Introdução
A exposição dos organismos vivos ao stress ambiental desencadeia respostas defensivas resultando na activação de processos protectores. Sempre que a exposição ocorre em baixas doses, os efeitos defensivos superam os efeitos adversos da exposição; esta situação adaptativa é referida como “hormônio”. As hormetinas ambientais, físicas e nutricionais levam à estimulação e fortalecimento dos sistemas de manutenção e reparação das células e tecidos. Exercício, calor e irradiação são exemplos de hormetinas físicas, que ativam o choque térmico -, a reparação do DNA – e respostas anti-estresse oxidativo. O efeito de promoção da saúde de muitos bio-ativos em frutas e vegetais pode ser visto como o efeito de compostos levemente tóxicos desencadeando este estímulo adaptativo. Numerosos estudos indicam que os organismos vivos possuem a capacidade de se adaptar a condições ambientais adversas, como exemplificado pelo fato de que os danos ao DNA e o perfil de expressão gênica em populações que vivem no ambiente com altos níveis de poluição do ar não correspondem às concentrações de poluentes. Os mecanismos moleculares da resposta hormética incluem a modulação do (a) fator de transcrição Nrf2 que ativa a síntese do glutationa e a subseqüente proteção da célula; (b) metilação do DNA; e (c) microRNA. Estas descobertas fornecem evidências de que o hormônio é um evento toxicológico, ocorrendo em baixas doses de exposição aos estressores ambientais, tendo o benefício para a manutenção de um estado saudável.
Uma das áreas de pesquisa onde o conceito de hormônio é amplamente aceito e aplicado é na modulação do envelhecimento e longevidade das células e organismos , e se baseia no fato de que o comportamento adaptativo dos sistemas biológicos em resposta ao(s) estresse(s) ambiental(ais) ou ligeiro(s) auto-imposto(s) melhora(m) sua funcionalidade e sobrevivência. O stress físico, nutricional e mental ou os desafios que induzem a hormese, chamada de hormônio, levam à estimulação e ao fortalecimento dos sistemas de manutenção e reparação do organismo. Alguns exemplos de hormônios físicos são o exercício, o calor e a irradiação, que ativam respostas anti-oxidantes, de choque térmico e de reparo do DNA, respectivamente. Uma grande variedade de componentes não químicos nos alimentos, tais como flavonóides e polifenóis presentes em especiarias, ervas e outras fontes, são exemplos de hormônios nutricionais, que induzem respostas antioxidantes, anti-inflamatórias e autofágicas ao estresse. Da mesma forma, restrição calórica (CR) e jejum intermitente também são hormônios, que ativam as respostas autofágicas e mediadas por sirtuina ao estresse .
CR parece prolongar a vida através da modulação de espécies reativas de oxigênio (ROS) – danos oxidativos mediados através da formação de ROS, que é um processo altamente regulado controlado por uma complexa rede de vias de sinalização intracelular . Além disso, o fator nuclear eritróide 2 (Nrf2) ligado aos elementos de resposta antioxidante (AREs), regula a expressão basal e induzível da glioxilase 1 (Glo1), bem como de AKRs e ADH . A redução da atividade da Nrf2 e o aumento do estresse oxidativo no envelhecimento e na doença podem predispor ao estresse dicarbonil, que começa a se caracterizar fortemente como um vetor de patogênese na doença relacionada ao envelhecimento. Em uma veia semelhante, o estado energético e nutricional intracelular, o estado funcional das mitocôndrias e a concentração de ROS produzidas nas mitocôndrias estão envolvidos na regulação do tempo de vida entre as espécies, coordenando a informação e divergência de múltiplas vias de sinalização ramificadas, incluindo vitagenes na preservação da homeostase celular durante condições estressantes . A intensa atividade cerebral e a atenção focalizada compreendem a hormose mental, que também induzem várias respostas ao estresse, incluindo a resposta ao choque térmico. Em uma veia semelhante, o estado energético e nutricional intracelular, o estado funcional das mitocôndrias e a concentração de ROS produzidas nas mitocôndrias estão envolvidos na regulação do tempo de vida entre as espécies, coordenando informações e divergência de múltiplas vias de sinalização ramificadas, incluindo vitagenes na preservação da homeostase celular durante condições estressantes . Intensa atividade cerebral e atenção focalizada compreende a hormose mental, que também induz várias respostas ao estresse, incluindo a resposta ao choque térmico .
Uma característica importante da hormese para a saúde é a estimulação simultânea de muitas funções celulares independentes/pontos finais – cada uma com seu próprio conjunto de características quantitativamente horméticas. Por exemplo, melhorias na reparação do DNA, defesas antioxidantes, autofagia, etc., cujas acções são reguladas por múltiplas vias de interacção receptor/sinal, acabam por produzir uma resposta celular metabolicamente integrada e coerente. Mais importante ainda, a resposta hormética tem características específicas que definem tanto as características quantitativas de plasticidade biológica como o potencial para o máximo desempenho biológico, estimando assim os limites aos quais numerosas intervenções médicas e farmacológicas podem ou não afectar os seres humanos . Portanto, uma combinação de diferentes hormônios podem ser os medicamentos para manter, melhorar e recuperar a saúde durante o envelhecimento .
Biomarcadores de Respostas Adaptativas em Saúde Humana
OMS definiu saúde como um estado de completo bem-estar físico, mental e social . Hoje, existe uma definição mais dinâmica de saúde, ou seja, “a capacidade de um organismo se adaptar ao meio ambiente” .
Respostas adaptativas explicam em grande parte os benefícios para a saúde de frutas e vegetais . Com efeito, muitos agentes quimiopreventivos naturais, são desintoxicados pela reacção metabólica fase I/fase II, activando assim as enzimas envolvidas e as vias de regulação . Como exemplo, esta situação ocorre tipicamente para o indole-3-carbinole e para as catequinas . No entanto, hoje em dia é cada vez mais reconhecido que também os tóxicos ambientais apresentam frequentemente uma resposta hormética. Isto tem imensas consequências na avaliação dos riscos . Compreendemos agora alguns mecanismos moleculares desta resposta hormética. A incubação de células epiteliais pulmonares com baixa concentração de acroleína leva à ativação do fator de transcrição Nrf2 . Isto activa a síntese de glutationa e a subsequente protecção das células pulmonares a uma alta concentração de acroleína . Além disso, foi demonstrado que uma dose baixa de nanopartículas de prata ativa o Nrf2 e, portanto, o hormônio .
Este conhecimento de fundo sobre os aspectos mecânicos do hormônio nos permite definir biomarcadores específicos para seguir este processo .
De acordo com este conhecimento, biomarcadores herméticos dependem dos mecanismos específicos desencadeados pela condição hormética considerada e podem ser genéticos, epigenéticos ou metabólicos. Os biomarcadores genéticos incluem a diminuição dos danos genotóxicos avaliados pelos adutos de DNA ou pelos biomarcadores citogenéticos . Os biomarcadores epigenéticos incluem principalmente o miRNA devido ao seu papel específico e importante no desencadeamento e regulação dos estágios iniciais da resposta adaptativa .
Conclusões
A existência do efeito hormético na toxicologia ambiental tem consequências notáveis na medicina preventiva e na higiene ambiental. Uma vez que a hormese ocorre apenas em baixas doses de exposição, não há dúvida de que todos os esforços em curso para reduzir os poluentes no ambiente são absolutamente dignos de serem prosseguidos. Entretanto, o objetivo final não é a dose zero ambiental, que muitas vezes é um objetivo utópico para muitos poluentes gerados a partir de fontes naturais ou existência significa que, pelo menos para os tóxicos ambientais para os quais este evento é bem estabelecido, baixas doses podem ser toleradas. A quantificação desta “dose baixa” é extremamente difícil devido à variabilidade interindividual da sensibilidade aos efeitos dos poluentes ambientais sobre a saúde. De facto, sujeitos frágeis (por exemplo, sujeitos idosos, crianças, fetos) com fraca inducibilidade dos seus mecanismos defensivos activados por hormonas, podem receber riscos para a saúde através de doses de exposição inferiores às doses toleradas por outros sujeitos.
De acordo com isto, a hormona tem relevância na medicina preventiva como uma ferramenta capaz de melhorar as defesas endógenas através de uma nutrição correcta (alimentos funcionais quimiopreventivos) e um estilo de vida saudável (por exemplo, actividade física). Esta abordagem, paralela à diminuição progressiva da quantidade de poluentes no ambiente, permitirá evitar riscos à saúde muito antes de se atingir uma dose zero de poluentes no ambiente.
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