Abstract
Nós relatamos um homem de 44 anos, que foi diagnosticado com hipogonadismo hipogonadotrópico após queixar-se de disfunção eréctil, depressão e fadiga. Ele foi iniciado em terapia de reposição de testosterona. Ele queixou-se persistentemente de fadiga apesar de ter aumentado a dose de testosterona em dois anos e de ter níveis terapêuticos de testosterona. Foi descoberto que ele tinha mutação do gene homozigoto C677T metilenetetrahidrofolato redutase (MTHFR). Após o tratamento com folato e B12, seus sintomas se resolvem completamente. O MTHFR é uma enzima chave na via do folato e tem um papel essencial no metabolismo da homocisteína. Os indivíduos homozigotos C677T têm diminuído a atividade da enzima MTHFR com o aumento dos níveis de homocisteína, o que está associado ao aumento do risco de trombose. Uma associação tem sido relatada entre a variante C677T e a infertilidade masculina. Os pacientes identificados com hiper-homocisteinemia devem ser tratados com suplementos vitamínicos do complexo B. Nosso caso enfatiza outras possíveis etiologias para fadiga e disfunção erétil em um homem com hipogonadismo na terapia com testosterona. Também mostra possível associação entre a mutação do gene MTHFR e o hipogonadismo masculino.
1. Introdução
MTHFR é uma enzima chave no caminho do folato, e tem um papel essencial no metabolismo da homocisteína. Os indivíduos homozigotos C677T têm diminuído a atividade da enzima MTHFR com níveis potencialmente aumentados de homocisteína que estão associados ao aumento do risco de trombose venosa, acidente vascular cerebral, doença arterial coronária e perda recorrente de gravidez em mulheres. Também houve relatos de associação entre a variante C677T e infertilidade masculina.
2. Relato de Caso
Relatamos um caso de um homem de 44 anos de idade, que foi jogador de futebol semi-profissional no final da adolescência, com história de concussão múltipla na cabeça entre 15 e 25 anos.
Foi diagnosticado hipogonadismo hipogonadotrópico em 2013, quando se queixava de disfunção erétil, depressão, fadiga generalizada. Foi iniciado na terapia de reposição de testosterona. Queixou-se persistentemente de fadiga apesar de ter aumentado a dose de testosterona em dois anos e de ter níveis terapêuticos de testosterona em laboratórios durante a terapia.
Aquele momento, foi submetido a testes genéticos, como por solicitação pessoal do paciente, que mostraram mutação do gene homozigoto C677T MTHFR.
Outros laboratórios relevantes incluíram o folato: 3,1 ng/mL (faixa normal: 4,2-19,9) e B12: 333 pg/mL (faixa normal: 210-934).
A sua hemoglobina estava em níveis normais, mas, curiosamente, não aumentou como esperado com o uso de testosterona.
O paciente foi tratado com folato e suplementos de B12, o que fez com que seus sintomas se resolvessem completamente (Tabela 1).
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3. Discussão
MTHFR é uma enzima chave no caminho do folato, e tem um papel essencial no metabolismo da homocisteína, como mostrado na Figura 1.
Indivíduos homozigotos C677T diminuíram a atividade da enzima MTHFR, tendo assim um risco aumentado de hiper-homocisteinemia quando deficientes em folato, vitamina B12, ou piridoxina . Níveis elevados de homocisteína estão associados ao aumento do risco de tromboembolismo venoso, acidente vascular cerebral, doença arterial coronária e perda recorrente de gravidez. A causa exata da doença vascular acelerada não é clara, mas vários mecanismos têm sido sugeridos, incluindo dano celular endotelial, peroxidação lipídica, proliferação de células musculares lisas, downregulation of antithrombotic factors, and upregulation of prothrombotic factors.
Hipogonadismo masculino, definido como diminuição da produção de testosterona e/ou diminuição da capacidade de produzir espermatozóides funcionais, sobreposições com infertilidade masculina. A associação entre a variante C677T e a infertilidade masculina tem sido relatada na literatura.
Embora alguns estudos não tenham encontrado associação entre o polimorfismo C677T e a infertilidade masculina, Bezold et al. relataram que a prevalência da mutação homozigotos C677T foi de 18,8% em homens inférteis, comparado com 9,5% em homens férteis normais. Assim, concluiu-se que os produtos MTHFR podem desempenhar um papel na patogênese da infertilidade masculina
Mfady et al. mostraram que na Jordânia, o polimorfismo MTHFR C677T foi associado à infertilidade masculina, enquanto o MTHFR A1298C não foi. Resultados similares foram relatados por Park et al. na população sul-coreana.
Gong et al. realizaram uma meta-análise em 26 estudos envolvendo 5.575 casos e 5.447 controles. O polimorfismo MTHFR C677T foi significativamente associado à infertilidade masculina tanto em asiáticos como em caucasianos.
Outros estudos, por outro lado, concluíram que existe uma associação entre a variante C677T e a infertilidade masculina em populações indianas, africanas e do sudeste asiático. Os dados da Europa relativos a esta associação são conflitantes. A falta de associação similar em populações ocidentais pode ser devida ao enriquecimento dietético geral com folatos .
Lombardo et al. estudaram o papel da mutação C677T MTHFR com hiperhomocysteinemia subseqüente na disfunção erétil. Ele concluiu que a hiper-homocisteinemia em pacientes homozigotos com C677T pode interferir nos mecanismos eréteis e, portanto, causar disfunção erétil.
Patientes identificados para ter hiper-homocisteinemia devem ser tratados com suplementos vitamínicos do complexo B. O início da terapia com ácido fólico, vitaminas B12 e B6 tende a normalizar a homocisteína em 1-2 meses. Não está claro se a normalização da homocisteína melhoraria ou não a infertilidade masculina.
4. Conclusão
Nosso caso enfatiza outras etiologias importantes para fadiga e disfunção erétil em um homem com hipogonadismo na terapia com testosterona, assim como mostra a possível associação entre a mutação do gene MTHFR e o hipogonadismo masculino.
Disclosure
Este resumo foi apresentado como um poster no AACE 2019 Meeting em Los Angeles.
Conflitos de interesse
Os autores declaram que não têm conflitos de interesse.