Abstract
Neurotoxicidade do valaciclovir é comumente observada nos idosos e naqueles com função renal comprometida. O diagnóstico diferencial pode ser desafiador, pois uma miríade de condições médicas, incluindo a encefalite associada ao vírus herpes zoster, pode se apresentar de forma semelhante. Apresentamos um caso de um homem de 71 anos de idade que apresentou alteração do estado mental no cenário de erupção recente do herpes zoster. Sua condição foi atribuída à neurotoxicidade do valaciclovir, e o início da terapia de suporte adequada foi atendido com resolução completa dos sintomas e normalização da função cognitiva.
1. Introdução
Apesar de o valaciclovir ser geralmente bem tolerado, os prescritores devem estar cientes de sua potencial neurotoxicidade, especialmente no quadro de comprometimento agudo ou crônico da função renal. Desde o primeiro relato de caso de Linssen-Schuurmans et al. em 1998, vários relatos de casos, séries de casos e revisões foram publicados; entretanto, a neurotoxicidade do valaciclovir continua sendo um problema freqüentemente negligenciado, o que pode levar a morbidade significativa e resultados adversos aos pacientes.
2. Apresentação do Caso
Um homem afro-americano de 71 anos de idade com história médica passada significativa para cirrose hepática secundária a infecção crônica por hepatite C após transplante hepático ortotópico, doença renal terminal secundária a nefropatia hipertensiva, estado de doença vascular periférica após amputação logo acima do joelho e distúrbio convulsivo apresentado ao departamento de emergência com estado mental alterado. Antes da alteração do estado mental, o paciente estava totalmente alerta e orientado. A alteração do estado mental foi descrita como retardo psicomotor e ausência de resposta verbal a perguntas. Os prontuários de enfermagem mostraram que o paciente teve um início recente de herpes zóster e foi iniciado em valaciclovir por seu médico de atendimento primário três dias antes da apresentação. Ele perdeu sua sessão habitual de hemodiálise no dia da apresentação em vista da mudança no estado mental. Não houve relato de febre, dor de cabeça, ou convulsões. Não havia histórico de uso de drogas ilícitas ou álcool. Exceto pelo valaciclovir, ele não tem recebido nenhuma nova prescrição ou medicação de venda livre.
O paciente estava afebril na admissão com os sinais vitais normais, exceto pela pressão arterial elevada de 176/85 mmHg. Ao exame neurológico, o paciente parecia alerta e desorientado. Não apresentava sinais meníngeos ou déficits neurológicos focais. O exame cutâneo mostrou vesículas crostosas em uma base eritematosa sobre a parte inferior das costas na distribuição dérmica S1, consistente com a história relatada de herpes zóster (Figura 1). Os exames cardiovascular, respiratório e abdominal estavam dentro dos limites da normalidade.
Contagem de hemoglobina completa revelou concentração de hemoglobina de 10,0 g/dL, contagem de glóbulos brancos de 2,770/µL, e contagem de plaquetas de 201,000/µL. Os testes de função hepática estavam dentro dos limites normais, enquanto o nitrogênio sérico de uréia e creatinina estavam dentro dos limites de 37 mg/dL e 6,3 mg/dL, respectivamente. Amônia sérica 30,8 µmol/L (faixa normal: 18,0-72,0 µmol/L). Não houve desarranjos electrolíticos significativos ou acidose metabólica (Tabela 1). A cabeça da TC com e sem contraste e a RM não mostrou anormalidades intracranianas agudas.
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Outra revisão dos registros do lar de idosos mostrou que o paciente foi prescrito valaciclovir a 1 g três vezes ao dia, o que é significativamente maior do que a dose recomendada de 500 mg diários na presença de doença renal em fase terminal. Neste momento, o valaciclovir foi descontinuado. O eletroencefalograma (EEG) foi realizado, mostrando uma desaceleração generalizada consistente com o insulto tóxico-metabólico (Figura 2). A punção lombar foi adiada, pois havia baixa suspeita de infecção do sistema nervoso central, considerando a ausência de características clínicas sugestivas ou achados de imagem. O paciente recebeu duas sessões consecutivas de hemodiálise, e seu estado mental retornou à linha de base em três dias após a admissão hospitalar. Juntos, esses achados sugeriram neurotoxicidade valaciclovírica como a etiologia subjacente à apresentação atual.
3. Discussão
Valacyclovir é um pró-fármaco metabolizado a aciclovir no fígado, 90 por cento do qual é subseqüentemente excretado na urina. Como resultado, a farmacocinética do aciclovir pode ser significativamente afetada pelo comprometimento renal, levando a níveis mais altos de medicação e possível toxicidade. Na verdade, mais de 85% dos casos de valaciclovir ou neurotoxicidade do aciclovir estão associados a vários graus de comprometimento renal, incluindo doença renal em fase terminal dependente de diálise . A idade tem sido descrita como um fator de risco adicional, com mais de 80% dos casos sendo relatados em pacientes com 60 anos de idade ou mais. Embora a neurotoxicidade também tenha sido descrita em pacientes com função renal preservada, o aciclovir tem a propensão de agravar ou desencadear neurotoxicidade através de novo comprometimento da função renal por precipitação tubular e nefrite tubulointersticial aguda .
Sintomas de neurotoxicidade tipicamente começam dentro de um a três dias após o início da medicação . Distúrbios no nível de consciência e confusão são os sintomas mais frequentemente relatados, seguidos por distúrbios de percepção, incluindo alucinações . Menos comumente, a neurotoxicidade pode se manifestar como ataxia, disartria, mioclonus ou rabdomiólise e nos casos mais graves como convulsões, coma e morte . Dependendo do grau de comprometimento renal e freqüência da hemodiálise, os sintomas geralmente se resolvem dentro de uma semana após a descontinuação do medicamento .
Um mecanismo proposto de valaciclovir e neurotoxicidade do aciclovir é através da inibição da DNA polimerase, afetando secundariamente a síntese do DNA mitocondrial e levando à disfunção celular e subsequente neurotoxicidade .
Neurotoxicidade do valaciclovir é um diagnóstico clínico com alto índice de suspeita baseado em história precisa e exame físico, e revisão cuidadosa dos fatores de risco associados. Os níveis de aciclovir podem ser obtidos a partir do sangue, soro, líquido cefalorraquidiano ou urina, com base na disponibilidade; no entanto, não foi demonstrado que os níveis estejam correlacionados com a apresentação clínica . Importante, outras causas importantes de alteração do estado mental devem ser descartadas, incluindo convulsões não convulsivas e infecções do sistema nervoso central. Em particular, deve ser feita distinção entre a neurotoxicidade do valaciclovir e a encefalite associada ao herpes zoster vírus, já que o não cumprimento desta distinção pode ter efeitos devastadores, especialmente em hospedeiros imunocomprometidos, como o apresentado no nosso caso. A encefalite associada ao vírus do herpes zoster apresenta-se de forma semelhante dentro de uma a duas semanas após o início da erupção cutânea vesicular, com sintomas de sonolência e confusão, embora a dor de cabeça e a febre sejam mais comuns. O envolvimento do nervo trigémeo ou oftálmico ou a infecção zoster disseminada podem também apontar para a possibilidade de encefalite associada ao vírus herpes zoster. Achados de imagem, títulos virais específicos e eletroencefalograma podem ser úteis no diagnóstico, entretanto, nenhum dos testes é consistentemente positivo e os resultados precisam ser interpretados no contexto da apresentação clínica. Considerando esses fatos, nosso caso apresenta um dilema diagnóstico, pois o tratamento empírico da encefalite associada ao herpes zoster vírus pode potencialmente piorar a neurotoxicidade valaciclovírica. Por outro lado, deixar a encefalite associada ao vírus do herpes zoster em um hospedeiro imunocomprometido sem tratamento pode levar a consequências terríveis.
O tratamento da neurotoxicidade do valaciclovir é de suporte, incluindo a descontinuação da medicação responsável. Além disso, a hemodiálise pode encurtar a duração dos sintomas já que aproximadamente 40 a 50% da droga é liberada em uma sessão de hemodiálise de 4 horas. Existem dados limitados para apoiar a intensificação do regime de diálise peritoneal para a atenuação dos sintomas neurológicos . É importante ressaltar que a falta de melhora após algumas sessões de hemodiálise deve estimular a busca de outras potenciais etiologias, como a encefalite viral, que geralmente leva mais tempo para ser resolvida .
4. Conclusão
Este caso demonstra, mais uma vez, a necessidade contínua de maior conscientização da neurotoxicidade do valaciclovir, especialmente no subconjunto de pacientes com risco aumentado, incluindo os idosos e aqueles com comprometimento agudo ou crônico da função renal. Diagnósticos diferenciais devem ser considerados, incluindo convulsões, outros medicamentos depressores do sistema nervoso central e encefalite viral. Há também a necessidade de introdução de melhores pontos de controle de segurança dos pacientes nas práticas atuais de prescrição ambulatorial.
Conflitos de interesse
Os autores declaram que não há conflitos de interesse em relação à publicação deste trabalho.