Alai

Abstract

O caminho do NO-cGMP desempenha um papel fundamental na resposta de excitação sexual masculina e feminina. A óxido nítrico sintase (NOS) utiliza L-arginina e oxigênio como substratos para produzir óxido nítrico (NO) e citrulina. A arginase é uma metalloenzima que catalisa a hidrólise da L-arginina para produzir L-ornitina e uréia. Propõe-se que a arginase concorra pela L-arginina e reduz a actividade da NOS nos tecidos genitais, modulando assim a função sexual. Utilizando 2 inibidores analógicos de estado de transição da arginase, ácido 2(S)-amino-6-boronohexanóico (ABH) e S-(2-boronoethyl)-L-cisteine (BEC), temos caracterizado a atividade da arginase no pênis e no tecido vaginal. Nenhum destes inibidores tem atividade contra a NOS. Assim, ABH e BEC são compostos úteis para examinar o papel da arginase na fisiologia do tecido genital, sem influenciar diretamente a atividade da NOS. Apresentamos dados que sugerem que a arginase pode regular a produção de NO ao competir por piscinas endógenas de L-arginina. Desta forma, a arginase é um regulador indireto do fluxo sanguíneo peniano e vaginal e os inibidores específicos da arginase podem melhorar o fluxo sanguíneo genital durante a excitação sexual. Como evidenciado pela upregulação da arginase em estados patológicos específicos, sua distribuição na vagina e sua modulação por hormônios esteróides sexuais, esta enzima também pode participar em numerosos outros processos fisiológicos e fisiopatológicos, como o crescimento dos tecidos, fibrose e função imunológica.

Disfunção sexual é um problema médico comum e significativo que afeta negativamente a saúde, o bem-estar, a qualidade de vida e as relações interpessoais (1-3). Embora múltiplas categorias de disfunção sexual tenham sido definidas, este artigo limitará sua discussão a “distúrbios de excitação genital”, pois diz respeito à disfunção erétil peniana nos homens e à insuficiência vaginal e clitorial nas mulheres.

Disfunção erétil masculina é definida como a incapacidade persistente de alcançar ou manter uma ereção para um desempenho sexual satisfatório. A prevalência de disfunção erétil aumenta com a idade, duplicando entre os 40 e 70 anos para disfunção erétil moderada e triplicando no mesmo período de tempo de 3 décadas para disfunção completa (4). Embora a idade seja um correlato significativo, outros fatores como diabetes mellitus tratado, doença cardíaca e hipertensão arterial, medicamentos para diabetes, doença cardiovascular e valores diminuídos de lipoproteínas de alta densidade também predizem a disfunção erétil (4). Pesquisas sobre os mecanismos bioquímicos e fisiológicos que regulam o trabéculo do tecido erétil e a contratilidade muscular lisa levaram a avanços significativos no manejo farmacológico da disfunção erétil (5-8).

A resposta da excitação genital feminina é manifestada pela obtenção e manutenção de excitação sexual suficiente levando ao ingurgitamento genital, inchaço e lubrificação. As respostas de vasocongestão genital e lubrificação vaginal resultam do aumento do fluxo sanguíneo para os tecidos genitais e da produção de fluido lubrificante transudado a partir do epitélio vaginal. Em contraste com a fisiologia da erecção peniana, há uma compreensão limitada dos mecanismos reguladores locais que modulam o tónus muscular liso do clítoris e vaginal e como estes mecanismos são alterados por alterações no meio hormonal e estados de doença. Mulheres com “distúrbio de excitação sexual” têm queixas sexuais de diminuição da lubrificação vaginal, aumento do tempo para excitação, diminuição da sensação vaginal e clitorial e dificuldade com o orgasmo. Com base na Pesquisa Nacional de Saúde e Vida Social, um terço das mulheres relatam falta de interesse sexual, um quarto relatam problemas orgásmicos, um quinto relatam dificuldades de lubrificação, e a mesma porcentagem acha o sexo não agradável (2,3). A fisiologia da hemodinâmica vaginal e respostas de lubrificação é altamente dependente da integridade estrutural e funcional dos tecidos e envolve complexos processos neurovasculares modulados por vários neurotransmissores locais (9,10), agentes vasoativos, hormônios esteróides sexuais e fatores de crescimento.

Estudos nos tecidos genitais masculino e feminino indicam que a via do óxido nítrico (NO)4 /guanosina-3′,5′-cyclic monophosphate (cGMP) é um importante regulador do fluxo sanguíneo e ingurgitamento durante a excitação sexual. l-arginine serve como um substrato crítico para a geração de NO por óxido nítrico sintase (NOS). A arginina também é utilizada pela arginase e convertida em ornitina e uréia. O papel chave da arginina como substrato para ambos óxido nítrico sintase e arginase serve como um ponto de regulação potencial para o caminho do NO/cGMP. Esta revisão resume os dados disponíveis sobre a arginase nos tecidos genitais masculino e feminino e seu papel regulador na resposta à excitação sexual.

Role of nitric oxide and arginase in male sexual arousal function

Regulação da tumescência peniana pelo óxido nítrico.

Durante a ereção, o pênis atua como um capacitor, acumulando sangue sob pressão (5-8). A dilatação do leito arterial resistente do pênis proporciona fluxo e pressão aos corpos eréteis (corpora cavernosa) e o relaxamento do músculo trabecular liso permite a expansão dos espaços lacunares e o aprisionamento do sangue através do alongamento e compressão das vênulas drenantes. Quando o músculo trabecular liso dos corpos cavernosos está totalmente relaxado, a pressão intracavernosal depende da pressão arterial cavernosa (5-7).

O estado de relaxamento ou contracção do músculo liso arteriolar e trabecular determina a erecção ou flacidez peniana. É geralmente aceito que sob condições fisiológicas normais, a estimulação sexual causa a síntese e liberação de óxido nítrico dos nervos nãoadrenérgicos, não colinérgicos (NANC) do pênis e o revestimento endotelial dos espaços lacunares (11-17). Os 3 principais tipos de NOS (neural, endotelial e induzível) foram identificados no corpo cavernoso do pênis. Cada tipo utiliza l-arginina como um co-substrato com oxigênio molecular para gerar NO e citrulina. A ativação de NO neurogênico e endotelial resulta na produção de NO que se difunde em células musculares lisas das artérias de resistência e tecido erétil e se liga ao componente heme da guanililase solúvel, estimulando a síntese do GMPc (Fig. 1). A ligação do GMPc a quinases proteicas dependentes de GMPc (PKG) ou canais iônicos dependentes de GMPc resulta na redução do cálcio intracelular, via seqüestro e extrusão de cálcio, e ativação de miosina fosfatases de cadeia leve, o que inibe a contração da musculatura lisa e melhora a ereção peniana. Deve-se notar que o NO também pode mediar o relaxamento muscular liso independente do GMPc. Nas células musculares lisas da aorta, foi demonstrado que o NO ativa diretamente os canais K+ dependentes de Ca2+ (18). Nas células musculares lisas do corpo cavernoso humano, foi demonstrado que o NO ativa diretamente a ATPase sódio-potássio para causar hiperpolarização (19).

Um fator importante subjacente à patologia da disfunção erétil pode ser a atenuação na sinalização de NO/cGMP (17,20,21). A produção de NO no tecido peniano é reduzida no envelhecimento (21-23) e diabetes (24-28), condições que têm um alto grau de associação com disfunção erétil. Vários relatos sugerem que a diminuição da produção de NO devido à disfunção endotelial ou lesão nervosa pode representar um mecanismo central da disfunção erétil. A redução da produção de NO pelo endotélio pode ser o resultado da diminuição da expressão e da atividade da proteína NOS, do aumento da procura de NO, do aumento dos inibidores endógenos da NOS, ou da diminuição dos níveis de substrato (l-arginina e oxigênio) e co-fatores.

Efeitos da l-arginina exógena na função erétil.

Estudos transversais em humanos e animais têm investigado os efeitos da l-arginina exógena na restauração da atividade da NOS e melhoria da função erétil (29-34). Em um estudo cruzado controlado, a l-arginina oral na dose de 500 mg, administrada 3 vezes por dia, não melhorou a função erétil quando comparada ao placebo (32). Em contraste, Chen et al. (31) relataram que a administração oral de l-arginina em altas doses (5 g/d) causou melhora subjetiva significativa na função sexual em homens com disfunção erétil orgânica somente se eles tivessem diminuído a excreção ou produção de NOx antes da suplementação com arginina. Curiosamente, medidas objetivas como a hemodinâmica peniana não foram afetadas pela l-arginina oral. Em um ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo, de 3 vias, randomizado, Lebret et al. (30) compararam a eficácia e segurança de 6 g de glutamato de l-arginina e 6 mg de cloridrato de yohimbine no tratamento da disfunção erétil. Os resultados destes estudos mostraram que a administração oral de glutamato de l-arginina e combinação de yohimbine é eficaz para melhorar a função erétil em pacientes com disfunção erétil leve a moderada. Contudo, os dados destes estudos permanecem equívocos para determinar se a l-arginina melhora a função eréctil em homens com disfunção eréctil.

Em estudos com animais, Moody et al. (33) demonstraram que a administração oral prolongada de doses suprafisiológicas de l-arginina melhora a função eréctil no rato envelhecido. Yildirim et al. (34) demonstraram que a administração de l-arginina oral a coelhos diabéticos aumenta o relaxamento dependente do endotélio do corpus cavernosum do coelho, mas não teve efeito no relaxamento neurogênico em animais diabéticos. Angulo et al. (35) investigaram os efeitos da fentolamina e da l-arginina no relaxamento neurogênico de coelhos saudáveis do corpus cavernosum em estudos de banho de órgãos. Os autores concluíram que uma interação sinérgica entre o bloqueio alfa adrenérgico e a potencialização da via NO/cGMP aumenta o relaxamento neurogênico do corpus cavernosum in vitro. l-arginina sozinha não teve efeito na potencialização do relaxamento mediado por nervos. Num estudo subsequente, Angulo et al. (36) examinaram os efeitos da l-arginina e da NG-hydroxy-l-arginine no relaxamento do corpus cavernosum em animais jovens e velhos. Embora a adição de l-arginina não fosse capaz de relaxar as tiras de tecido cavernoso contraído com fenilefrina, a adição de NG-hydroxy-l-arginine relaxou as tiras de tecido efetivamente e elevou os níveis teciduais de GMPc. Os autores concluíram que a adição de NG-hidroxi-L-arginina melhorou a atividade da NOS enquanto a administração de l-arginina exógena não o fez. Como a hidroxi-arginina é um substrato para a NOS e um inibidor da arginase, ainda não está claro se os efeitos observados são unicamente devidos à ativação da NOS ou a uma combinação de ativação da NOS e inibição da arginase.

Em tecidos vasculares não congênitos, a l-arginina restaura a função endotelial em animais hipercolesterolemicos, aumentando a produção de NO e protegendo o NO da quebra precoce por superóxido. Além disso, a l-arginina alimentar reduz a progressão da aterosclerose e do estresse oxidativo vascular e preserva a função endotelial em coelhos alimentados com colesterol (37-44). Estes dados sugerem que a disfunção endotelial induzida pela hipercolesterolemia pode ser revertida pela administração de l-arginina. Da mesma forma, a l-arginina aumenta o relaxamento induzido pela acetilcolina em preparações de anel aórtico de ratos diabéticos (45).

l-arginina disponível para NOS.

Böger et al. (39) sugeriram que a concentração de l-arginina que circula no sangue aproxima-se de 100 μmol/L. Outros estudos indicaram que as concentrações intracelulares de l-arginina nas células endoteliais variam de 100 a 800 μmol/L (46-49). A constante Michaelis-Menten (Km) para ligação da l-arginina à NOS está na faixa de 2-10 μmol/L (50-52). Com base nesta informação, seria de esperar que várias isoformas de NOS estejam saturadas com l-arginina nas concentrações fisiológicas e que a administração exógena de l-arginina ou inibição de arginase tenha pouco ou nenhum efeito sobre a actividade da NOS. No entanto, uma série de estudos utilizando experiências in vivo e in vitro indicou que a actividade da NOS foi aumentada pela l-arginina exógena, apesar das elevadas concentrações intracelulares (42,44,53-57). Pelo contrário, estudos de Muggi & Harrison (58) e Angulo et al. (36) indicaram que a l-arginina exógena não teve efeito sobre as respostas mediadas por acetilcolina ou EFS. As possíveis razões para discrepâncias entre vários estudos clínicos e laboratoriais sobre os efeitos da l-arginina exógena e mecanismos alternativos foram elegantemente discutidas por Loscalzo (59). Mecanismos alternativos incluindo a compartimentação da l-arginina em várias piscinas intracelulares também têm sido discutidos (60). Esta hipótese está sendo investigada por vários laboratórios e os dados disponíveis sugerem que a competição pela l-arginina intracelular por arginase e NOS pode ser mais importante na regulação da atividade NOS do que os níveis intracelulares globais de l-arginina (56,57,61-64). Nos tecidos genitais, propomos que a redução da disponibilidade de l-arginina para NO sintase e a diminuição da produção de NO levaria a um relaxamento vascular e trabecular suave e disfunção erétil atenuados (Fig. 1).

Atividade da erginase no corpo do pênis cavernoso.

Nossos estudos indicam que o RNA mensageiro (mRNA) para ambas isoformas de arginase I e II pode ser detectado por RT-PCR em amostras de tecido do corpo do pênis cavernoso humano (65). Também demonstramos que a atividade da enzima arginase está presente em extratos teciduais de coelho e corpo cavernoso humano, como avaliado pela conversão da l-arginina em uréia e ornitina (65,66). Existem evidências limitadas que sugerem que alterações nos níveis de arginase podem contribuir para vários estados patológicos. Bivalacqua et al. (26,27) investigaram alterações no mRNA da arginase e na atividade protéica e enzimática nos tecidos diabéticos e cavernosos humanos normais. Corpus cavernosum de pacientes diabéticos com disfunção erétil apresentaram níveis mais altos de mRNA arginase II, proteína e atividade enzimática do que os não diabéticos. Em contraste, os níveis de mRNA e proteína para isoforma arginase I não foram significativamente diferentes no tecido cavernoso diabético e não nondiabético. Assim, o aumento da expressão da arginase II no tecido cavernoso diabético pode contribuir para a disfunção erétil associada à diabetes. Além das perturbações do tônus muscular liso, a arginase pode regular direta ou indiretamente os processos tróficos dentro do tecido peniano. Por exemplo, a injeção de TGF-beta no pênis do rato induz fibrose localizada e aumenta significativamente a expressão da proteína arginase II (26,27). Os autores postularam que esta elevação na arginase II pode atenuar a síntese de NO pela eNOS e resultar na diminuição da regulação da eNOS nesta condição de doença.

Inibição da atividade da arginase modula a contratilidade muscular suave e a função erétil.

O uso de inibidores específicos da arginase tem sido particularmente útil na elucidação do papel regulador da arginase. Dois desses inibidores são o ácido (S)-2-amino-6-boronohexanóico (ABH) e a S-(2-borono-etil)-l-cisteína (BEC), que não têm atividade inibitória contra a NOS (65,66). Tanto o ABH quanto o BEC contêm cadeias laterais de ácido borónico trigonal planar que são isostáticas com o grupo trigonal planar guanidinium da l-arginina. Uma vez que a fracção de ácido borónico é altamente electrofílica, sofre um ataque nucleófilo por um ião hidróxido que liga os 2 iões manganês no local activo da arginase. Esta reação resulta na formação de um ânion de boronato tetraédrico que imita o intermediário tetraédrico e seus estados de transição de flanco no mecanismo da arginase. Como ABH e BEC são desenhados como analógicos de substrato, eles reagem no sítio ativo da arginase para se ligar como analógicos de estado de transição, e esta é a origem da alta afinidade destes inibidores. O ABH é o inibidor de arginase mais potente conhecido até hoje, com Ki = 0,1 μmol/L contra a arginase I de rato (67-69) e Ki = 8,5 nmol/L contra a arginase II humana (70).

O primeiro uso de um inibidor de arginase à base de ácido borónico de ligação estreita para modular um processo dependente de NO foi no estudo do músculo esfíncter anal interno do opossum adulto (69). A arginase atenuou o relaxamento do músculo esfíncter anal interno desencadeado pela estimulação do NANC-nervo, e este efeito foi revertido pelo inibidor de arginase ABH. Além disso, o uso de ABH sozinho aumentou o relaxamento mediado pelo NANC do músculo esfincteriano anal interno, e esse aumento foi ∼250 vezes mais potente do que o obtido com N-hidroxi-L-arginina (NOHA). Esses resultados demonstraram o papel da arginase e a potencial utilidade de um inibidor de arginase na regulação do tônus muscular liso. Resultados comparáveis foram obtidos em estudos de relaxamento muscular suave no corpo cavernoso do pênis.

Em tiras isoladas de tecido erétil do pênis, o relaxamento neurogênico foi aumentado pela adição de 0,1, 0,5, ou 1 mmol/L de qualquer inibidor de arginase (65,66). O aumento no relaxamento muscular suave foi mais pronunciado nas frequências mais baixas. Os dados desses estudos sugerem que o relaxamento neurogênico no tecido erétil do pênis, que é conhecido por ser mediado pelo NO, foi potencializado pela inibição da arginase. O relaxamento dependente do endotélio também demonstrou ser regulado pela arginase. Utilizando o inibidor da arginase, Nω-hydroxy-nor-l-arginine (nor-NOHA), Masuda et al. (71) demonstraram que a adição de 0,1 mmol/L de nor-NOHA facilitou o relaxamento dependente do endotélio e isto foi revertido pela adição do inibidor NOS l-NAME.

Estudos in vivo com inibidores de arginase demonstraram ser consistentes com os estudos in vitro, confirmando o papel fisiológico da arginase na regulação da síntese de NO. A administração intracavernosal de ABH no coelho anestesiado facilitou a ereção peniana desencadeada pela estimulação do nervo pélvico (Fig. 2) (72). Essas observações sugerem que a inibição da arginase facilitou as ereções aumentando o pool compartimentado de arginina como substrato para NOS neural e endotelial.

Os efeitos benéficos dos inibidores específicos de arginase podem se tornar ainda mais perceptíveis quando usados em condições patológicas onde os níveis de arginase podem ser significativamente aumentados. Por exemplo, a redução da atividade NOS observada no tecido erétil do pênis de homens diabéticos foi normalizada quando tratados com o inibidor de arginase ABH (26,27). Embora faltem estudos sobre a arginase em modelos de doenças dos órgãos genitais, os dados dos tecidos vasculares nongenitais estão se acumulando na literatura. Osanai et al. (73) e Shukla et al. (74) sugeriram que a idade modifica o tamanho do pool de aminoácidos e a disponibilidade de l-arginina. Estudos em ratos jovens e adultos (56) mostraram que a inibição da atividade da arginase com BEC, N-hidroxi-nor-larginina (nor-NOHA) ou difluorometilornitina (DFMO) produziu vasodilatação em anéis da aorta. No tecido aórtico de ratos velhos, a atividade e expressão da arginase foi aumentada enquanto BEC e DFMO restauravam a atividade NOS e os níveis de cGMP quando comparados ao tecido aórtico de ratos jovens. Em microvasos coronarianos suínos, Zhang et al. (75) mostraram que o endotélio expressa arginase e inibição da atividade arginase com DFMO estimula a produção de NO e aumenta a vasodilatação.

Role of NO and arginase in female sexual excusal function

Uma hipótese em desenvolvimento é que após a estimulação sexual, a “excitação genital” prejudicada, como manifestada por insuficiência do clítoris e/ou ingurgitamento vaginal, está ligada em parte à diminuição do influxo arterial. No modelo animal fêmea, a aterosclerose do leito arterial ilio-hipogástrico-pudendal resultou em diminuição do influxo de sangue arterial vaginal e clitorial, assim como redução das respostas de pressão vaginal e do tecido clitorial após a estimulação do nervo pélvico em comparação com animais de controle saudáveis (76). Além disso, a via NO/cGMP é um importante modulador da contratilidade muscular lisa vaginal (77,78) e do fluxo sanguíneo no modelo animal (79,80).

Expressão da atividade arginase nos tecidos genitais femininos.

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NOS e arginase são distribuídas diferentemente entre as regiões anatômicas da vagina do coelho (81). A atividade total de óxido nítrico sintase (nNOS & eNOS) foi maior na vagina proximal do que na vagina distal. Entretanto, a atividade de arginase foi maior na vagina distal do que na vagina proximal (81). A importância fisiológica para esta distribuição anatômica regional única destas enzimas neste modelo animal é desconhecida no momento. A distribuição de NOS e arginase na vagina humana permanece pouco caracterizada. Também temos relatado que a ovariectomia aumentou a atividade total de NOS na vagina proximal com concomitante diminuição da atividade arginase na vagina proximal e distal, sugerindo regulação diferencial destas enzimas por hormônios esteróides sexuais nas várias regiões anatômicas da vagina do coelho (81).

Interessantemente, a atividade vaginal e clitoriana da arginase foi reduzida pela ovariectomia e upregulada pela reposição de estrogênio na vagina distal, sugerindo que a arginase está sob regulação pelos hormônios estrogênicos (81,82). O tratamento de animais ovariectomizados com DHEA, Δ5-androstenediol, ou 5α-DHT não alterou significativamente a atividade da arginase na vagina em relação aos animais ovariectomizados tratados com veículo. O tratamento de animais ovariectomizados com estradiol em combinação com testosterona ou progesterona aumentou a atividade de arginase no clítoris e na vagina distal. Estas observações sugerem que, nos tecidos vaginais e clitorais, a atividade da arginase é modulada por estrogênios de forma tecidual e região específica.

O significado fisiológico da regulação da arginase por hormônios esteróides sexuais na vagina e no clítoris pode ter papéis metabólicos e funcionais; entretanto, o papel da arginase ainda não foi investigado nos tecidos vaginais e clitorais. Sugerimos que a arginase tem um papel crítico no crescimento do epitélio vaginal em resposta aos hormônios esteróides, através da síntese de poliaminas por um caminho semelhante ao relatado nas células endoteliais (83,84). É possível que a arginase desempenhe um papel regulador na proliferação endotelial no leito vascular do clitóris. Entretanto, esta hipótese ainda não foi testada em epitélio vaginal ou tecidos clitorais in vitro ou in vivo.

Inibição da atividade da arginase melhora a hemodinâmica genital feminina.

Estudos anteriores na coelha sugeriram que a via NO-cGMP é um modulador da vasocongestão vaginal e pode desempenhar um papel na excitação sexual genital (80). Também tem sido demonstrado que a vagina distal expressa a atividade da arginase que é inibida pela ABH e BEC. A administração intravenosa do inibidor da arginase ABH aumentou o ingurgitamento vaginal, avaliado pelo aumento do conteúdo de oxihemoglobina usando espectroscopia de infravermelho próximo (Fig. 3) (72,80). A expressão da arginase no clítoris e vagina e o aumento no fluxo sanguíneo observado após a administração do inibidor de arginase ABH sugerem que esta enzima pode desempenhar um papel na modulação do caminho do NO no tecido genital feminino e pode regular a hemodinâmica genital.

Resumo e conclusões

O caminho do óxido nítrico/cGMP é considerado crítico para a função erétil masculina (11-15,18). Nós e outros temos mostrado recentemente que a via do NO/cGMP também desempenha um papel na modulação da hemodinâmica vaginal e clitoriana (77,78,80,85). Alterações na via do NO/cGMP associadas ao envelhecimento, aterosclerose, diabetes, hipercolesterolemia, ou lesões ou traumas genitais são susceptíveis de resultar em disfunção sexual em homens e mulheres. Os mecanismos fisiopatológicos da disfunção sexual na genitália masculina e feminina podem envolver: a) redução da expressão e atividade da NOS, b) aumento do NO scavenging, c) aumento da síntese de inibidores endógenos da NOS, ou d) diminuição da disponibilidade de l-arginina como substrato para óxido nítrico sintase neural e endotelial.

Até o momento, estudos muito limitados estão disponíveis sobre o papel da atividade da arginase na modulação da resposta de excitação genital masculina e feminina (26,27,65,66,71,72). Nesta revisão, resumimos os dados gerados pelo nosso laboratório e os relatados na literatura em relação ao potencial papel regulador da arginase na função erétil e no ingurgitamento vaginal in vitro e in vivo. A disponibilidade de l-arginina como substrato para óxido nítrico sintase nos nervos NANC e endotélio nos tecidos genitais pode ser reduzida pelo aumento da atividade da arginase em resposta à doença ou lesão. A competição pela l-arginina do substrato pode ser pronunciada se a l-arginina estiver presente dentro de um pool compartimentado compartilhado por essas enzimas concorrentes. A disponibilidade intracelular de arginina pode ser reduzida ainda mais no envelhecimento, diabetes ou aterosclerose. Se este fosse o caso, seria antecipado que alterações na arginase em vários estados da doença causariam uma diminuição da produção de NO em resposta à estimulação sexual. Essas alterações patológicas levariam a perfusão ou ingurgitamento insuficiente dos tecidos genitais e respostas disfuncionais à excitação sexual tanto em homens como em mulheres. Como evidenciado pela upregulação da arginase em estados específicos da doença, sua distribuição diferencial na vagina e sua modulação por hormônios esteróides sexuais, essa enzima também pode participar de inúmeros outros processos fisiológicos e fisiopatológicos, como o crescimento dos tecidos, fibrose e função imunológica.

LITERATURA CITADA