Discussão
Nestes cinco casos, os três primeiros pacientes apresentaram inicialmente doença ressecável e foram submetidos a pancreaticoduodenectomia, enquanto os outros dois pacientes apresentavam doença localmente avançada e ressecável na fronteira. Um dos pacientes com doença localmente avançada foi capaz de realizar pancreatectomia distal subtotal e linfadenectomia abdominal após receber quimioterapia neoadjuvante com resposta radiológica e patológica completa. Todos os cinco pacientes desenvolveram metástases pulmonares aproximadamente dois anos após a abordagem inicial do primeiro tratamento e ainda estão vivos (29, 35, 39, 39 e 48 meses, respectivamente, do diagnóstico inicial). No momento deste relato, todos os pacientes parecem ainda ter doença estável.
Estudos diferentes foram realizados para identificar os fatores prognósticos de sobrevivência em pacientes com câncer pancreático. Quase todos estes estudos incluíram pacientes com doença localmente avançada, independentemente de serem candidatos a cirurgia. Embora 15-20% dos pacientes possam ser submetidos à cirurgia para doença local (9), a sobrevivência neste grupo de pacientes é determinada por fatores prognósticos negativos, incluindo margem de ressecção positiva, tamanho do tumor, citologia peritoneal positiva, linfonodos positivos ou relação linfonodal positiva e níveis elevados de CA19-9 pré-operatória e pós-operatória (10-12). A sobrevida de 5 anos após pancreaticoduodenectomia é de cerca de 25 a 30 por cento para nodo-negativo e 10 por cento para doença nodo-positiva (13-15). Um estudo analisou a sobrevida de 10 anos em pacientes após ressecção cirúrgica do tumor e determinou que o conteúdo de DNA (nível de ploidia), tamanho patológico do tumor e metástases linfonodomatosas foram os indicadores prognósticos mais fortes para a sobrevida dos pacientes a longo prazo. Aos 10 anos, apenas 7% dos pacientes com cânceres diplóides estavam vivos, enquanto nenhum dos pacientes com carcinomas aneuploides tinha sobrevivido (P=0,0001) (16). Entretanto, os resultados destes estudos não distinguiram os subtipos de doença e se há algum impacto na sobrevida com base nos locais da doença recidivante. O câncer pancreático é conhecido como uma malignidade de crescimento rápido e fatal, sendo as metástases largamente disseminadas responsáveis por 70% das mortes relacionadas ao câncer e parece estar relacionado ao diagnóstico tardio ou à disseminação precoce da doença em órgãos distantes. Para melhorar a sobrevivência e o resultado do tratamento, especialmente com a falta de novos agentes, têm sido feitos esforços para compreender a histologia e biologia da doença em diferentes estágios de progressão.
Câncer do pâncreas tem demonstrado ser uma doença geneticamente evolutiva e heterogênea (17-19). Esta evolução maligna é o resultado do acúmulo de atipias citológicas em lesões precursoras bem definidas no pâncreas chamadas neoplasia intra-epitelial pancreática (PanIN), decorrentes de uma população de células-tronco tipo célula tronco/progenitor dentro do pâncreas. Como resultado, pouco se sabe sobre os mecanismos responsáveis pela progressão do câncer, dada a diversidade de populações clonais isoladas de biópsias de pacientes (20). Curiosamente, Lacobuzio-Donahue examinou as características clínicas e moleculares da doença em estágio avançado e foi capaz de fornecer evidências de que o câncer pancreático avançado é composto de subtipos morfológicos e genéticos distintos com padrões significativamente diferentes de metástases que não se correlacionaram com as características clinicopatológicas destes pacientes no diagnóstico inicial ou com a sua história de tratamento (21). Um estudo instituído pelo Programa de Doação Médica Rápida para o Câncer Gastrointestinal (GICRMDP) avaliou a relação clonal de diferentes amostras de carcinoma dentro de um indivíduo com doença metastática, analisando alterações genéticas de amostras distintas no mesmo paciente. Eles descobriram que a heterogeneidade genética das metástases é refletida pelo que está dentro do carcinoma primário (22). Também neste estudo, classificaram as mutações detectadas em duas categorias, a categoria de mutações fundadoras que inclui mutações idênticas encontradas em todas as amostras (que são as mutações condutoras conhecidas para o câncer pancreático) e a categoria de mutações progressoras que corresponde às mutações encontradas em um subconjunto das amostras para cada paciente. Para determinar a natureza da heterogeneidade genética dos diferentes clones, foi feito um estudo subsequente para examinar as consequências proteómicas através dos cancros pancreáticos, estudando as células isoladas a partir de vários locais no mesmo indivíduo. Isto revelou um padrão distinto tanto da expressão geral do proteoma quanto das atividades da tirosina cinase através das três diferentes lesões metastáticas, sugerindo que a terapia personalizada pode ser necessária em pacientes com doença metastática através da administração de uma combinação de agentes visando as características dos diferentes subclones (23).
O grupo de pacientes que apresentamos teve apenas metástase pulmonar com notável sobrevida prolongada, que poderia estar relacionada a mutações subclonais. Acreditamos que uma melhor compreensão da progressão genética no câncer pancreático pode permitir identificar diferentes subtipos deste câncer, com comportamento patognomônico e métodos de progressão que podem auxiliar na estratificação dos pacientes para diferentes regimes de tratamento. Além disso, a distinção dos locais das metástases pode ter um impacto no estadiamento do TNM e na sobrevida global no cenário metastático.