INTRODUÇÃO
O diabetes é um dos principais factores de risco de doença cardiovascular. Os pacientes com doença arterial coronária (DAC) e diabetes têm maior mortalidade e morbidade do que os pacientes sem diabetes. Dados de estudos como o Prospective Diabetes Study do Reino Unido sugerem que um controle glicêmico muito bom está associado a menos eventos cardiovasculares. Entretanto, o controle glicêmico apertado pode aumentar o risco de hipoglicemia.
Hipoglicemia é um efeito colateral muito comum da terapia com insulina e, em menor grau, do tratamento com sulfonilureias. Fatores de risco para hipoglicemia grave incluem idade, duração da diabetes, controle glicêmico rigoroso, sono, comprometimento da consciência da hipoglicemia, comprometimento renal, negatividade do peptídeo C e história prévia de hipoglicemia grave.
A hipoglicemia aguda provoca respostas fisiológicas pronunciadas, cujas importantes consequências são manter o fornecimento de glicose ao cérebro e promover a produção hepática de glicose. O fluxo sanguíneo é aumentado para o miocárdio, para a circulação esplâncnica e para o cérebro. A hipoglicemia e as rápidas alterações na glicemia têm demonstrado aumentar os hormônios contra-regulatórios, como a epinefrina e a nor-epinefrina, que podem induzir vasoconstrição e agregação plaquetária, precipitando assim a isquemia miocárdica. A ativação autonômica, principalmente do sistema simpático-adrenal, resulta na estimulação do órgão final e na liberação profusa de epinefrina que precipita alterações hemodinâmicas como taquicardia, aumento da pressão arterial sistólica periférica, diminuição da pressão arterial central e aumento da contratilidade miocárdica com um aumento da fração de ejeção. O aumento da atividade do sistema nervoso simpático e a secreção de outros hormônios e peptídeos como a potente endotelina vasoconstritora têm efeitos pronunciados sobre a coagulabilidade e viscosidade intravascular. O aumento da viscosidade plasmática ocorre durante a hipoglicemia devido a um aumento na concentração de eritrócitos, enquanto que a coagulação é promovida pela ativação plaquetária e um incremento no fator VIII e no fator von-Willebrand. As funções endoteliais podem estar comprometidas durante a hipoglicemia devido a um aumento na proteína C reativa, mobilização e ativação dos neutrófilos e ativação plaquetária.
O aumento da contratilidade miocárdica induzido pela catecolamina pode induzir isquemia no miocárdio em pacientes com DAC. A maior demanda de oxigênio não é atendida devido não apenas aos vasos rígidos, mas também à disfunção endotelial com falha de vasodilatação.
Estudos transversais têm mostrado que a hipoglicemia está associada a um alongamento significativo do intervalo QT corrigido (QTC) em indivíduos com e sem diabetes. Essas alterações são provavelmente vistas devido ao aumento da liberação de catecolaminas durante a hipoglicemia, e o prolongamento do QTC, em particular, poderia levar a um alto risco de taquicardia ventricular e morte súbita. Hiperinsulinemia e aumento da secreção de catecolaminas podem levar à hipocalemia durante a hipoglicemia, potencializando assim as anormalidades repolarizantes cardíacas. Esses efeitos podem ser revertidos por β-blockade e substituições de potássio.
Neuropatia autonômica cardiovascular ou comprometimento está associado com aumento da mortalidade. Os efeitos da hipoglicemia prévia na regulação autonômica cardíaca podem contribuir para a ocorrência de eventos cardíacos adversos. Anormalidades na variabilidade da freqüência cardíaca de alta e baixa freqüência têm sido associadas com hipoglicemia e aumento da liberação de catecolaminas. Entretanto, outros estudos não encontraram associações entre variabilidade da frequência cardíaca, hipoglicemia e aumento da liberação de catecolaminas.
Inflamação tem sido associada a doença cardiovascular e diabetes. Episódios de hipoglicemia têm sido associados com aumento de citocinas inflamatórias, incluindo interleucina (IL)-6, IL-8, fator de necrose tumoral (TNF)-α, proteína C reativa e endotelina-1. Essas citocinas inflamatórias resultam em lesão endotelial e anormalidades na coagulação, resultando em aumento dos eventos cardiovasculares. Citoquinas inflamatórias como a IL-1 também demonstraram aumentar a gravidade da hipoglicemia, perpetuando assim um ciclo de feedback positivo. Estudos têm sugerido que a função endotelial pode estar comprometida durante a hipoglicemia aguda. A rigidez da parede do vaso foi aumentada durante a hipoglicemia em pacientes com diabetes tipo 1 de maior duração do que naqueles com menor duração do diabetes. Assim, a hipoglicemia pode aumentar o risco de eventos cardiovasculares, especialmente em subconjuntos de pacientes com maior duração de diabetes. Inflamação e disfunção endotelial podem ser potencialmente os fatores agravantes que contribuem para aumentar o risco cardiovascular com hipoglicemia grave, especialmente no subconjunto de pacientes com doença cardiovascular pré-existente, diabetes e neuropatia autonômica grave.
Uma relação direta entre hipoglicemia e evento cardiovascular fatal é difícil de demonstrar, já que a glicemia e a monitorização cardíaca raramente são realizadas simultaneamente. No estudo ACCORD, foi observado um excesso de mortes no braço de tratamento intensivo, o que levou à interrupção do estudo. No estudo menor de veteranos com diabetes tipo 2, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), constatou-se que a hipoglicemia grave aumentava o risco de eventos adversos e mortes. Houve múltiplos relatos de casos associando a angina à hipoglicemia. Mudanças no ECG, incluindo atividade ectópica, achatamento da onda T, depressão ST, taquicardia ventricular e fibrilação atrial, têm sido relatadas em casos de baixa glicemia plasmática.
Morte súbita durante o sono tem sido descrita em pacientes com diabetes tipo 1, sendo o mecanismo uma arritmia cardíaca significativa induzida por hipoglicemia noturna. Muitos desses pacientes não têm evidências de danos neuronais graves induzidos por hipoglicemia na autópsia, implicando que uma arritmia cardíaca tenha sido desencadeada por hipoglicemia, resultando em morte súbita. Apesar da alta freqüência de hipoglicemia noturna em pacientes jovens com diabetes tipo 1, a morte súbita noturna (síndrome “morto no leito”) é rara.
Avidência está se acumulando que a hipoglicemia grave pode provocar desfechos cardiovasculares adversos, como isquemia miocárdica ou arritmia cardíaca. Episódios de hipoglicemia grave são comuns durante a terapia intensiva em diabetes tipo 1 e tipo 2, tanto no ambiente ambulatorial quanto no hospital. Estudos clínicos maiores são necessários para analisar especificamente a associação entre hipoglicemia e eventos cardiovasculares e para determinar melhor o mecanismo. O desafio para os médicos é baixar a glicemia para valores normais para diminuir o risco de complicações a longo prazo e ao mesmo tempo minimizar a morbidade e a mortalidade associadas à hipoglicemia.