Autor: Olivia Schwaller, Candidata do PharmD 2016
Clinical Review: Kelly Cochran, PharmD, BCPS
Ao rever a lista de medicamentos de uma paciente, notei que a prescrição Singulair (montelukast) a instruiu a tomar um comprimido por via oral à noite. Eu sabia que esta era a forma adequada de tomar este medicamento porque eu já o tinha visto passar pela farmácia muitas vezes, mas sempre me perguntei porque tinha de ser tomado à noite.
O que é montelukast? Montelukast é um medicamento que pode ser usado no tratamento da asma, rinite alérgica e broncoconstrição induzida pelo exercício em forma de pílula. É um agente anti-inflamatório que inibe a via do leucotrieno ao bloquear os receptores localizados nas paredes celulares dos pulmões, impedindo a contracção muscular suave, inflamação respiratória e edema.1 Estes leucotrienos também são libertados da mucosa nasal após a exposição ao alergénio, e o montelukast pode inibir os sintomas associados à rinite alérgica.1
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Uponho uma pequena pesquisa que descobri que a informação prescrita diz: “Não houve ensaios clínicos em doentes com asma para avaliar a eficácia relativa da administração matinal versus noturna… Foi demonstrada a eficácia para a asma quando o montelukast foi administrado à noite… “2 A partir desta informação recolhi que a maioria dos ensaios que estavam a tratar doentes asmáticos com montelukast incluíam a administração noturna nos seus protocolos de ensaio e a eficácia da administração matinal não foi estudada. Para aqueles que usariam montelukast para rinite alérgica sazonal ou rinite alérgica perene, não foi recomendado um tempo específico para tomar a dose.
Um estudo de 2006, Pajaron-Fernandez et al, compararam a resposta que as crianças com exercício induzem à broncoconstrição (EIB) tinham a uma dose de manhã ou à noite de montelukast durante um período de duas semanas.3 As crianças inscritas tinham entre 6-14 anos de idade e estavam a tomar apenas um agonista beta-2 inalado, conforme necessário para os sintomas da asma.3 Após duas semanas de tratamento com montelukast de manhã ou à noite, cada grupo de tratamento foi submetido a um período de uma semana de washout onde não tomaram nenhuma dose de montelukast. Então os grupos mudaram para o tempo de tratamento oposto, por exemplo, da manhã anterior à noite para mais duas semanas de tratamento.3 De 48 crianças inscritas, 24 completaram o estudo e sua resposta à terapia foi analisada A principal variável de resultado interpretada foi a porcentagem máxima de queda no volume forçado expirado em 1 segundo (VEF1) após 3, 5, 10, 15, e 20 minutos de exercício. O resultado secundário medido foi a queda percentual máxima do fluxo expiratório forçado em 25-75% da capacidade vital forçada (FEF25-75%). Ao interpretar estas variáveis procuramos ver qual a opção de tratamento que tem menor queda no VEF1 e FEF25-75% para considerá-las a opção mais viável no tratamento da asma. Uma diminuição mais pronunciada nestas variáveis significa que os sintomas da asma são piores, diminuindo a saída de ar dos pulmões. Os resultados mostraram que não houve significância estatística no declínio máximo percentual do VEF1 ou na área sob a curva do VEF1 (AUCFEV1) entre montelukast dado pela manhã ou à noite; significando que os resultados não mostraram uma diferença em correlação com a hora do dia em que montelukast foi dado. Houve uma diferença mostrada na queda máxima percentual de FEF25-75% enquanto a dose da manhã mostrou uma ligeira diminuição em relação à dose da noite, mas não foi estatisticamente significativa. Os autores deste estudo concluíram que montelukast exerce uma acção aumentada à noite, quer devido à maior concentração plasmática no momento do teste de desafio, quer devido ao efeito anti-inflamatório durante as primeiras horas da manhã, ou ambos.3 Uma vez que este estudo observou os efeitos de montelukast em crianças com BEI, não pode ser comparado com precisão a adultos com asma devido ao facto de os pulmões humanos continuarem a desenvolver-se ao longo da vida.5
Na seção Rumor vs. Verdade da Carta dos Farmacêuticos avaliando quando montelukast deve ser dosado, eles concluíram que os sintomas da asma tendem a ser piores durante a noite e nas primeiras horas da manhã e que montelukast tem uma meia-vida curta de cerca de 4-7 horas com os níveis sanguíneos atingindo um pico de 3-4 horas após uma dose.4 Por estas razões, eles concluíram que é por isso que os profissionais de saúde e as informações prescritas para montelukast recomendam tomá-lo à noite, a fim de combinar os níveis máximos de medicamentos com o início dos sintomas.4 Um comentário foi adicionado por um farmacêutico de Maryland que a síntese de leucotrieno ocorre mais à noite do que durante o dia. Isso argumentaria que a dosagem noturna teria o benefício mais significativo nos sintomas da asma, tanto durante o sono como no dia seguinte4. Não foi possível encontrar dados clínicos que apoiassem este comentário. Desde a publicação da Carta do Farmacêutico, não houve nenhum estudo ou ensaio adicional conduzido para comparar a dose matinal com a dose noturna de montelukast.
Com a questão ainda ligeiramente para cima no ar, eu ainda recomendaria o uso de montelukast à noite, apesar de não haver nenhuma evidência clínica na comparação das doses matinais com as doses noturnas em adultos com asma. Digo isto porque a partir de ensaios clínicos comparando placebo versus montelukast, montelukast foi sempre dado à noite mostrando resultados estatísticos significativos na redução dos sintomas da asma em crianças e adultos.2
- Percurso dos modificadores de leucotrieno, Farmacodinâmica. PharmDKB. Acessado em 27 de julho de 2015. https://www.pharmgkb.org/pathway/PA165947317
- Singulair – Informação de Prescrição Completa. Merck & Co., Inc. 2012. Acessado em 17 de julho de 2015. https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/s/singulair/singulair_pi.pdf
- Pajaron-Fernandez M, Garcia-Rubia S, Sanchez-Solis M, Garcia-Marcos L. Montelukast Administração de Manhã ou Noite para Prevenir Broncoconstrição Induzida por Exercícios em Crianças. Pediatra Pulmonol. 2006 41: 222-227. Acesso em 17 de julho de 2015. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ppul.20377/pdf
- Rumor vs. Verdade; Singulair DEVE ser tomado à noite para a asma. Carta dos Farmacêuticos. Publicada a 9 de Setembro de 2008. Acessado em 17 de julho de 2015. http://pharmacistsletter.therapeuticresearch.com/pl/Rumor.aspx?cs=student&s=PL&fpt=56&rtid=242
- Narayananan M, Owers-Bradley J, Beardsmore CS, et al. A Alveolarização Continua durante a Infância e a Adolescência. Am J Respir Criteria Care Med. 2012;185(2): 186-191. Acessos 27 de julho de 2015. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3410735/