Alai

Introdução

Hipertensão é responsável por ≈5% da carga global atual da doença devido ao aumento da longevidade e prevalência de fatores contribuintes, como a obesidade, inactividade física, e uma dieta pouco saudável.1 O aumento da idade e as aberrações metabólicas relacionadas à obesidade, por exemplo, hiperglicemia e hipercolesterolemia, têm sido associados ao aumento do risco de câncer,2,3 e várias linhas de evidência também sugerem uma ligação entre a hipertensão e o risco de câncer.4-8 No entanto, existem apenas alguns estudos observacionais da associação entre pressão arterial (PA) e incidência e mortalidade por câncer, que mostram achados inconsistentes.9,10

Numa meta-análise baseada em 10 estudos longitudinais de um total de 47119 participantes, a hipertensão arterial estava relacionada a um aumento de 23% no risco de mortalidade por câncer,9 e em outro estudo, incluindo 17498 participantes, a PA estava inversamente associada à mortalidade por leucemia e câncer pancreático, mas positivamente associada à mortalidade atribuída ao câncer de fígado e retal.11 A associação entre hipertensão arterial e câncer incidente também se mostrou diferente por local de câncer.10

Estes estudos foram prejudicados pelo tamanho reduzido do estudo e/ou pela falta de informações sobre potenciais confundidores, como hábitos tabagistas e obesidade. Além disso, a avaliação da PA em uma única ocasião envolve um erro aleatório substancial atribuído a erro de medida e variação da PA dentro da pessoa.12,13 Essa imprecisão na avaliação da exposição dilui a associação com o resultado, ou seja, o viés de diluição por regressão.12,14,15 As estimativas de risco podem ser corrigidas para esse erro aleatório na classificação da exposição, usando dados de múltiplos exames.16 Até o momento, nenhum estudo sobre PA e câncer em geral aplicou tal correção.

Tentamos superar essas limitações estudando a associação entre PA e incidência e mortalidade por câncer em um grande estudo de 7 coortes prospectivas européias nas quais corrigimos o erro aleatório nos níveis de PA.

Métodos

População estudada

O Projeto Síndrome Metabólica e Câncer inclui 7 coortes de base populacional da Noruega, Áustria e Suécia. O projeto foi descrito em detalhes anteriormente.17 Em resumo, o objetivo do Projeto Síndrome Metabólica e Câncer é investigar a relação entre os fatores metabólicos e o risco de câncer. Os participantes de coortes do Projecto Síndrome Metabólica e Cancro participaram em exames de saúde entre 1972 e 2005, a partir dos quais no estudo actual utilizámos informação sobre peso, altura, PA e estado tabágico. Em todos os coortes, o peso foi medido em roupas leves de interior e altura sem sapatos. Diferentes métodos foram utilizados para avaliar a PA. O tempo de repouso antes da medida da PA variou de 2 a 10 minutos, a posição corporal estava sentada ou supina e o equipamento era um esfigmomanômetro de mercúrio ou um dispositivo automático.17 O status de fumante foi obtido a partir de um questionário em todos os coortes, exceto no coorte austríaco, onde o médico examinador inseriu as informações. Para o presente estudo, foi utilizado o mesmo conjunto de dados que em nossos estudos anteriores sobre a síndrome metabólica e risco de diferentes cânceres,17 exceto que 901 participantes com dados ausentes sobre a PA não foram incluídos no presente estudo. Foram incluídos todos os 577799 participantes sem diagnóstico prévio de câncer no momento do exame de saúde basal que tinham um índice de massa corporal (IMC) entre 15 e 60 kg/m2, uma PA sistólica de ≥75 mmHg, e uma PA diastólica de ≥40 mmHg. O projeto de estudo foi aprovado por comitês de ética em pesquisa na Noruega, Áustria e Suécia.

Para obter informações sobre diagnósticos de câncer, causa de morte e migração (migração somente para Suécia e Noruega), cada coorte foi vinculada ao seu registro nacional de câncer, registro de causa de morte e registro populacional. O acompanhamento da incidência/mortalidade do câncer terminou em 2005/2004 para as coortes norueguesas, 2003/2003 para a coorte austríaca e 2006/2004 para as coortes suecas.

Cânceres acidentais e fatais foram classificados de acordo com a Classificação Internacional de Doenças, sétima revisão, e agrupados em locais de câncer como na lista restrita européia de causas de morte do Eurostat.18 Os índices de risco (FC) para incidência e mortalidade por câncer em locais específicos são apresentados separadamente para homens e mulheres, mas para homens e mulheres combinados se o número de casos em cada grupo foi ≤50.

Análise estatística

Taxas, FC e riscos absolutos de câncer por nível de PA foram calculados com o acompanhamento começando 1 ano após o exame de base. Os participantes foram seguidos até a data do evento, ou seja, diagnóstico de câncer ou morte por câncer, ou até a data da morte por qualquer causa, emigração ou fim do acompanhamento, o que ocorreu primeiro. As taxas foram diretamente padronizadas por idade em categorias de 5 anos, usando a população padrão européia como referência.19 Utilizamos a regressão proporcional de riscos de Cox para calcular os FCs para câncer por nível de PA. A idade mantida foi usada como variável de tempo e todas as estimativas foram estratificadas por subcohort, sexo e 6 categorias de ano de nascimento e foram ajustadas para idade na medição (contínua), IMC (categorias): <22,5, 22,5-24,9, 25,0-27,4, 27,5-29,9, 30,0-32,4, e ≥32,5 kg/m2), e estado tabágico (categorias: nunca fumante, ex-fumante, fumante atual, e desconhecido). Os FCs para câncer em geral foram calculados pelos níveis de PA sistólica, PA diastólica e média-BP (/2), e esta última também foi avaliada em relação ao risco de câncer nos locais. A PA média foi utilizada principalmente por ser um forte preditor de mortalidade cardiovascular.20 Esta medida com pesos iguais para a PA sistólica e diastólica pode ser considerada a escolha mais razoável na ausência de conhecimento sobre os preditores de PA em relação ao câncer. Estimamos a FC da PA em quintis e deciles, para os quais foram calculados pontos de corte dentro de cada subcoorte e sexo. P para tendência sobre quintis refere-se ao valor P para o teste de Wald de uma estimativa de risco linear, atribuindo aos participantes o nível médio de PA específico para sexo e coorte dentro do grupo de quantis correspondente. A FC também foi avaliada para a PA como uma variável contínua por incremento de 10 mmHg, o que, em nossa coorte para a média da PA correspondeu a um incremento de 0,7 DP e, por exemplo, um incremento da PA sistólica/ PA diastólica de 130/80 a 142/88 mmHg. Os outliers para PA sistólica, PA diastólica ou média-BP, <0,05% dos participantes em cada análise, foram excluídos das análises utilizando modelos lineares. Para incidência total de câncer e mortalidade por câncer, também calculamos FCs para hipertensão arterial (PA sistólica ≥140 mmHg ou PA diastólica ≥90 mmHg) em comparação com a PA normal.1 A interação entre a média-BP e subcoorte e categorias de IMC, respectivamente, foi verificada através do cálculo de FCs de coorte e IMC específicos e da realização de testes de razão de verossimilhança comparando o modelo linear com um modelo que incluiu adicionalmente um termo de produto de média-BP e coorte ou IMC em categorias. Todos os FCs foram corrigidos por erro aleatório na medida da PA,12-15 o qual é descrito em detalhes nos Métodos Suplementares, disponíveis no Suplemento de Dados on-line.

Absoluto risco de câncer entre 50 e 70 anos foi calculado como descrito por Gail et al.21 Nestes cálculos, o risco de câncer e de morrer de outras causas que não o câncer foi derivado da coorte para as idades de 50 a 60 anos e 60 a 70 anos, respectivamente.

Análises estatísticas foram realizadas em Stata 10.0 e R 2.7.2 (R usado para cálculo da razão de diluição de regressão). Valores de P bilateral <0,05 e FCs com 95% de IC não sobrepostos foram considerados estatisticamente significativos.

Resultados

Características da linha de base

Idade média na linha de base foi de 43,9 anos para homens e 44,1 anos para mulheres (Tabela 1). Aproximadamente 55% dos homens (variação: 41% a 64% em coortes) e 41% das mulheres (variação: 35% a 49%) tinham excesso de peso ou eram obesas (IMC ≥25 kg/m2), e 38% dos homens (variação: 28% a 49%) e 26% das mulheres (variação: 12% a 34%) tinham hipertensão arterial (PA sistólica/diastólica ≥140/90 mmHg). Um total de 22184 homens e 14744 mulheres desenvolveram câncer durante o acompanhamento, e 8724 homens e 4525 mulheres morreram de câncer.

Linearidade e Heterogeneidade entre Coortes

Análises de PB médio em deciles mostraram associações lineares com FCs de incidência e mortalidade por câncer em homens (Figura 1) e mulheres (Figura 2), o que suporta o uso de modelos lineares para o cálculo do risco global de câncer. Nos modelos lineares de PB médio, encontramos algumas evidências de interação entre PB médio e diferentes coortes em relação ao risco de câncer. Entretanto, a significância estatística foi obtida apenas para a mortalidade por câncer (P=0,04 para homens e 0,02 para mulheres) e não para o câncer incidente. Além disso, a coorte mostrando a associação mais fraca e mais forte, respectivamente, não foi consistente entre homens e mulheres ou entre incidência de câncer e mortalidade, sugerindo uma interação aleatória.

BP e Câncer Incidente

HR para a PA e risco de câncer incidente é mostrado na Tabela 2 para câncer total e cânceres com associações significativas em homens ou mulheres, e na Tabela S1 (por favor veja o Suplemento de Dados somente online) para todos os cânceres investigados. Os FCs ajustados multivariável para câncer de incidentes masculinos mostraram um risco elevado ao aumentar quintis e incrementos de 10-mmHg de PA. A FC por incremento de 10-mmHg da PA média foi de 1,07 (IC 95%: 1,04-1,09) e para o quinto em relação ao primeiro quintil, 1,29 (IC 95%: 1,19-1,41). A associação entre PA e câncer incidente em mulheres não foi significativa (FC por incremento de 10-mmHg de médio-BP: 1,02 ). Tanto em homens quanto em mulheres, a PA sistólica e diastólica apresentaram associações muito semelhantes com risco de câncer em geral.

Para câncer em locais separados, associações lineares significativas em análise por incremento de 10-mmHg de PB médio foram encontradas entre homens para cânceres de orofaringe, cólon, reto, pulmão, bexiga, rim e melanoma maligno e câncer de pele não-melanoma. Além disso, o maior quintil de PB médio estava significativamente relacionado com o risco de câncer de pâncreas. Entre as mulheres, o PB médio foi positivamente associado com câncer incidente de fígado, pâncreas, colo uterino e corpo uterino, e melanoma maligno. Também foi encontrada uma associação positiva para câncer de esôfago em homens e mulheres combinados.

Apesamos também o risco de câncer incidente para hipertensão, conforme definido pela Organização Mundial de Saúde. Para homens, a FC para PA sistólica ≥140 mmHg foi de 1,17 (IC 95%: 1,10-1,23), o que para um homem de 50 anos de idade correspondeu a um risco absoluto de 20 anos de câncer aumentando de 13,7% para PA sistólica normal para 15,6% para hipertensão arterial. A FC para PA diastólica ≥90 mmHg foi de 1,15 (IC 95%: 1,09-1,22), e os riscos absolutos correspondentes foram de 14,1% e 15,9% para PA normal e hipertensão arterial diastólica, respectivamente. Nas mulheres, a FC para hipertensão arterial versus níveis normais não foi significativa, com 1,06 (IC 95%: 0,99-1,14) para PA sistólica e 1,08 (IC 95%: 0,99-1,17) para PA diastólica.

PA e mortalidade por câncer

Uma associação positiva por quintis e incrementos de 10-mmHg de PA foi encontrada para mortalidade por câncer entre homens e mulheres (Tabela 3 para cânceres significativos e Tabela S2 para todos os cânceres investigados). Nos homens, a FC para um incremento de 10-mmHg foi de 1,12 (IC 95%: 1,08-1,15), e para o quinto em relação ao primeiro quintil foi de 1,49 (IC 95%: 1,31-1,71). Nas mulheres, estes FCs foram 1,06 (IC 95%: 1,02-1,11) e 1,24 (IC 95%: 1,02-1,50), respectivamente.

Para morte por câncer de locais específicos entre homens, uma associação positiva significativa por incremento de 10-mmHg foi mostrada para câncer de orofaringe, reto, pâncreas, pulmão, próstata, bexiga e rim. Foram encontradas associações positivas por incrementos de 10-mmHg em mulheres para câncer de pâncreas, mama, corpus uteri e melanoma maligno, e houve uma associação inversa com risco de câncer de ovário. Uma associação positiva foi encontrada para câncer de esôfago em homens e mulheres combinados.

Ao utilizar a definição de hipertensão arterial da Organização Mundial da Saúde, encontramos uma FC de 1,30 (IC 95%: 1,19-1,42) para uma PA sistólica ≥140 mmHg em homens. Isto correspondeu a um risco absoluto de 20 anos de morte por câncer em um homem de 50 anos de idade de 5,5% para PA sistólica normal e 7,0% para PA sistólica alta. A FC para PA diastólica alta (≥90 mmHg) foi de 1,17 (IC 95%: 1,07-1,29), e os riscos absolutos foram de 5,7% e 6,6%, respectivamente. Entre as mulheres, a FC foi de 1,10 (IC 95%: 0,97-1,26) para PA sistólica alta e 1,17 (IC 95%: 1,02-1,34) para PA diastólica alta. O risco absoluto de morte por câncer em mulheres de 50 anos de idade foi de 4,2% para PA diastólica normal e 4,7% para PA diastólica alta.

Análises de robustez

Para avaliar a possibilidade de causa reversa, recalculamos as FCs após a exclusão dos primeiros 5 anos de seguimento, mas as estimativas de risco para incidência e mortalidade por câncer permaneceram as mesmas (Tabela S3). Também investigamos se as associações para meados do PBC e câncer diferiram por período de seguimento. Aproximadamente 80% dos casos foram diagnosticados entre 1990 e 2004, com a mediana por volta do início do ano 2000. Não houve diferenças essenciais nas associações para os períodos antes e depois de 1 de janeiro de 2000 (Tabela S4).

BP e Câncer nas Categorias de IMC

BMI modificou a associação entre a média-BP e câncer em homens (P=0,003 para incidência de câncer e 0,002 para mortalidade por câncer; Figura 3). Em homens com IMC <22,5 kg/m2, a FC de câncer incidente por incremento de 10 mmHg foi de 1,11 (IC 95%: 1,05-1,17), e foi de 1,22 (IC 95%: 1,13-1,31) para mortalidade por câncer. Estas associações diminuíram com o aumento da categoria IMC, e não foram mostradas associações em homens obesos (IMC ≥30 kg/m2). Nas mulheres, a PA estava mais fortemente associada à mortalidade por câncer para as categorias de IMC inferior, mas não foi mostrada nenhuma interação significativa entre as categorias de IMC e o IMC médio para incidência de câncer (P=1,0) ou mortalidade por câncer (P=0,05; Figura 4).

Discussão

Este grande estudo de coorte prospectivo mostrou que a PA elevada estava estatisticamente associada significativamente com câncer incidente em homens e com mortalidade por câncer em homens e mulheres, bem como com vários cânceres específicos. O risco de câncer aumentou linearmente com o aumento dos níveis de PA, e tanto para a incidência quanto para a mortalidade por câncer a associação foi mais forte para os homens do que para as mulheres. Entre os homens, o risco absoluto de 20 anos de incidência ou mortalidade por câncer aos 50 anos de idade foi 1% a 2% maior com PA sistólica ou diastólica hipertensa em comparação com homens com PA normal.

Força de nosso estudo inclui o grande tamanho da amostra de 7 coortes baseadas na população européia com captura praticamente completa de casos de câncer, o uso de câncer incidente bem como a mortalidade por câncer como pontos finais, e a correção das estimativas de risco para variação intraindividual dos níveis de PA com base em um grande número de medidas repetidas.22-24 Em todas as coortes, havia dados disponíveis para o IMC e o estado tabágico, e esses fatores foram utilizados como ajuste nas análises. As limitações do nosso estudo incluem a falta de dados sobre covariantes, como o uso de medicamentos anti-hipertensivos, que podem ter influenciado as estimativas de risco. Até o momento, no entanto, a associação entre tratamento anti-hipertensivo e risco de câncer é desconhecida.25

Hipertensão foi estabelecida como um marcador de risco em vários estudos observacionais de carcinoma de células renais.26-28 Uma meta-análise recente baseada em 18 estudos encontrou um aumento de 1,6 vezes no risco de carcinoma de células renais em participantes com hipertensão.27 Para outros locais de câncer, os achados foram menos consistentes. Por exemplo, o câncer endometrial não foi associado à hipertensão em um estudo de caso-controle americano, incluindo 469 casos de câncer endometrial,29 mas, em contraste, foi observado um risco 3 vezes maior para mulheres com histórico de hipertensão ou diabetes mellitus em um estudo de caso-controle baseado em hospital europeu, incluindo 285 casos.30 Associações inconsistentes também foram encontradas para câncer de cólon, mama, pulmão e próstata.8,31-34 Uma ligação entre PA e câncer, como encontrada em nosso estudo, poderia ser mediada especulativamente através de anormalidades proliferativas nas células musculares lisas vasculares.35 Entretanto, a PA pode ser um proxy para outro fator de risco de câncer, ou a associação entre PA e risco de câncer pode ser confundida por fatores como a obesidade central, que talvez não tenhamos ajustado com precisão pelo uso do IMC.

Nosso estudo, que, ao nosso conhecimento, é o maior e o primeiro a levar em conta erro aleatório nas medidas, mostrou que a associação entre hipertensão e incidência de câncer ou mortalidade por câncer foi mais forte para os homens do que para as mulheres. Em contraste, o segundo maior estudo (n=20529) encontrou apenas uma associação estatisticamente significativa entre hipertensão arterial e câncer de endométrio e rim.28 Entretanto, nesse estudo, a FC para câncer de pâncreas foi maior para mulheres hipertensas do que para homens hipertensos, de acordo com nossos achados para incrementos de 10-mmHg. Além disso, eles descobriram que o risco de câncer de pulmão foi reduzido para participantes hipertensos. As diferenças de achados entre esses estudos podem ser atribuídas ao nosso maior tamanho de amostra, população ligeiramente mais velha, ou falta de informação sobre tratamento anti-hipertensivo.

A associação da PA com a mortalidade por câncer em geral foi mais forte do que para o câncer incidente. A explicação para esta diferença pode variar entre os tipos de câncer. Especulativamente, para alguns tumores, a PA alta e fatores relacionados são mais importantes para a progressão do que para o início do tumor. Alternativamente, participantes com PA alta podem ser diagnosticados com câncer em um estágio posterior, por exemplo, devido a diferentes comportamentos de busca por cuidados de saúde, ou os resultados podem ser causados por inconsistências na classificação do diagnóstico de câncer versus causa de morte.36,37 Além disso, descobrimos que a associação entre PA e câncer diferiu pelo nível de IMC em homens, mas não em mulheres. Especulativamente, essa diferença entre homens e mulheres pode estar relacionada a uma interação entre os hormônios sexuais e a PA em relação ao câncer. São necessários mais estudos para investigar um papel potencial da PA elevada no início e progressão do tumor e se a PA interage com outros factores metabólicos e carcinogénicos sobre o risco de cancro.

Perspectivas

Na população geral de coortes de 3 países europeus, a PA foi linearmente, positivamente relacionada ao câncer incidente em homens e à mortalidade por câncer em homens e mulheres. As estimativas de risco relativo e absoluto foram modestas, mas de uma perspectiva de saúde pública estes resultados são importantes porque a hipertensão arterial é altamente prevalecente em muitos países ocidentais. Não foram encontradas evidências de causa inversa para a associação. Entretanto, os mecanismos por trás da PA elevada e do subsequente aumento do risco de câncer devem ser investigados com informações mais detalhadas sobre potenciais confundidores, fenótipos cancerígenos e características relacionadas à PA. Em particular, a medicação anti-hipertensiva precisa de atenção adicional, pois é um tratamento comum para a hipertensão e pode, independentemente do nível de PA, influenciar o risco de câncer. A mensagem mais importante deste estudo é que a PA elevada não só aumenta o risco de mortalidade cardiovascular20 , como também parece aumentar o risco de câncer.

Fontes de financiamento

Este trabalho foi apoiado pelo World Cancer Research Fund (bolsas 2007/09 e 2010/247).

Disclosures

Nenhum.

Pés