Alai

Nossos objetivos a longo prazo são investigar os mecanismos de secreção e as ações de secretin e colecystokinin (CCK) para entender melhor a fisiologia e a fisiopatologia dos dois hormônios intestinais. Esta proposta é testar duas hipóteses principais: 1) a liberação da secretinina e colecistequinina são mediadas luminalmente por fatores de liberação secretados da mucosa superior do intestino delgado e as ações dos dois hormônios na secreção exócrina pancreática são controladas pelos hormônios das ilhotas pancreáticas, incluindo insulina, polipeptídeo pancreático, somatostatina e glucagon. O suco pancreático ou proteases no intestino delgado superior suprimem a liberação de CCK e/ou secreção e secreção pancreática exócrina na fase interdigestiva e/ou intestinal. A regulação do pâncreas exócrino observada em ratos, cães e humanos é mediada hormonalmente. Estas observações sugerem a presença de fatores de liberação de tripsina sensível para os dois hormônios. Os fatores liberadores são encontrados na secreção intestinal superior de ratos como peptídeos sensíveis à tripsina. A presença desses fatores será confirmada ainda mais no rato e no cão. Primeiro, o fator liberador de secreção (S-RF) será isolado do perfusato ácido intestinal ou extrato de ratos e cães e purificado para homogeneidade. A sua estrutura primária será determinada. Posteriormente, os factores de libertação de secretinas (CCK-RF) serão isolados e purificados, e a sua estrutura será determinada. Ambos os fatores serão sintetizados de forma personalizada e seu radioimunoensaio específico será desenvolvido. O mecanismo de liberação de S-RF ou CCK-RF e suas ações in vivo e in vitro serão então investigados. Em ratos conscientes, a imunoneutralização da insulina circulante com um soro anti-insulina de coelho suprime completamente a secreção exócrina pancreática estimulada por uma refeição líquida ou secretino exógeno e CCK-8. Também suprime a liberação de secretinas e CCK. O efeito da insulina nas ações de secretinas e CCK será investigado em ratos, cães e humanos, assim como em animais e pacientes com diabetes mellitus. O estudo será estendido a modelos isolados de pâncreas perfundidos de ratos e cães normais e diabéticos para elucidar o mecanismo da ação da insulina e o papel de 3 hormônios inibidores do pâncreas no pâncreas exócrino. O estudo proposto irá enriquecer o conhecimento fundamental da fisiologia e fisiopatologia da secreção e CCK e da função exócrina do pâncreas, e também nos ajudará a administrar melhor os pacientes com função digestiva e absorvente comprometida, assim como a diabetes.