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Metas de sinalização cardíaca

Em miócitos cardíacos, a ligação da catecolamina aos receptoresadrenérgicos acoplados ao G (β-AR) inicia uma cascata de sinalização aumentando as concentrações de nucleotídeos cíclicos intercelulares e quinase que, por sua vez, alteram a função dos canais de íons sarcolemmal e intracelular. Os próprios nucleotídeos cíclicos ligam-se a alguns canais alterando sua função enquanto a fosforilação PKA de outros canais de íons ou suas proteínas acessórias, que é modulada por um conjunto diverso de proteínas de ancoragem A-kinase (AKAP), confere função alterada à maioria dos alvos eletrofisiológicos cardíacos1.

Primeiro, o aumento dramático da freqüência cardíaca é alcançado, em parte, pela ligação direta dos nucleotídeos cíclicos a canais de nucleotídeos cíclicos ativados por hiperpolarização (HCN) que carregam a corrente ‘engraçada’ que contribui para a despolarização diastólica no tecido nodal2. A ligação cíclica dos nucleotídeos aumenta o IHCN durante a diástole como resultado de uma mudança positiva da curva de ativação que mais rapidamente despolariza a membrana levando a uma diminuição no tempo necessário para atingir o limiar e iniciar um potencial de ação. Esta resposta é diferente dos demais canais de íons principais do coração, pois é mediada diretamente pela ligação do nucleotídeo cíclico, independente da fosforilação serina e tronina.

Outra via principal afetada pela sinalização de β-AR é o controle da força de Ca2+ intercelular e, posteriormente, da força contrátil. Isto é conseguido pela upregulação de um número de componentes na via de manuseio de Ca2+ dos miócitos cardíacos. Primeiro, os canais de Ca2+ tipo L são fosforilados pela proteína quinase A (PKA) levando a uma mudança na dependência de voltagem da ativação do canal e um aumento na corrente de pico trazendo mais Ca2+ para a célula durante cada batimento3. Esta fosforilação é mediada por uma proteína de ancoragem A-kinase (AKAP), AKAP15/18, interagindo com o domínio intercelular do canal trazendo PKA para o local. Da mesma forma, um aumento na liberação de Ca2+ a partir do retículo sarcoplasmático (SR) é obtido através da fosforilação do complexo receptor de Ryanodine, aumentando ainda mais o Ca2+ intercelular. Novamente um AKAP, AKAP6 (mAKAP), interage com o receptor de Ryanodine e recruta PKA para o local, o que então leva a um aumento da liberação de Ca2+. A liberação de Ca2+ e seu controle por PKA também está implicada no controle dos nós sinoatriais do pacemaking2. Com o grande aumento do fluxo sistólico de Ca2+ vem a necessidade de remover mais rapidamente o Ca2+ durante a diástole para que o músculo possa relaxar antes da próxima contração. Isto é conseguido pelo aumento da atividade da SR Ca2+ ATPase (SERCA) na presença do β-adrenergic stimulation. A nível molecular, isto é o resultado do alívio da inibição normal da ATPase pelo fosfolamban (PLB). Quando a PLB é fosforilada a sua capacidade de diminuir a actividade da bomba é removida.

De modo a permitir um tempo de enchimento diastólico adequado a taxas mais rápidas e para contrariar o aumento da corrente interna através de canais Ca2+, a corrente interna retificadora lenta de potássio IKs também é upregulada pela sinalização de β-AR. O canal IKS tem uma forte resposta adrenérgica e representa um dos melhores exemplos de um complexo macromolecular bem caracterizado que rege a fosforilação e, em última análise, a resposta funcional à estimulação adrenérgica. A resposta do canal IKS requer a co-montagem das subunidades α(KCNQ1) e β(KCNE1), bem como a ligação de AKAP9 (Yotiao) a um motivo de zíper leucino no poro formando o domínio do terminal carboxi (C-T) da subunidade (Figura 2)4. Mutações em qualquer uma dessas três proteínas podem levar à síndrome do QT Longo (variantes 1 para KCNQ1, 5 para KCNE1 e 11 para AKAP9) e diminuir a resposta adrenérgica, subjacente à suscetibilidade desses pacientes à arritmia durante o exercício. A participação da AKAP9 no complexo IKS é única na medida em que se demonstrou ter tanto um papel passivo como activo na regulação do canal. Em estudos de sistemas de expressão, a presença de AKAP9 é necessária para ver a resposta funcional característica observada in vivo independente da fosforilação do poro que forma o α-subunit. AKAP9 não apenas precisa estar presente, mas a fosforilação de um resíduo chave (S43) em seu amino terminal (N-T) é crítica para a resposta funcional completa do canal ao cAMP. A ligação direta de PKA, PP1, PP2a, e PDE4 permite que este AKAP controle firmemente tanto o seu estado de fosforilação como o de seus parceiros de ligação. O nosso entendimento da complexidade do complexo multiproteico IKS continua a crescer, assim como a compreensão dos seus papéis na resposta fisiológica do coração à estimulação adrenérgica.