Tratamento Reprodutivo Masculino como um Ambiente Imunológico Único
Tratamento Reprodutivo Masculino, e o gameta masculino em especial, apresentam um desafio único para o sistema imunológico. O testículo humano produz continuamente espermatozóides altamente diferenciados, derivados de um conjunto de células estaminais espermatogónias a um nível de produtividade e complexidade igualado apenas pelo sistema hematopoiético. Em contraste com os tecidos hematopoiéticos, contudo, os espermatozóides diferenciados aparecem pela primeira vez no momento da maturação sexual, muito depois da maturação do sistema imunitário e do estabelecimento da tolerância imunitária sistémica (Figura 19.1).1 Em humanos, o período entre a edição do repertório de linfócitos e o primeiro aparecimento de números significativos das primeiras células germinais premeioíticas (os espermatócitos) é geralmente superior a 10 anos. Como consequência, as células espermatogénicas expressam muitas proteínas específicas de células e outras moléculas que têm o potencial de serem vistas como “estranhas” ou “não si próprias” pelo sistema imunitário.
FIGURA 19.1. Linha temporal de desenvolvimento da espermatogênese e a maturação do sistema imunológico.
A maioria das células espermatogênicas não aparecem no testículo até o início da meiose na puberdade, enquanto a tolerância ao auto-antigênio é largamente estabelecida pelo momento do nascimento. Como o desenvolvimento de espermatozóides a partir da população de células estaminais espermatogónias envolve processos complexos de reorganização nuclear (meiose) e diferenciação celular (espermatogénese) que são exclusivos dos testículos, existe um enorme potencial para os antigénios da espermatogénese escaparem aos mecanismos de tolerância convencionais.
Sabemos que o sistema imunitário tende a ver as células espermatogénicas como estranhas devido à incidência relativamente elevada de infertilidade auto-imune entre as populações humanas. Mesmo em países desenvolvidos com cuidados de saúde modernos, os auto-anticorpos espermatogénicos representam 5-10% de toda a infertilidade masculina,2,3 enquanto as biópsias testiculares de homens inférteis apresentam frequentemente evidência de reacções inflamatórias assintomáticas.4,5 Noutras formas de doença auto-imune, como a diabetes tipo 1 ou a gastrite, o desenvolvimento de auto-imunidade deve-se à perturbação dos controlos regulamentares normais do sistema imunitário, levando a reacções contra antigénios que normalmente são ignoradas. Apenas um número limitado de antigénios está envolvido e um autoantigénio específico dominante foi normalmente identificado.6 No caso do tracto reprodutivo masculino, pelo contrário, a auto-imunidade geralmente envolve antigénios que não seriam editados fora do repertório auto-reactivo em primeiro lugar. Assim, a infertilidade auto-imune geralmente envolve múltiplos antígenos, bem como diferentes antígenos de um indivíduo para outro.7-9 Além disso, a infertilidade não é o único problema urológico com uma base imunológica. A doença inflamatória pélvica crônica em homens, que pode ser acompanhada por dor perineal ou escrotal recorrente e até debilitante, é uma condição grave e freqüentemente intratável.10-12 As infecções podem representar a causa inicial da maioria desses casos, mas os mecanismos subjacentes quase certamente envolvem um componente auto-imune.10
Desfazer a origem desses distúrbios imunológicos da função reprodutiva é um objetivo clínico importante, mas a questão científica inversa, e igualmente importante, é: O que tem o trato reprodutivo masculino que permite a produção contínua de um grande número de células imunogênicas expressando múltiplos autoantigénios sem problemas aparentes na maioria dos indivíduos? Na maioria dos aspectos, o sistema imunológico dentro do trato reprodutivo masculino parece relativamente normal, com drenagem linfática eficaz e acesso relativamente livre de células imunológicas.13,14 Certamente, existem algumas características estruturais únicas do trato reprodutivo masculino que podem contribuir. Por exemplo, os gametas machos são mantidos a uma temperatura substancialmente mais baixa do que o resto do corpo em espécies com testículos escrotal e epidídimas. Existe também uma barreira sanguínea muito eficaz para as células espermatogênicas dos testículos.15-18 No entanto, esses elementos físicos não podem ser responsáveis por todas as manifestações de proteção imunológica no trato reprodutivo masculino.
Em vez disso, estudos ao longo de muitos anos confirmaram que o trato reprodutivo masculino, e os testículos em particular, constituem um ambiente imunoregulatório único. Existem redes de comunicação e regulação que são comuns tanto à reprodução masculina como ao sistema imunológico, proporcionando muitas sobreposições marcantes entre o controle da espermatogênese e os processos de inflamação e ativação imunológica. Parte desta rede inclui mecanismos imunorreguladores e imunossupressores locais, que existem para fornecer proteção aos antígenos endógenos da espermatogênese, proteção que também se estende aos antígenos expressos por enxertos estranhos inseridos no ambiente dos testículos.19 As células imunológicas que entram no ambiente do trato reprodutivo masculino são modificadas funcionalmente para restringir sua atividade pró-inflamatória e fornecer um ambiente imunologicamente restrito onde as respostas imunológicas específicas dos antígenos são controladas de perto. Equilibrado contra isso, é claro, é a questão de como o trato reprodutivo masculino é capaz de se proteger de infecções recorrentes e desenvolvimento tumoral sob essas circunstâncias.
A observação de que a disfunção reprodutiva não está associada apenas à infecção local e à inflamação que a acompanha, mas também à doença sistêmica, fornece mais evidências de uma relação íntima entre o trato reprodutivo masculino e o sistema imunológico.20,21 Muitas doenças sistêmicas são acompanhadas por uma redução tanto nos níveis séricos de androgênio quanto no rendimento espermático, indicando que a função sexual masculina e o bem-estar geral mantêm uma relação recíproca. Tem sido sugerido que isto representa um mecanismo fisiologicamente importante, tendo evoluído para limitar a actividade reprodutiva durante os períodos de doença. A possibilidade de que a desregulação inflamatória aguda da função reprodutiva masculina possa levar a problemas mais permanentes, como infertilidade auto-imune ou doença inflamatória crônica, também deve ser considerada. Pode até acontecer que o hipogonadismo pré-existente predisponha os homens a doenças inflamatórias. Em um nível fundamental, a capacidade do sistema imunológico e do sistema reprodutivo masculino de coexistir não é menos essencial para o sucesso reprodutivo masculino do que o funcionamento normal da unidade hipotalâmico-hipófise ou as interações críticas entre as células somáticas e as células espermatogênicas. O uso do termo imunofisiologia neste contexto destaca o fato de que a imunologia e a fisiologia básica da reprodução masculina não podem realmente ser separadas.
Desde a publicação original deste capítulo, há quase uma década, houve avanços consideráveis em nossa compreensão da imunofisiologia reprodutiva masculina. Mais significativamente, a inflamação passou para o estágio central da infertilidade masculina, com mais patologias testiculares sendo agora reconhecidas como possuindo características inflamatórias,22,23 e há uma crescente consciência de que mecanismos imunológicos básicos estão subjacentes à função normal do trato reprodutivo.24 Houve um aumento considerável no conhecimento dos mecanismos responsáveis pelo controle das respostas imunológicas testiculares, bem como avanços na compreensão da imunologia única do epidídimo e dos dutos excitantes. O objetivo principal deste capítulo é fornecer uma visão abrangente do campo, incluindo como ele se desenvolveu, seus princípios e mecanismos básicos e um esboço geral do estado atual do conhecimento. A visão geral limita-se à consideração das espécies de mamíferos, como particularmente relevantes para o ser humano.