogênica aguda (AHO), a forma mais frequente da doença em pediatria, está frequentemente associada à necessidade de hospitalização e de procedimentos diagnósticos e cirúrgicos invasivos, bem como a um curso prolongado de terapia antimicrobiana. Apesar da frequência e potencial morbilidade associadas a esta infecção, tem havido uma relativa escassez de dados de alta qualidade disponíveis no que diz respeito ao tratamento desta doença. Esta revisão procura fornecer uma visão geral baseada em evidências da OPAS em crianças com foco principal no manejo clínico, incorporando os achados mais atualizados da literatura bem como diretrizes práticas.

Formas clínicas de osteomielite

Infecção pode se desenvolver nos ossos através de três mecanismos primários:2,3 1) inoculação direta, 2) extensão a partir de focos contíguos e 3) como resultado da disseminação hematogênica. A osteomielite de inoculação direta ocorre mais freqüentemente através de trauma penetrante ou fraturas abertas; nessas infecções, os microorganismos ambientais são freqüentemente isolados, além da flora cutânea.4 A osteomielite também pode ocorrer a partir da extensão da infecção de locais contíguos ou adjacentes aos ossos. Esta forma de osteomielite é relativamente incomum em crianças e ocorre com maior frequência naquelas com incapacidades substanciais (por exemplo, osteomielite sacral no quadro de quadriplegia e decubiti).3 AHO é esmagadoramente a forma mais comum de osteomielite em crianças3,5 e afeta mais frequentemente a metáfise dos ossos longos.

Epidemiologia

Embora a AHO possa afetar qualquer faixa etária, esta entidade da doença é mais comumente observada em crianças em idade escolar, sendo a idade típica de 7-10 anos.1,6 Os meninos podem ser mais frequentemente afetados do que as meninas com uma taxa aproximadamente 1,5-2 vezes maior relatada na literatura, embora isso não seja consistentemente observado.1,6,7 Enquanto crianças com certas condições subjacentes (por exemplo, hemoglobinopatia) podem estar em risco aumentado de OPS, a grande maioria dos pacientes não apresenta comorbidades médicas importantes.8

Patogênese da AHO

Embora a patogênese precisa da AHO em crianças não seja completamente clara, geralmente acredita-se que seja uma conseqüência da anatomia única dos ossos em crescimento combinada com bacteremia transitória. No mecanismo comumente aceito de patogênese como sugerido inicialmente por Hobo e Trueta,9,10 vasos sanguíneos nas metáfises de crescimento das crianças formam laços apertados de grampos capilares que criam uma área de estase vascular relativa/fluxo de fluxo. Essas áreas da metáfise podem ser suscetíveis a microhematomas ou microtrombos com traumas relativamente pequenos, que podem, por sua vez, servir como um nidus para infecção. A bacteremia transitória pode então resultar na deposição de microorganismos na metáfise. Outros investigadores afirmaram que capilares terminais nas metáfises comunicam entre si entre áreas de condrócitos em crescimento/replicação através de anastomoses, o que por sua vez contribui para o ingurgitamento/estase vascular.11,12 Independentemente da microanatomia e fisiopatologia precisas, a replicação de microorganismos nesta região é responsável pela doença na maioria dos casos de AHO. A proliferação de microorganismos no osso com formação de abscesso pode, em última instância, romper o córtex, resultando na elevação do periósteo e de um abscesso subperiosteal. Estes abscessos podem por sua vez romper-se através do periósteo para os tecidos moles circundantes ou para a articulação adjacente, particularmente no caso do fémur proximal ou úmero que possuem metáfises intracapsulares. Além disso, o crescimento dos abscessos pode aumentar a pressão intraóssea a ponto de comprometer o suprimento vascular resultando em necrose óssea.

Em bebês jovens (tipicamente <18 meses de idade), vasos que atravessam a física podem permitir a extensão da infecção para a epífise e, em seguida, para o espaço articular. Notavelmente, a artrite séptica contígua nem sempre ocorre como resultado direto da extensão da epífise/metafise, como sugerido pela ocorrência deste fenômeno também em crianças mais velhas.13

Clinical Manifestations and Physical Examination Findings

AHO em crianças apresenta tipicamente alguma combinação de febre, dor, inchaço, eritema e calor para a área envolvida. Os pacientes geralmente apresentam sintomas durante 6-8 dias antes da apresentação, embora isso varie com a etiologia microbiana.14,15 Os pacientes também relatam frequentemente um histórico de traumatismo rombo menor na área afetada. Embora a AHO possa envolver qualquer parte do esqueleto, os ossos longos das extremidades inferiores estão entre os mais freqüentemente afetados, seguidos pela pélvis. Em um estudo monocêntrico, os ossos mais comumente afetados foram a tíbia, fíbula, pelve e fêmur em ordem decrescente.6 As extremidades superiores são mais raramente afetadas, com infecção do úmero ocorrendo em 10-14% e do rádio ou ulna em aproximadamente 5% dos casos.6,16 Quando os ossos da extremidade inferior estão envolvidos, as crianças são comumente incapazes de suportar peso ou podem ter um coxear pronunciado. A infecção envolvendo a pélvis pode ser mais sutil e está frequentemente associada a um atraso no diagnóstico. As crianças com osteomielite pélvica frequentemente (mas não consistentemente) são capazes de suportar peso até certo grau, mas podem apresentar uma marcha de balanço ao tentarem deslocar o seu peso para fora da área afectada. A infecção envolvendo as vértebras pode estar associada a dor nas costas, sensibilidade pontual, flexão ou extensão limitada ou por vezes alteração da curvatura da coluna vertebral.

Swelling, eritema, dor e função limitada da área infectada são bastante comuns. Os pacientes são frequentemente moderadamente ou mesmo criticamente doentes17 no momento da apresentação. Até 75% dos pacientes são febris no momento da admissão.6 Deve-se tomar cuidado para realizar um exame musculoesquelético tão completo quanto a condição e o nível de angústia da criança permitam; isto é importante, já que 5-10% dos pacientes podem ter uma OPAS multifocal.18 Além disso, artrite séptica contígua tem sido relatada em até 35% dos casos.6 Importante, a infecção causada por organismos menos virulentos pode apresentar sintomas mais sutis e pode ser mais desafiadora para o diagnóstico.

Avaliação Laboratorial Geral

Estudos hematológicos e medição de índices inflamatórios são comumente realizados na avaliação de infecções graves. A contagem sérica de leucócitos pode ser normal em crianças com AHO; a sensibilidade da leucocitose para o diagnóstico de AHO é de apenas aproximadamente 35%.19 Um hemograma completo (CBC), entretanto, pode ser útil na avaliação de outras causas de dor óssea, como leucemia, neuroblastoma ou outra malignidade. Em contraste, a proteína C reativa (PCR) é elevada em até 98% das crianças com HAP e, embora não seja específica, é uma ferramenta altamente sensível.19,20 Em geral, a obtenção de um hemograma, PCR e taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) é aconselhável na avaliação inicial de todos os pacientes com suspeita de HAP.21

Estudos diagnósticos de microbiologia

Estudos para determinar a causa microbiológica da HAP devem ser sempre realizados. A identificação de um patógeno pode permitir uma terapia antimicrobiana orientada e pode dar uma sensação de fechamento às famílias dos pacientes, dando um “nome” para a infecção. No mínimo, culturas de sangue de volume adequado devem ser realizadas em todos os pacientes com suspeita de HAS. As hemoculturas produzem um patógeno em 20-46% dos pacientes.1,6,22 Culturas de exsudados ósseos, abscessos ou aspirados de articulações contíguas ou coletas de tecidos moles produzem patógenos em 65-82% das amostras;6,23 em quase metade desses pacientes, as amostras cirúrgicas servem como o único meio de obter um diagnóstico microbiológico.6 A recuperação de certos organismos fastidiosos (ou seja, Kingella kingae) pode ser melhorada pela inoculação de amostras de osso ou líquido sinovial em frascos de hemocultura e é recomendada em crianças pequenas (<5 anos) ou quando existe suspeita de outra forma.24 Notavelmente, culturas anaeróbias, fúngicas e/ou micobacterianas obtidas de amostras de ossos ou articulações têm rendimento relativamente baixo (1-3%)22 na AHO pediátrica, mas devem ser utilizadas naquelas com histórico de imunocomprometimento, sintomas atípicos, doença subaguda/crônica,5,25 histórico de traumatismo penetrante/aberto4 e/ou falha da terapia de primeira linha.3 Se tais amostras forem obtidas, deve-se ter cuidado para que sejam coletadas e processadas corretamente.25 Em bebés jovens que adquirem infecção com patogénios também conhecidos como causas comuns de meningite (por exemplo, pneumococo, Streptococcus do Grupo B ou Haemophilus influenzae), pode ser necessário considerar a realização de uma punção lombar para obter uma cultura de LCR; a meningite tem sido descrita concomitantemente, embora raramente, nesses doentes.26-28

Além dos métodos de cultura tradicionais, desenvolveu-se um interesse crescente no diagnóstico molecular da OMS. Existem vários painéis multiplexados baseados em PCR para ajudar a identificar os principais patógenos da AHO a partir de exsudados ósseos, coleções purulentas ou líquido sinovial; em alguns casos, esses estudos são capazes de identificar genes selecionados de resistência a antibióticos.29 Notavelmente, vários estudos têm ilustrado que o uso de ensaios baseados em PCR aumenta as taxas de identificação de K. kingae em 2-4 dobras.30,31 Em uma série, 89% dos casos de infecção músculo-esquelética por K. kingae foram diagnosticados apenas por métodos moleculares.31

Diagnóstico por Imagem

Estudos de mapeamento são frequentemente realizados para ajudar a assegurar o diagnóstico da AHO. As radiografias simples têm pouca capacidade de identificar a AHO no início do curso da doença; entretanto, a maioria dos especialistas continua a recomendar seu uso para avaliar causas alternativas de dor musculoesquelética (por exemplo, fratura, tumor ósseo, etc.).21 A ressonância magnética (RM) tornou-se o padrão ouro no diagnóstico por imagem da AHO e pode ser útil na localização de coleções purulentas associadas. Em um estudo da osteomielite de S. aureus, a RM detectou locais extraósseos de infecção em até 68% dos pacientes.32

Etiologia Microbiana

Foi identificada uma etiologia microbiológica em 66-76% dos casos de OPAS.1,6 A freqüência relativa de recuperação dos organismos comuns na OPAS está resumida na Tabela 1. Embora a OPAS possa ser causada por uma variedade de microorganismos, a grande maioria dos casos é resultado de S. aureus, que contribui para aproximadamente 60% de todas as OPAS em crianças.6

Tabela 1 Frequência Relativa de Identificação de Organismos na Osteomielite Hematogênica Aguda Pediátrica

A proporção relativa de casos de OPS estafilocócica que são devidos à S. resistente à meticilina. aureus (MRSA) variaria com base na prevalência de MRSA na comunidade local. Os casos causados por MRSA tendem a ser associados a um curso mais severo, incluindo febre mais alta e prolongada, maior elevação dos marcadores inflamatórios, grandes coleções purulentas, necessidade de múltiplos procedimentos cirúrgicos e tempo de permanência prolongado.1,33-35 Esses achados são em grande parte impulsionados na América do Norte pela predominância do pulsótipo USA300 entre os MRSA adquiridos pela comunidade. As complicações associadas à USA300 S. aureus AHO incluem tromboses venosas, êmbolos sépticos com/sem pneumonia necrosante e fraturas patológicas.36,37 É improvável que os resultados negativos associados à AHO de MRSA sejam resultado da resistência à meticilina em si, mas sim do fundo genético geral do organismo.38 A influência do tipo de cepa em vez da resistência a antibióticos nos resultados é indiretamente apoiada por estudos observacionais que sugerem um curso clínico mais severo e seqüelas de S. aureus sensível à meticilina (MSSA) USA300 em comparação com MSSA300 não USA300.39 É importante ressaltar que a S. aureus AHO como um todo está mais frequentemente associada à presença de abscessos subperiostal/intraósseos e à necessidade de intervenção cirúrgica do que a osteomielite, devido a outras etiologias, independentemente da suscetibilidade aos antibióticos.1,6

O Streptococcus do Grupo A (S. pyogenes) é geralmente relatado como o segundo organismo mais frequentemente isolado nas infecções músculo-esqueléticas agudas em crianças, ocorrendo em 2-9% dos casos.1,6,13 As infecções por S. pyogenes invasivas estão frequentemente associadas a miosite regional, que pode ser notada na RM ou na TC. Os S. pyogenes permanecem universalmente susceptíveis a β-lactams, que são os fármacos de eleição. A vancomicina e a clindamicina são substitutos razoáveis nas situações de intolerância ou alergia a β-lactam; nomeadamente, os isolados apresentam resistência in vitro ao trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX). Curiosamente, em estudos recentes de infecções de pele e tecidos moles de qualquer etiologia (incluindo S. pyogenes), pacientes tratados com TMP-SMX tiveram resultados similares àqueles tratados com agentes alternativos.40,41 Não há dados disponíveis sobre o uso potencial de TMP-SMX para infecção invasiva por S. pyogenes, entretanto.

Non-typhi Salmonella (NTS) spp. não são raramente identificados em crianças com AHO, respondendo por aproximadamente 5% dos casos.1,6 Notavelmente, em comparação com aqueles casos causados por patógenos gram-positivos, crianças com NTS têm mais frequentemente um histórico de exposição a répteis e/ou sintomas gastrointestinais antecedentes (Tabela 2).42 Além disso, pacientes com imunodeficiências, especialmente hemoglobinopatias, estão em risco especial de salmonelose invasiva; no caso de séries de pacientes com hemoglobinopatia com AHO, a Salmonella é recuperada com pelo menos a mesma freqüência que a S. aureus e em alguns estudos excede em muito a freqüência de S. aureus nesta população.43-46 Importante, a Salmonella AHO pode estar associada a longas durações de febre, com uma média de duração da febre após admissão hospitalar de 8,5 dias em um estudo.42

Tabela 2 Patógenos a considerar em populações únicas

K. kingae é um patógeno que tem sido frequentemente associado com infecções osteoarticulares em crianças de tenra idade. Embora mais comumente associado à artrite séptica, este patógeno tem sido frequentemente identificado também na osteomielite.47 Num estudo israelense de infecções osteoarticulares em crianças <2 anos de idade, K. kingae foi o organismo mais frequentemente identificado.24 Da mesma forma, em um estudo suíço, K. kingae foi responsável por 87% das infecções osteoarticulares confirmadas em crianças <4 anos de idade, enquanto S. aureus causou 78% em crianças mais velhas.48 K. kingae está freqüentemente associado a uma apresentação menos grave da doença do que a AHO estafilocócica. Em um estudo francês comparando K. kingae e S. aureus AHO, as infecções por K. kingae foram associadas a durações mais curtas de febre e hospitalização.49 Outros relataram que infecções invasivas por K. kingae foram associadas a marcadores inflamatórios normais em quase 25% dos casos.47 K. kingae também foi apontada como causa principal de osteomielite hematogênica do calcâneo, bem como do esterno, podendo ter predileção por esses locais.47,50 Embora seja um organismo notoriamente fastidioso, a identificação pode ser auxiliada pela inoculação de exsudados ósseos ou líquido sinovial diretamente em frascos de hemocultura51 e/ou pela utilização de diagnóstico molecular.30,31 Em muitos estudos na Europa e Israel, a K. kingae é a causa predominante da AHO em crianças, mesmo ultrapassando S. aureus.48 Em contraste, a maioria dos estudos na América do Norte sugere que a K. kingae responde por <5% dos casos de AHO em geral.6,34 Esta discrepância provavelmente reflete uma combinação de variabilidade geográfica na prevalência, bem como a utilização inconsistente de diagnósticos moleculares entre centros.

Os patógenos respiratórios Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae podem raramente causar AHO, particularmente entre aqueles com sintomas respiratórios anteriores ou aqueles com imunodeficiência ou subimunização.1,6,16 O uso generalizado das vacinas conjugadas pneumocócicas, bem como da vacina H. influenzae tipo b, tem tido um impacto significativo nessas infecções.52

Bartonella henselae raramente pode causar osteomielite como manifestação de doença de arranhão de gato com predileção pelo esqueleto axial.53 Métodos moleculares podem ser utilizados para detectar B. henselae nos tecidos, embora a sorologia também possa ser empregada para diagnóstico presuntivo. Notavelmente, enquanto pacientes com doença de arranhão de gato tipicamente têm exposição a gato/kitten, este não é universalmente o caso.54,55

Neonatos e bebês jovens representam um grupo único para a AHO. O Streptococcus do grupo B (GBS, S. agalactiae) é uma causa bem descrita da AHO em recém-nascidos e deve ser elevada no diagnóstico diferencial; em algumas séries mais antigas, a GBS é a etiologia mais frequente neste grupo etário.28 Os entéricos gram-negativos também devem ser considerados na AHO em recém-nascidos, particularmente os prematuros. Notavelmente, entretanto, S. aureus continua sendo uma causa proeminente de infecção osteoarticular em neonatos e lactentes jovens;56 a consideração destes patógenos é importante no planejamento da cobertura antibiótica empírica.

Gerenciamento

Cuidados Suportivos

Apesar na avaliação de crianças com suspeita de OPAS, deve-se dar atenção ao estado hemodinâmico do paciente, proporcionando pronta reanimação hídrica se indicado. Notavelmente, 5-11% das crianças com S. aureus AHO requerem admissão na unidade de terapia intensiva.8,18,38 Além disso, analgésicos e antipiréticos devem ser administrados conforme necessário.

Terapia Antimicrobiana Empírica e Agentes Específicos

Os antibióticos intravenosos são tipicamente iniciados empiricamente em pacientes com HAS conhecida ou suspeita de HAS (Tabela 3, Figura 1). Dada a predominância de S. aureus, a terapia empírica parenteral dirigida a patógenos gram-positivos é apropriada na maioria das situações. A Sociedade Europeia para as Doenças Infecciosas Pediátricas (ESPID) publicou directrizes para o tratamento das infecções osteoarticulares. Em regiões com baixa prevalência de MRSA, é recomendado o uso empírico de penicilinas antiestilfilocócicas (ASPs, por exemplo, nafcilina, flucloxacilina) ou cefalosporinas de primeira geração (1GCs).21 Vários estudos demonstraram que as ASPs e 1GCs têm resultados semelhantes no tratamento de infecções invasivas por MSSA.57,58 Em um estudo recente, o tratamento definitivo com 1GC em relação a agentes alternativos não aumentou a probabilidade de fracasso do tratamento em crianças com MSSA AHO.8 A Cefazolina pode ter a vantagem adicional de fornecer cobertura para K. kingae em crianças pequenas; K. kingae tem MICs relativamente altas a oxacilina (MIC90= 6 µg/mL).59

Tabela 3 Agentes Antimicrobianos Potenciais para o Manejo de AHO

Figura 1 Árvore de Decisão Sugerida para Seleção de Terapia Empírica na Osteomielite Hematogênica Aguda. Disclaimer: Esta é uma estrutura para o pensamento e não substitui o julgamento clínico, obtenção de uma história completa do paciente e conhecimento da microbiologia/epidemiologia local. *Os dados são limitados quanto ao uso de ceftarolina e daptomicina no tratamento de infecções osteoarticulares em crianças. **A clindamicina não é recomendada se os pacientes estiverem gravemente doentes ou se houver preocupação com doença endovascular ou infecção envolvendo o sistema nervoso central.

A necessidade de fornecer terapia empírica dirigida a MRSA deve ser determinada com base na prevalência local de MRSA, bem como em fatores de risco clínico individuais do paciente (por exemplo, histórico de infecções anteriores por MRSA). As diretrizes da ESPID recomendam cobertura empírica para MRSA se a prevalência local de resistência à meticilina entre S. aureus exceder 10-15% (Figura 1).21 A vancomicina é um dos agentes primários para o tratamento de MRSA em crianças e é recomendada para pacientes com doença grave.21,60 As diretrizes atuais recomendam iniciar a vancomicina nas doses de 60-80 mg/kg/dia divididas a cada 6 horas em crianças de 3 a 12 anos com infecções graves por MRSA.61 Notavelmente, dependendo do regime de dosagem e das comorbidades, a vancomicina carrega consigo um risco não trivial de nefrotoxicidade.62-64 Além disso, os parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos apropriados para a monitorização da vancomicina são um tanto controversos em crianças.61,62,65-67 Uma atenção especial à função renal é altamente recomendada em crianças que recebem vancomicina.

Clindamicina é uma alternativa bem tolerada à vancomicina, que se mostrou eficaz em infecções musculoesqueléticas graves por S. aureus (e MRSA), incluindo aquelas com bacteremia.66,68,69 As diretrizes da ESPID recomendam o uso empírico de clindamicina em regiões com uma prevalência relativamente alta de MRSA, mas com resistência à clindamicina em <10-15% de S. aureus, desde que os pacientes não estejam gravemente doentes. Notavelmente, porém, a terapia empírica pode ser bastante desafiadora em regiões com alta prevalência de meticilina e resistência à clindamicina, como ocorre em algumas áreas dos EUA.70 A clindamicina não é recomendada para infecções endovasculares ou quando há necessidade de penetração no sistema nervoso central; como tal, a clindamicina pode não ser ideal para pacientes com infecção disseminada grave por MRSA. Em geral, é importante considerar o potencial de resistência à clindamicina, bem como outros locais concomitantes de infecção, ao selecionar terapia empírica em regiões com altas taxas de MRSA.

Outros agentes a serem considerados para cobertura empírica de infecções graves conhecidas ou suspeitas de MRSA incluem linezolida, daptomicina e ceftarolina. A linezolida tem excelente atividade contra agentes gram-positivos e tem sido utilizada de forma eficaz no estabelecimento da AHO em crianças.71 No entanto, notavelmente, as potenciais toxicidade desse agente (mielossupressão, neuropatia periférica, neurite óptica, etc.), bem como os custos, limitam seu uso. Vários relatos de casos e séries descrevem o uso de daptomicina para tratar com sucesso a OPAS de MRSA em crianças.72,73 Em um estudo controlado multicêntrico pediátrico multicêntrico recente, não houve diferenças estatisticamente significativas nos resultados entre crianças com OPAS tratadas com daptomicina em comparação com agentes comparadores; no entanto, não foram alcançados desfechos não interferentes.74 A ceftarolina, uma cefalosporina anti-MRSA, tem a vantagem teórica de oferecer cobertura adicional para estreptococos, K. kingae e algumas Enterobacteriaceae. Os dados sobre o uso deste agente em crianças com AHO estão, entretanto, atualmente limitados aos relatos de casos.75

Embora reconhecendo que os estafilococos e estreptococos sejam as causas predominantes da doença, certas situações clínicas podem necessitar de cobertura empírica expansiva com antibióticos (Tabela 2). Em pacientes com hemoglobinopatias ou quando há suspeita clínica de Salmonella spp. ou H. influenzae, antimicrobianos ativos contra esses patógenos (por exemplo, cefalosporinas de terceira geração) devem ser adicionados à terapia antiestafilocócica típica.21 Crianças <5 anos de idade podem necessitar de cobertura para Kingella.21 Outras situações que justificam uma expansão da cobertura antimicrobiana incluem hospedeiros imunocomprometidos, aqueles com histórico de patógenos multirresistentes ou que falharam na terapia de primeira linha.

Perguntas frequentemente surgem quanto à duração ótima, rota e escolha da terapia, bem como o tempo da terapia antimicrobiana em relação à obtenção de culturas profundas; tais dilemas clínicos serão discutidos abaixo.

Duração da Terapia Antimicrobiana Total

Um dos estudos mais frequentemente citados quanto à duração apropriada da terapia é o estudo de 1979 de Dich et al. Estes investigadores reviram retrospectivamente 163 casos de osteomielite em crianças norte-americanas. Entre as crianças com osteomielite de S. aureus, aquelas que receberam terapia por ≤3 semanas tiveram uma maior taxa de progressão para infecção crônica (19%) do que aquelas que foram tratadas por >3 semanas (2%).16 Isto formou grande parte da base para a duração comumente recomendada da terapia de 4-6 semanas na América do Norte. Um estudo retrospectivo do Reino Unido, também realizado durante a década de 1970, revelou uma taxa similar de fracasso do tratamento com <3 semanas de terapia; no subconjunto tratado >3 semanas, aqueles que apresentaram fracasso do tratamento tiveram um ESR maior e/ou sintomas persistentes em comparação com aqueles que tiveram sucesso no tratamento.76 Mais recentemente, Peltola conduziu um estudo controlado randomizado de 20 vs 30 dias de tratamento para a AHO na Finlândia; o monitoramento da PCR também foi realizado com um CRP < 2,0 mg/dl considerado um limiar potencial para a interrupção do tratamento. Esses investigadores não encontraram diferença significativa nas taxas de desenvolvimento de seqüelas nos braços de terapia longa vs. curta.14 É importante notar, no entanto, que este estudo abrangeu 20 anos de registro e incluiu uma variedade de patógenos (incluindo H. influenzae tipo b), mas nenhum caso de infecção devido a MRSA. Além disso, relativamente poucos pacientes tinham doenças que exigissem intervenção cirúrgica na população deste estudo. Assim, embora pacientes muito selecionados possam ser tratados com sucesso com ≤20 dias de terapia, a aplicação desses achados a populações com altas taxas de MRSA ou pacientes com grandes cargas de doença deve ser realizada com cautela. As diretrizes ESPID atuais recomendam um mínimo de 3-4 semanas de terapia para a AHO.21 A prática comum na América do Norte é tratar a AHO por pelo menos 4 semanas de terapia total ou até que os marcadores inflamatórios (ESR e PCR) tenham normalizado (ou estejam quase normais) e os sintomas tenham sido resolvidos.3,77 As diretrizes ESPID reconhecem que pode ser necessário um tratamento mais longo para doenças causadas por MRSA ou Salmonella, infecção da pelve ou coluna vertebral, infecção grave/complicada ou aquelas com resposta lenta à terapia. Independentemente da duração exata, antes de considerar a interrupção do tratamento, praticamente todos os sintomas do paciente deveriam ter sido resolvidos e a PCR quase normalizada.

Terapia Oral por Etapa Baixa vs Terapia Intravenosa Prolongada

Transição de antibióticos intravenosos para terapia oral na AHO foi uma vez uma questão clínica controversa, mas se tornou uma prática muito mais aceita.78 Em princípio, concentrações séricas significativamente maiores de antibióticos podem ser alcançadas com a via intravenosa em comparação com a administração oral. No entanto, isto é provavelmente desnecessário na maioria dos pacientes. Em um grande estudo observacional multicêntrico, a transição para a antibioticoterapia oral foi associada a taxas semelhantes de falha no tratamento em comparação com a terapia intravenosa prolongada.79 Além disso, o uso de terapia antimicrobiana parenteral ambulatorial (OPAT) em vez de alta em antibióticos orais tem sido associado a uma maior taxa de visitas a emergências e reinternações hospitalares, agravando os riscos intrínsecos de se ter um cateter venoso.80-82 Assim, em muitas situações, o risco potencial de eventos adversos pode superar os benefícios teóricos de antibioticoterapia intravenosa prolongada sobre os antibióticos orais.

Notadamente, a presença de bacteremia associada à osteomielite não justifica em si mesma a antibioticoterapia parenteral prolongada. Em um estudo retrospectivo de um centro, os pacientes com osteomielite de S. aureus e hemoculturas positivas que receberam alta na OPAT foram comparados aos que receberam alta em antibióticos orais e tiveram resultados semelhantes. Notavelmente, a transição para antibióticos orais ocorreu após uma mediana de 7 dias de antibióticos intravenosos (intervalo interquartílico de 5-10 dias).66 Da mesma forma, numa sub-análise de dados de um ensaio controlado aleatório na Finlândia, as crianças com AHO associadas a bacteremia foram semelhantes àquelas sem bacteremia em termos de tempo para normalização da ESR e PCR e resultados ortopédicos a longo prazo.83

A duração ideal da terapia intravenosa que deve ser administrada antes da transição para a terapia oral não foi definida com precisão com definições de transição precoce variando de 2 a 14 dias na literatura.14,45,66 Na prática, a maioria dos pacientes pode fazer a transição segura de antibióticos intravenosos para o oral uma vez que as hemoculturas tenham sido esterilizadas, tenham demonstrado melhora clínica, a dor esteja bem controlada e o paciente esteja comendo/bebendo bem e seja capaz de tolerar medicamentos orais. Alguns especialistas também recomendam que a PCR deve ser monitorada e demonstrar uma tendência decrescente antes de se considerar a diminuição da dose oral.84

Deve-se reconhecer que surgem situações em que o uso de terapia intravenosa prolongada pode ser justificado. As diretrizes do ESPID sugerem que pode ser necessária uma maior duração tanto da terapia total quanto da intravenosa para doenças multifocais graves, hospedeiros imunocomprometidos, aqueles de idade muito jovem ou infecções causadas por MRSA ou espécies de Salmonella,21 embora não haja evidências robustas para tais práticas. Em uma pequena revisão monocêntrica das infecções osteoarticulares em crianças com hemoglobinopatia falciforme, a Salmonella foi responsável por 61% (n=14) dos casos, sendo que muitos podem ser submetidos à transição precoce para a terapia oral após ≤14 dias de terapia intravenosa com bons resultados.45 Dado o pequeno tamanho da amostra neste estudo, deve-se ter cuidado.

Agentes para Terapia Oral

Como regra geral, a terapia antimicrobiana deve ser adaptada para a suscetibilidade do organismo isolado. A S. aureus sensível à meticilina (MSSA) deve ser tratada com um antiestilfilocócico oral β-lactam (por exemplo, dicloxacilina, cefalexina, etc.).21 Como dito acima, a clindamicina pode ser utilizada eficazmente para tratar isolados de MRSA suscetíveis a esse agente, mesmo em situações de infecção grave e/ou bacteremia, desde que o paciente não esteja gravemente doente.66 A clindamicina tem excelente biodisponibilidade oral e é geralmente bem tolerada em crianças, embora a diarréia seja um efeito colateral comum. Um risco aumentado de desenvolver diarréia associada ao Clostridium difficile tem sido relatado com este agente, embora o risco absoluto seja relativamente baixo.85 Formulações líquidas de clindamicina são frequentemente de sabor desagradável, o que pode apresentar desafios para a aderência em crianças pequenas. Como dito acima, a linezolida pode ser considerada em pacientes com MRSA resistente à clindamicina ou naqueles que são intolerantes a outras terapias; é urgido um monitoramento próximo para o desenvolvimento de eventos adversos aos medicamentos. O TMP-SMX tem excelente atividade in vitro contra estafilococos. Embora haja experiência clínica com este agente, existem poucos dados publicados sobre a eficácia do TMP-SMX no cenário da OPAS pediátrica.86 Da mesma forma, as tetraciclinas também têm boa atividade in vitro contra estafilococos, mas faltam dados sobre sua eficácia em crianças com OPAS.87 Além disso, o curso típico de tratamento de várias semanas de AHO restringe efetivamente o uso de tetraciclinas a crianças >8 anos de idade.

K. A infecção por kingae é freqüentemente uma preocupação em crianças pequenas com AHO, mesmo que não confirmada por cultura ou métodos moleculares. Estes isolados são universalmente resistentes à vancomicina e frequentemente à clindamicina, mas são tipicamente suscetíveis aos antimicrobianos β-lactam; K. kingae pode produzir uma β-lactamase em até 26% dos casos.59,88,89 Como os testes de susceptibilidade antimicrobiana não podem ser realizados com frequência no ambiente clínico, o uso de uma cefalosporina é frequentemente recomendado.21 Muitas cepas de K. kingae também são suscetíveis à TMP-SMX,59,89 tornando-a potencialmente uma alternativa atraente à β-lactams.

Está disponível um número de β-lactams orais para o tratamento da AHO por outros organismos, incluindo Salmonella, H. influenza e pneumococcus, embora a escolha de agentes específicos deva ser guiada por testes de suscetibilidade. Fluoroquinolonas têm sido usadas com sucesso como terapia de stepdown para a osteomielite de Salmonella90,91, embora o surgimento de resistência ao tratamento tenha sido relatado.92

Tratamento de cultura- AHO negativo

No caso, um patógeno não é definitivamente identificado (cultura-HO negativo), a terapia é tipicamente direcionada contra patógenos gram-positivos, a menos que existam fatores de risco para outros organismos para guiar a terapia de outra forma. Tipicamente, tais pacientes apresentam doenças mais leves do que aqueles em que um patógeno é identificado.93 Várias séries mostraram que pacientes com HAS de cultura negativa podem ser tratados de forma semelhante à HAS gram-positiva em termos de escolha de antibióticos, via e duração com uma alta taxa de sucesso (>95%).94,95

Os antibióticos devem ser administrados com intervenção cirúrgica pendente, aspiração percutânea ou biópsia óssea?

Dado o curso relativamente longo da terapia necessária para a AHO e que >50% dos pacientes têm hemoculturas negativas, alguns especialistas recomendam esperar para iniciar antibióticos sistêmicos até que culturas profundas (de osso, líquido sinovial ou coleções purulentas adjacentes) sejam obtidas para maximizar o rendimento da cultura desde que os pacientes estejam clinicamente estáveis.96,97 No cenário da osteomielite, o uso de um antimicrobiano ativo resultará logicamente, em algum momento, na esterilização do osso. Assim sendo, é difícil saber até que ponto um curto período de pré-tratamento com antibióticos pode ter impacto no rendimento da cultura. Em uma série pediátrica de um único centro, entre os pacientes que receberam pré-tratamento antibiótico antes da biópsia óssea, a duração do pré-tratamento antibiótico foi maior naqueles com culturas negativas do que naqueles com culturas positivas (média de 79 vs. 40 horas).23 A extensão da doença provavelmente influencia o impacto do pré-tratamento antibiótico. Investigadores de um centro relataram que, entre os pacientes que necessitaram de drenagem/desbridamento cirúrgico aberto, a produção de cultura permaneceu >80% com até 72 horas de pré-tratamento com antibióticos; em contraste, entre o subconjunto de pacientes submetidos apenas à biópsia óssea percutânea, a produção de cultura diminuiu após apenas 24 horas de pré-tratamento.6 Em geral, o desejo de obter um diagnóstico microbiológico definitivo deve ser cuidadosamente equilibrado com o risco potencial de descompensação clínica em uma criança com uma infecção grave não tratada.

Intervenção cirúrgica

Intervenção cirúrgica tem o potencial de fornecer amostras para cultura e diagnóstico microbiológico, bem como um benefício terapêutico. A drenagem de coleções purulentas pode promover o alívio da dor e facilitar uma resposta mais rápida à terapia médica. Em geral, as indicações para intervenção cirúrgica podem incluir (mas não estão limitadas a) a presença de abscessos subperiostal, intra-ósseos ou de tecidos moles adjacentes ou a incapacidade de melhorar apenas com terapia médica. A biópsia óssea puramente com o propósito de obter amostras diagnósticas, seja através de procedimentos cirúrgicos abertos ou técnicas percutâneas, também deve ser considerada e pode ser realizada com relativa segurança.6 Isto pode ser particularmente importante em regiões com altas taxas de resistência a antibióticos onde a seleção da terapia empírica pode ser desafiadora.6

Existem dados emergentes de que a intervenção cirúrgica precoce na AHO pode promover bons resultados a longo prazo. Em um estudo monocêntrico de S. aureus AHO confirmado em cultura, o controle precoce da fonte cirúrgica (<3 dias após a apresentação aos cuidados) foi associado a uma taxa reduzida de desenvolvimento de complicações tardias da AHO;18 notavelmente, esta população do estudo possuía uma taxa mais elevada de abscessos ósseos, bem como de MRSA, do que em outros estudos que podem ter resultados tendenciosos. Um estudo adicional examinando S. aureus AHO descobriu que pacientes submetidos a um procedimento cirúrgico planejado de “segunda vista” com irrigação e desbridamento tiveram durações mais curtas de febre e hospitalização do que aqueles submetidos a um único procedimento cirúrgico com fechamento primário.98 Como ambos os estudos se concentraram na doença de S. aureus confirmada por cultura, não está claro o impacto que uma intervenção cirúrgica teria se todas as causas de AHO fossem consideradas. As técnicas cirúrgicas específicas utilizadas podem incluir perfuração, corticotomia, incisão/drenagem de abscessos e curetagem; faltam dados clínicos sólidos que ilustrem a superioridade de uma técnica sobre outra.

Adicionalmente, um alto índice de suspeita deve sempre existir para infecção concomitante da articulação contígua. É particularmente crítico considerar a artrite séptica adjacente com infecção dos ossos da cintura pélvica ou do ombro para que a artrocentese/artrotomia oportuna possa ser realizada no quadril ou no ombro para preservar a boa função.99

É importante ter em mente, entretanto, que muitos casos de AHO que são menos graves e sem coleções purulentas ou articulações sépticas contíguas podem ser tratados sem intervenção cirúrgica e alcançar bons resultados.7 Deve-se reconhecer que tais pacientes tipicamente têm menos e menores abscessos, menos marcadores inflamatórios e são, em geral, menos doentes que os seus homólogos que se submetem a manejo médico e cirúrgico combinados, fazendo comparações diretas entre grupos de tratamento desafiando.18 Uma abordagem multidisciplinar é fortemente recomendada com consulta estreita entre pediatras gerais, especialistas em doenças infecciosas e ortopedistas na avaliação e manejo de crianças com HAP.100

Prognóstico

Em geral, o prognóstico para a maioria das crianças com HAP é excelente.14,18 Complicações de longo prazo da HAP foram relatadas em <1-10% dos pacientes.1,8,16,18,37,101 As seqüelas mais comuns são recorrência de infecção/desenvolvimento de osteomielite crônica seguida de fraturas patológicas.18 Acredita-se geralmente que os maiores fatores de risco para seqüelas incluem tratamento inadequado ou inadequado de infecção aguda.2,3 Em uma série, o desenvolvimento de infecção crônica foi associado ao controle retardado da fonte e febre prolongada, bem como infecção com certas cepas específicas de S. aureus;18 muitos desses pacientes experimentaram reinternações hospitalares e limitações funcionais persistentes. Em S. aureus AHO, fraturas patológicas foram associadas a USA300 S. aureus, grandes abscessos e a necessidade de múltiplos desbridamentos cirúrgicos.18,37 Outras complicações potenciais incluem parada de crescimento/ discrepância no comprimento dos membros (particularmente com doença da física/epífise), deformidade angular e necrose avascular, todas as quais podem estar associadas a morbidade significativa. Notavelmente, um pequeno subconjunto de pacientes pode relatar sintomas musculoesqueléticos vagos ou, por vezes, sintomas artríticos (por exemplo, rigidez matinal, dor/envelhecimento com alterações climáticas, etc.) após uma infecção musculoesquelética,18 embora não existam estudos controlados sobre estes achados. É importante ressaltar que, embora possa ser um desafio prever quais pacientes podem desenvolver seqüelas, a maioria dos pacientes tem eventual retorno às atividades normais sem consequências a longo prazo.

Conclusão

AHO é uma infecção bacteriana grave relativamente comum em crianças. Embora esta doença possa ser causada por uma grande variedade de patógenos, S. aureus é a etiologia predominante. Uma abordagem multidisciplinar incluindo a consideração do manejo médico e cirúrgico combinado deve ser considerada nestes pacientes. Embora exista o potencial para seqüelas a longo prazo, a maioria das crianças com AHO pode fazer a transição para antibióticos orais uma vez melhorada clinicamente e completar seu tratamento como pacientes ambulatoriais. Estudos adicionais são necessários para ajudar a orientar o manejo ideal dessas crianças.