Alai

Grupo populacional	Incidência de HCC
Homens asiáticos > idade 40	0.4-0,6%/ano
Asiático mulheres > idade 50	0,3-0.6%/ano
Portador HBV com história familiar de HCC	Incidência desconhecida mas maior que sem história familiar
Portador HBV espelhado	3-8%/ano
Preto Africano/Norte-Americano	Incidência desconhecida mas o HCC ocorre numa idade mais jovem
Cirrose por hepatite C	3-8%/ano
Etapa 4 cirrose biliar primária	3-8%/ano
Hemocromatose genética e cirrose	Desconhecido, mas provavelmente >1.5%/ano
Alpha 1-antitripsina e cirrose	Desconhecida, mas provavelmente >1.5%/ano
Outra cirrose
	Desconhecida, mas provavelmente 3-8%/ano

Qual é a terapia inicial mais eficaz?

Selecionar a terapia apropriada para pacientes com CHC

Existem duas considerações: (1) a extensão anatômica do tumor e (2) a função da doença hepática subjacente.

Como afirmação geral, pacientes com cirrose B infantil não são bons candidatos a qualquer forma de terapia. Todas as formas de terapia podem ser administradas a estes pacientes, mas a mortalidade e morbidade relacionadas ao procedimento são mais elevadas do que as da cirrose infantil A. Até o momento, não há dados de resultados para qualquer forma de tratamento do CHC na cirrose B infantil (exceto transplante hepático) que mostrem uma melhora na sobrevida em relação a nenhum tratamento.

Lista de opções terapêuticas iniciais habituais, incluindo orientações de uso, juntamente com o resultado esperado da terapia.

Resecção para CHC

Patientes com cirrose infantil A e hipertensão portal insignificante toleram bem a ressecção. A hipertensão portal que exclui a ressecção inclui um gradiente de pressão portal medido de mais de 10 mmHg, varizes esofágicas, uma contagem de plaquetas inferior a 100.000/mL, e um baço grande em imagens. A ressecção nestes pacientes está associada a um mau prognóstico, ascite pós ressecção frequente, icterícia e deterioração lenta até a morte.

O tumor ideal para ressecção é uma única lesão na periferia do lobo esquerdo ou direito. Infelizmente, poucos tumores são ideais. O tumor deve ser removido com pelo menos 1 cm de margem livre de tumores. Este método geralmente envolve uma hepatectomia parcial direita ou esquerda. Ocasionalmente, com tumores mal situados, pode ser realizada uma trisegmentectomia. Este método requer uma excelente função hepática. Ao invés disso, às vezes é possível realizar uma mesohepatectomia: remoção dos segmentos mediais de ambos os lobos direito e esquerdo. Os tumores mais pequenos e bem localizados podem ser removidos por uma segmentectomia: remoção de um ou dois segmentos. A hepatectomia laparoscópica está a tornar-se mais frequente, com a consequente diminuição das complicações pós-operatórias.

Na melhor das mãos, a mortalidade pós-operatória da hepatectomia, mesmo em cirrose, é inferior a 1%, pois a função hepática longa é preservada e não há hipertensão portal. A sobrevida a longo prazo é de cerca de 50% aos 5 anos. A taxa de recidiva é de 50% a 70% aos 5 anos.

Tranplante hepático para CHC

Tranplante hepático tornou-se uma forma de terapia aceita para CHC. A sobrevida pós-transplante em pacientes devidamente selecionados que realmente recebem um transplante é de cerca de 75% a 80% aos 5 anos. Entretanto, se todos os pacientes listados para o transplante forem contados, a sobrevida em 5 anos está mais próxima a 65% devido à desistência na lista de espera.

Nem todos os CHCs são adequados para transplante. Duas grandes questões permanecem por resolver. Estes são 1) critérios de listagem para transplante e 2) downstaging (ou seja, tratar um tumor que exceda os critérios de listagem para que fique dentro dos critérios).

Critérios de listagem para transplante hepático para CHC

Os critérios clássicos são os chamados “Critérios de Milão”. Os critérios de Milão estabelecem que os pacientes cujos tumores são menores que 5 cm, se únicos, ou menores que 3 cm e em número não superior a 3 podem ser transplantados com uma taxa de sobrevida equivalente a outras indicações (ou seja, cerca de 80% aos 5 anos).

Os critérios de Milão foram baseados na avaliação radiológica pré-transplante da extensão tumoral. No entanto, é claro que alguns pacientes cujos tumores excedem os critérios de Milão podem ser transplantados com boa sobrevida. Isto levou ao desenvolvimento de vários critérios adicionais. Nenhum deles obteve ainda uma ampla aceitação. Estes incluem os critérios de São Francisco, o “conceito Metroticket”, e critérios baseados no volume do tumor, em vez do diâmetro da secção transversal. A maioria dos programas ainda usa os Critérios de Milão.

Downstaging

Downstaging é o processo de tratamento de um CHC que excede os critérios de listagem para que se enquadre nos critérios. A literatura sobre este tema é muito confusa. Não há uniformidade na extensão máxima do tumor que pode ser tratado, nem no tamanho do alvo que é aceitável após o downstaging para que o transplante tenha uma sobrevida razoável.

A avaliação do downstaging depende em grande parte da extensão anatômica do tumor, e não de sua biologia. Como tumores maiores geralmente têm prognósticos piores, não está claro se simplesmente tornar o tumor menor reduz o risco de recidiva para o mesmo nível que para tumores dentro dos critérios de Milão, para começar.

Alguns clínicos usaram a resposta à quimioembolização como critério para avaliar a adequação ao transplante. Os tumores que respondem por encolhimento e não mostram mais crescimento durante 3 meses após a quimioembolização têm um prognóstico muito melhor do que aqueles tumores que não respondem ao tratamento.

Contra-indicações ao transplante hepático para CHC

A invasão vascular na radiologia pré-transplante acarreta um risco muito alto de recidiva pós-transplante, e geralmente é uma contra-indicação ao transplante. A morfologia tumoral pouco diferenciada é também um sinal prognóstico adverso. Entretanto, a importância deste critério em pacientes cujos tumores estão dentro dos critérios de Milão não é clara. Um AFP elevado (>400 ng/mL) também traz um risco elevado de recidiva pós-transplante. No entanto, não está claro se isto deve ser uma contra-indicação absoluta para o transplante.

Além das contra-indicações específicas do tumor, também existem contra-indicações médicas gerais para grandes cirurgias, tais como doenças cardíacas ou pulmonares significativas. Há também contra-indicações sociais. Os pacientes têm que ser capazes de cumprir com o acompanhamento pós-transplante e regime médico. Em pacientes que desenvolveram insuficiência hepática com base na cirrose alcoólica, a maioria dos programas requer um período de abstinência de 6 meses antes de considerar o transplante.

Ablação local

Existem duas formas de ablação local comumente utilizadas: 1) injeção percutânea de etanol (PEI) e 2) ablação por radiofrequência (RFA). A ablação por radiofrequência é a opção preferida porque a destruição tumoral é mais completa, e são necessárias menos sessões para conseguir isso. Em ensaios controlados aleatorizados, a RFA está associada a uma melhor sobrevivência do que a PEI. Ambos podem ser realizados como procedimentos ambulatoriais percutâneos.

As sondas de radiofrequência comumente usadas podem abalar com sucesso uma lesão de até 4 cm de diâmetro. Em lesões menores que 2 cm, a erradicação completa com taxas de recidiva inferiores a 1% aos 5 anos pode ser alcançada. À medida que o tamanho do tumor aumenta, a capacidade de alcançar a erradicação completa diminui, de modo que, a cerca de 3 cm ou mais, a taxa de “cura” é de cerca de 58%.

Lesões maiores podem ser ablacionadas usando múltiplas sondas, mas a taxa de sucesso destas sondas é desconhecida, e também não há dados sobre a sobrevida. Não é certo que alcançar uma grande zona de ablação para um grande tumor melhora a sobrevivência porque quanto maior o tumor, maior a probabilidade de haver pelo menos uma invasão microvascular, com o risco de metástases.

RFA destrói uma borda de fígado normal ao redor do tumor, assim como o próprio tumor. Quanto maior for o tumor, maior é a quantidade de fígado destruído. A quantidade de fígado danificado aumenta exponencialmente, de modo que para um tumor de 2 cm, cerca de 10 cc de fígado normal é destruído; para um tumor de 5 cm, cerca de 65 cc de fígado normal é destruído.

Assim, em pacientes com função hepática marginal, a ablação de tumores maiores acarreta um risco de deterioração da função hepática. Assim, embora a RFA possa ser usada em pacientes com cirrose B infantil, geralmente é reservada para pacientes com tumores pequenos (<3 cm) e aqueles que têm um escore Child-Pugh de 7 a 8, ao invés de 9 a 10.

Chemoembolização

Chemoembolização envolve a inserção de um cateter em um ramo da artéria hepática alimentando o CHC através da artéria femoral e injetando um agente quimioterápico misturado com lipiodol, um agente de contraste radiográfico oleoso. Este procedimento geralmente é seguido pela embolização da artéria que alimenta o tumor. A quimioterapia mais utilizada é a doxorubicina, cisplatina ou mitomicina C.

Chemoembolização tem sido utilizada em todos os estágios da doença, exceto nos mais avançados. No entanto, dados sobre a sobrevida de ensaios controlados aleatorizados vêm apenas em pacientes com boa função hepática (cirrose infantil classe A) e nenhuma evidência radiográfica de invasão de qualquer uma das veias hepáticas, veias portal ou ductos biliares. A quimioembolização melhora a sobrevivência, mas com cerca de 12 a 24 meses.

Complicações da quimioembolização

A complicação mais comum é a síndrome pós-embolização de febre, dor e náuseas. Isto dura cerca de 24 a 28 horas. O agente quimioterápico causa depressão da medula óssea, com risco de infecção durante a fase neutropenica.

As pacientes com anastomoses biliar-entéricas têm um risco particularmente alto de infecção e não devem ser tratadas por quimioembolização. Os pacientes geralmente desenvolvem alopecia. Estruturas biliares periféricas são possíveis, como evidenciado pela presença de dutos biliares dilatados no acompanhamento por imagem.

Pacientes com hepatite B crónica podem desenvolver recrudescência de replicação viral e, subsequentemente, de hepatite aguda ou crónica. Estes pacientes precisam de ser cobertos com um antiviral durante o tratamento e até 3 meses após o mesmo.

Chemobolização em pacientes com cirrose infantil B

Num ensaio aleatório controlado que incluiu pacientes com doença hepática mais avançada, a quimioembolização não demonstrou qualquer vantagem de sobrevivência. A mortalidade pós-procedimento neste estudo foi alta, sugerindo que pacientes com doença hepática mais avançada não toleram bem o procedimento. Portanto, a quimioembolização não é recomendada para pacientes com cirrose hepática infantil B. Estes pacientes podem fazer melhor com outras formas de terapia, como o transplante de fígado.

Chemoembolização em pacientes com invasão vascular

Os ensaios controlados aleatórios mostrando uma vantagem de sobrevivência da quimioembolização excluem pacientes com invasão vascular. Estudos de coorte mostraram que pacientes com invasão vascular têm uma sobrevida muito mais curta do que aqueles sem invasão vascular. Portanto, não se sabe se a quimioembolização nestes pacientes confere uma vantagem de sobrevida. No entanto, a quimioembolização tem sido feita em tais circunstâncias.

A maioria dos clínicos evitaria a quimioembolização em pacientes com obstrução da veia porta principal, por medo de enfarte do fígado pela embolização da artéria hepática. Entretanto, muitos continuam a dar quimioembolização a pacientes com invasão de segunda ordem da veia porta do ramo. Isto não é recomendado nas diretrizes.

Terapia sistêmica para CHC

Só um agente sistêmico já demonstrou aumentar a sobrevida em pacientes com CHC, que é a sorafenibe. A melhora na sobrevida é de cerca de 3 meses em comparação com os pacientes não tratados. Os ensaios randomizados controlados que demonstraram este resultado incluíram apenas pacientes que tinham boa função hepática (Childs’ A) e bom estado de desempenho (WHO stage 1-2). Sorafenib é um inibidor multiquinase que se pensa funcionar inibindo a angiogênese e bloqueando a transdução de sinal em várias vias intracelulares importantes.

A quimioterápicos convencionais não demonstraram aumentar significativamente a sobrevida e estão associados com toxicidade significativa. Alguns ensaios demonstraram mesmo uma diminuição da sobrevivência no grupo tratado. Esta terapia não é recomendada.

Quimioterapia de infusão, onde a droga é infundida na artéria hepática através de uma porta de injeção subcutânea, é popular no Japão. No entanto, os resultados não são bons. Não existem ensaios controlados aleatorizados de poder suficiente para demonstrar um benefício. Em alguns estudos, a sobrevivência do grupo tratado não é diferente da esperada para aquele estágio da doença. Esta terapia não é recomendada.

Uma listagem de um subconjunto de terapias de segunda linha, incluindo diretrizes para escolher e utilizar estas terapias de resgate

Outras formas de terapia para CHC

Existem várias formas adicionais de tratamento que foram concebidas para o CHC. Nenhuma, no entanto, foi adequadamente testada.

Radioembolização envolve a injeção de partículas radiolabeladas (contas de vidro ou partículas de resina) no ramo da artéria hepática que alimenta o tumor. Este tratamento tem sido associado a respostas tumorais substanciais, mas ainda falta demonstrar que a radioembolização é superior à quimioembolização ou outras formas de tratamento.

Ligação da artéria hepática agora raramente é utilizada. A embolização da bexiga continua a ser utilizada, mas não há evidência satisfatória de eficácia na melhoria da sobrevida. A quimioembolização pode ser administrada com o uso de grânulos de borracha. Estes demonstraram em um único estudo ser aproximadamente equivalentes à quimioembolização padrão, mas com menos efeitos colaterais.

Lista destes, incluindo quaisquer diretrizes para monitorar os efeitos colaterais.

N/A

Como devo monitorar o paciente com carcinoma hepatocelular?

Monitoramento pós-tratamento de pacientes com CHC

O manejo pós-tratamento de pacientes com CHC é dirigido a avaliar a resposta ao tratamento, presença ou ausência de recidiva, e progressão da doença hepática. A monitorização da resposta e recorrência é geralmente realizada por imagem, geralmente com o mesmo método de imagem que foi utilizado no diagnóstico inicial. São utilizados os mesmos critérios diagnósticos: hipervascularidade arterial e lavagem da fase venosa. A recidiva é mostrada por um foco que exibe estas características. Em pacientes que tinham tumores secretores de AFP, o AFP também pode ser usado para monitorar a recidiva. Entretanto, como a avaliação da recorrência requer imagens mesmo que o AFP esteja aumentando, a menos que a lesão seja visível na imagem, nada pode ser feito. Portanto, não é claro que a monitorização do AFP acrescente alguma coisa.

As doenças hepáticas devem ser monitorizadas através de testes sanguíneos regulares. Além disso, os pacientes com cirrose devem ter uma gastroscopia para procurar varizes esofágicas e, se presentes, estas devem ser tratadas por ligadura de banda.

Se a doença hepática subjacente puder ser tratada, o risco de doença recorrente pode ser reduzido. Isto aplica-se principalmente à hepatite B e à hepatite C.

Quais são as evidências?

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