Por Michael Drues, Ph.D., Presidente, Ciências Vasculares
A definição atual de um produto combinado, de acordo com o Código de Regulamentação Federal (CFR), é um produto que envolve um dispositivo médico e/ou um medicamento e/ou um biológico – combinando quaisquer duas dessas categorias de produtos, e às vezes até mesmo todas as três.
O exemplo mais conhecido de um produto combinado é o stent (DES), que é um andaime revestido com uma droga para evitar o crescimento de tecido cicatrizado em uma artéria. No entanto, o DES é um exemplo muito simples. O exemplo quintessencial de um produto combinado é o que estamos começando a ver nas áreas de engenharia de tecidos (o que algumas pessoas chamam de medicina regenerativa) e nanotecnologia biomédica.
A maioria das pessoas tem uma visão muito limitada dos produtos combinados. Existem produtos combinados em desenvolvimento hoje em dia que envolvem muito mais coisas do que apenas drogas, biologia e dispositivos médicos. Eles envolvem alimentos. Envolvem produtos nutracêuticos. Envolvem cosméticos, ou os chamados cosmecêuticos. Envolvem todos os tipos de tecnologias. De uma perspectiva regulatória, esses produtos combinados emergentes vão apresentar alguns desafios reais para o futuro, porque não temos a regulamentação para apoiá-los. Mais sobre isso em um momento.
O que não é um produto combinado
Incorporar dois (ou mais) produtos da mesma categoria, por outro lado, não é considerado um produto combinado.
Por exemplo, uma combinação droga-droga não é um produto combinado, mesmo que esteja se tornando cada vez mais comum no mundo farmacêutico colocar vários medicamentos na mesma cápsula ou comprimido. Na medicina clínica, chamamos essas combinações terapêuticas; mas no mundo regulatório, elas não são produtos combinados. Agora, você poderia argumentar que fornecer qualquer medicamento como uma pílula – por exemplo, uma simples aspirina – representa um produto combinado, no sentido de que a aspirina é o ingrediente farmacêutico ativo (API) e tudo o mais é o portador. Mas eu divago…
Device-device também não é um produto combinado. Se você tem dois dispositivos que são usados juntos ou embalados juntos, eles não são considerados um produto combinado, estritamente falando. Você precisa ter um medicamento e um dispositivo, um biológico e um dispositivo, um biológico e um medicamento, ou os três juntos.
Diagnóstico de companhia – Um estudo de caso
Uma área em crescimento de produtos combinados relacionados a dispositivos é o diagnóstico de companhia. Um diagnóstico companheiro é uma forma de diagnóstico in vitro (IVD) – um subconjunto da indústria de dispositivos médicos – que é usado com um medicamento.
Uma coisa que sempre me deixou louco sobre a forma como praticamos medicina é que temos de esperar até que um paciente engole uma pílula para determinar se esse medicamento vai funcionar. Eu gostaria de saber, com um grau muito alto de certeza, se essa pílula vai ou não funcionar naquele paciente antes de dá-la a eles. Se não vai funcionar, eu não vou dar a eles. Vou dar-lhes outra coisa.
Com diagnósticos de companhia – alguns dos quais estão agora no mercado – podemos realmente responder a essa pergunta. Com base no genoma do paciente ou na sua bioquímica, ou numa combinação dos dois, podemos alcançar um nível razoável de certeza sobre se esse medicamento em particular vai ou não funcionar naquele paciente, antes de o darmos a eles.
Provavelmente o diagnóstico de companheiro mais conhecido é para o medicamento anticoagulante Plavix, que previne trombos, ou coágulos sanguíneos, em pacientes que são suscetíveis a ataques cardíacos e acidentes vasculares cerebrais isquêmicos. O Plavix funciona muito bem para um número relativamente pequeno de pessoas, mas para outras, não funciona de todo. E para alguns, na verdade, pode ser perigoso. Por razões óbvias, é importante saber em que grupo o paciente cai, antes de dar a droga a eles. Agora temos a capacidade de fazer isso, e estamos começando a fazer isso com outras drogas também.
De uma perspectiva regulatória, os diagnósticos de companhia são interessantes, porque são vistos como um produto combinado em algumas partes do mundo, incluindo os Estados Unidos. O FDA às vezes os considera produtos combinados com etiquetas cruzadas, onde o medicamento e o diagnóstico são embalados separadamente mas têm etiquetas que apontam um para o outro.
Vantagens do desenvolvimento de produtos combinados
Aproximadamente um terço de todos os produtos médicos em desenvolvimento atualmente são produtos combinados. De acordo com dados publicados pela Research and Markets, somente o segmento de produtos combinados de medicamentos crescerá para $115 bilhões até 2019. Esta é claramente uma área de rápido crescimento e grande oportunidade para fabricantes de produtos médicos.
Por que os produtos combinados estão ganhando tanta popularidade? Acho que é porque os produtos combinados têm a promessa de não simplesmente evitar que os danos de uma doença ou lesão se agravem, mas na verdade reverter ou apagar os danos, como se o paciente nunca soubesse que tinha a doença para começar.
Partilharei alguns exemplos. Se um paciente tem um ataque cardíaco, e uma porção do seu miocárdio (coração) se torna necrótico (morre), podemos fazer uma angioplastia, podemos colocar um stent, podemos colocar um stent farmacológico, podemos colocar uma centena de stints farmacológicos se quisermos. Mas da perspectiva dessas células cardíacas mortas, conseguimos alguma coisa?
Absolutamente não. O melhor resultado que podemos esperar neste momento é evitar que esse problema se agrave. Na medicina, chamamos a isto um tratamento paliativo. Na ausência de algo melhor, um tratamento paliativo é bom. O problema é que temos enfrentado esta limitação na medicina durante décadas. Já está na hora de superarmos isso.
A maior vantagem de um produto de combinação verdadeira – e mais uma vez, não estou falando de simples produtos combinados, como o stent de eluição de drogas, mas algo como engenharia de tecidos – é a capacidade de realmente apagar os danos ao coração causados pelo ataque cardíaco. Apagar os danos ao cérebro causados pelo AVC isquêmico, Alzheimer, Parkinson, ou esclerose múltipla. Apagar os danos no pâncreas causados pelo diabetes mellitus insulino-dependente, como se o paciente nunca soubesse que tinha essa doença antes.
Este não é o próximo avanço evolutivo na medicina; este é um avanço revolucionário. É uma mudança em todo o ethos de como abordamos os problemas médicos. Isto é algo que todos no mundo da medicina, e para isso, pessoas fora do mundo da medicina, podem ficar entusiasmados.
Importa também o lado dos negócios. Com questões como economia da saúde e reembolso se tornando muito mais importantes, a capacidade de justificar margens mais altas para nossos produtos – através de melhores resultados – é uma enorme vantagem competitiva.
Superação das Lacunas de Conhecimento entre Disciplinas
Para aqueles que trabalharam exclusivamente na indústria de dispositivos, envolver-se com produtos combinados definitivamente irá forçá-lo a sair da sua zona de conforto. Você precisará estar disposto a aprender e conversar com as pessoas a partir do lado da droga e da biotecnologia.
Não é um feito fácil, já que muitos engenheiros de design olham para o mundo de uma perspectiva estritamente mecânica ou elétrica – de uma perspectiva F = MA (força = massa x aceleração), você poderia dizer. Os biólogos moleculares, por outro lado, olham para o mundo de uma perspectiva A, T, G e C (representando as quatro nucleobases do seu DNA). Não há muita sobreposição entre F = MA e A, T, G e C. (Claro, há um “A” em ambos, mas não significa a mesma coisa!)
Para a maioria das pessoas, isso é um verdadeiro desafio. Eu me lembro de entrar em empresas de dispositivos médicos há 20 anos, tentando convencê-las dos méritos de fazer terapia genética usando um stent como sistema de entrega, e elas nem sabiam o que era um gene. Por outro lado, eu entrava numa empresa de biotecnologia para tentar convencê-los da mesma ideia, e eles não sabiam o que era um stent. Havia enormes lacunas de conhecimento entre as duas disciplinas.
Estamos lentamente tentando fechar essas lacunas, mas isso está demorando muito tempo. Eu acho que este – mais do que a ciência, mais do que a engenharia, mais do que a regulação, mais do que a propriedade intelectual ou qualquer outra coisa – é o maior desafio. Estamos a fazer progressos, mas não muito rapidamente.
Navigating An Ambiguous Regulatory Path
Outros grandes fabricantes de dispositivos de bloqueio precisarão de se desobstruir ao trazer um produto combinado para o mercado está a navegar pelas vias regulamentares disponíveis. Quando se trata de produtos combinados, a FDA tem seguido o que eu chamo de modelo de silo. Ele tem um silo para dispositivos médicos (CDRH), outro para medicamentos (CDER) e um terceiro para produtos biológicos (CBER). No passado, este modelo funcionava razoavelmente bem.
Entre produtos combinados, que não cabem limpos em nenhum destes silos regulatórios existentes. A meu ver, temos duas opções. Uma é construir um novo silo, um centro para produtos combinados (CCPER?). A outra é forçar novos produtos combinados para os antigos silos reguladores, ou encaixar o proverbial quadrado em um buraco redondo. A FDA escolheu a segunda opção, pelo menos por enquanto.
Na ciência regulatória, nós determinamos o silo apropriado para um produto usando um conceito chamado de modo de ação primário, ou PMOA. Basicamente, tentamos descobrir a forma mais importante de um determinado produto alcançar seu uso pretendido, ou sua ação.
Por exemplo, um fabricante de dispositivos argumentou com sucesso que o PMOA para um stent com eluição de drogas é a manutenção mecânica aberta de uma artéria. A ação do medicamento era secundária, no sentido de que apenas ajuda a manter a artéria aberta no futuro. Como o PMOA é mecânico, o stent com eluição de fármacos é considerado um dispositivo e, portanto, cai na jurisdição do CDRH.
Em casos como o do stent com eluição de fármacos, onde o PMOA do produto combinado é razoavelmente claro, a decisão sobre qual o caminho regulamentar a tomar – ou seja, o ramo do FDA aplicável – é relativamente fácil. No entanto, a decisão torna-se muito mais difícil quando se começa a olhar para o futuro, para tipos mais complicados de produtos combinados, como os das áreas de engenharia de tecidos e nanotecnologia.
Aqui está uma pergunta para si: O que é o PMOA de um órgão de engenharia de tecidos (por exemplo, um coração de engenharia de tecidos)? Você poderia argumentar que é mecânico, que é farmacológico, que é biológico, que é tudo o que foi dito acima, ou que não é nada do que foi dito acima. Mas a verdadeira questão é: Faz sequer sentido fazer tal pergunta?
Gostar ou não, essa é a primeira pergunta que devemos fazer sob o actual paradigma regulador. E eu acredito que este sistema está realmente nos atrasando, tanto como indústria quanto como sociedade. Na ausência de uma via regulatória bem definida, a maioria das empresas – especialmente as pequenas empresas que são privadas, financiadas por investidores de capital de risco ou anjos – estão muito hesitantes em assumir o risco e buscar uma nova tecnologia. Isso é muito lamentável.
Muitas pessoas acreditam que quanto mais regulamentação tivermos, menos inovação haverá. Eu entendo porque se sentem assim, mas não tem que ser assim. Na minha opinião, é possível ter uma grande inovação e regulação ao mesmo tempo. Contudo, a solução não é criar mais regulação, mas sim fazer com que as pessoas comecem a pensar fora da caixa de regulação (ou silo).
Estratégia Regulatória: Obter Classificado como Dispositivo
Até lá, todos os produtos combinados devem continuar a passar pelo CDRH, CDER, ou CBER. Como fabricante de produtos combinados, qual o caminho que você deve seguir? Meu conselho padrão é argumentar que o PMOA do seu produto combinado é mecânico – quase independentemente do tipo de produto combinado em que você está trabalhando – porque a maioria das pessoas admitiria que o CDRH é o caminho regulatório mais fácil através da FDA. Embora o processo de revisão do CDRH não seja exatamente fácil, certamente é mais fácil do que o CDER ou CBER, relativamente falando.
Você sempre vai ganhar o argumento de que seu aparelho tem um PMOA mecânico? Provavelmente não, mas você nunca vai saber a menos que tente. Se você perder o argumento, o que você perdeu? Absolutamente nada. Se você ganhar o argumento, por outro lado, você terá alcançado um enorme objetivo, e que é ter o CDRH sentado no topo da mesa.
Acredite ou não, eu argumentei com sucesso para a FDA que um produto combinado fármaco-biológico – sem um componente óbvio do dispositivo médico – agiu principalmente de forma mecânica e, como resultado, deveria ser regulado como um dispositivo médico. Você nunca vai acertar um home run se você não balançar o bastão!
Um novo paradigma para a medicina
Pelas razões discutidas anteriormente, produtos combinados são algo que todos na indústria de dispositivos médicos deveriam ficar entusiasmados. Eles não só apresentam novas oportunidades de negócios, mas também podem nos ajudar a mudar o quadro geral, a partir de uma perspectiva social. Com produtos combinados, podemos ir além da mera criação de outro produto “eu também” – a próxima iteração de um cateter, um stent, ou mesmo um comprimido – para realmente mudar o ethos de como abordamos os problemas médicos.
Dr. Drues também está ministrando um curso online de duas partes sobre produtos combinados em 3 de abril e 10 de abril de 2014. Estas sessões interativas vão se aprofundar muito mais nos benefícios clínicos e comerciais, nas questões regulatórias e nas formas de superar os desafios associados aos produtos combinados. Registre-se hoje em www.lifesciencetraininginstitute.com.
Sobre o Autor
Michael Drues, Ph.D., é presidente da Vascular Sciences, uma empresa de educação, treinamento e consultoria que oferece uma ampla gama de serviços para empresas de dispositivos médicos, farmacêuticas e biotecnológicas. Ele trabalhou para – e consultou – empresas líderes em dispositivos médicos, farmacêuticas e biotecnológicas, desde empresas iniciantes até a Fortune 100s.
Drues trabalha regularmente para a U.S. Food and Drug Administration (FDA), Health Canada, os Escritórios de Patentes dos EUA e da Europa, os Centros de Serviços Medicare e Medicaid (CMS), e outras agências reguladoras e governamentais em todo o mundo. Ele também é professor adjunto de medicina, engenharia biomédica e biotecnologia em várias universidades e escolas médicas, ministrando cursos de pós-graduação em assuntos regulatórios e ensaios clínicos, desenho de ensaios clínicos, assuntos regulatórios de dispositivos médicos e desenvolvimento de produtos, produtos combinados, fisiopatologia, tecnologia médica, medicina translacional e biotecnologia.
Ele recebeu seu B.S., M.S. e Ph.D. em engenharia biomédica pela Iowa State University.
Você pode contatá-lo em [email protected] ou no LinkedIn.
Image of CoreValve TAVR System cortesia da Medtronic, Inc.