Alai

Este o moștenire de război pe care nimeni nu și-a dorit-o: efectele persistente ale erbicidului tactic numit Agent Orange. Acesta a fost războiul „pământului pârjolit” – distrugerea vegetației pentru a curăța peisajul rural de locurile în care inamicul să se ascundă – dus la nivelul următor, cu 20 de milioane de galoane de defolianți chimici pulverizați de armata americană în Asia de Sud-Est între 1962 și 1971.

Nimeni nu a știut cât de proastă a fost această idee până după război, când cele peste 2,5 milioane de oameni din SUA. soldați (și aproximativ 4 milioane de soldați și civili din Vietnam) care au fost expuși la agentul portocaliu – cei care l-au pulverizat pe câmpul de luptă și cei care au încărcat butoaie de agent portocaliu în camioane și trenuri la depozitele de aprovizionare de aici, din SUA – au început să raporteze probleme majore de sănătate, inclusiv cancer.

Mulți au dezvoltat cancer de prostată și, în fiecare an, tot mai mulți veterani din Vietnam sunt diagnosticați cu această boală. Mai rău, „bărbații care au fost expuși la Agent Orange și la alte substanțe chimice de pe câmpul de luptă prezintă adesea un cancer de prostată mai agresiv”, spune Jeffrey Jones, doctor în medicină, șeful secției de urologie de la Michael E. DeBakey Veteran Affairs Medical Center (MEDVAMC).

De ce se întâmplă acest lucru? Nimeni nu cunoaște natura exactă a reprogramării genetice care îi face pe cei expuși la agentul portocaliu mai predispuși la cancer. În cadrul unui parteneriat între VA și Fundația pentru Cancerul de Prostată (Prostate Cancer Foundation – PCF), Jones și colegii săi au primit o subvenție pentru a găsi niște răspunsuri mult așteptate, folosind o bază de date masivă de mostre medicale de la mii de veterani. „MEDVAMC este unul dintre cele mai mari centre de îngrijire primară și terțiară pentru veterani”, notează Jones. „Tratăm sute de bărbați cu cancer de prostată localizat și metastatic în fiecare an”. Dintre aceștia, între 5 și 10 la sută au fost expuși la substanțe chimice de pe câmpul de luptă, cum ar fi Agent Orange. Spre deosebire de multe studii, în care bărbații afro-americani sunt subreprezentați – în ciuda faptului că acești bărbați, împreună cu bărbații care au antecedente familiale de cancer de prostată, prezintă un risc mai mare de a se îmbolnăvi – bărbații de culoare și caucazieni „sunt reprezentați în mod egal în cohorta noastră de pacienți.”

Ce conținea chestia asta? Au existat mai multe dintre aceste „erbicide curcubeu” folosite în timpul războiului ca parte a Operațiunii Ranch Hand – inclusiv agenți albaștri, verzi, roz, albi și mov – dar portocaliu a fost cel mai mare. Cel mai rău ingredient al său era TCDD (tetraclorodibenzo-P-dioxină), un membru deosebit de josnic al unei familii urâte de compuși chimici numiți dioxine. Nu există nici o scăpare: dioxinele sunt extrem de toxice, chiar și în cantități mici.

Deși motivul – legătura dintre cancerul de prostată și Agentul Orange – este clară, modul – ce se întâmplă la nivel molecular pentru a-i face pe bărbați nu doar mai predispuși la a face boala, ci și la a dezvolta un grad mai mare de cancer care este mai dificil de tratat – nu este înțeles, spune Jones. El este interesat în special de modificările epigenetice cauzate de mediu: microalterări ale ADN-ului care ar putea face ca o genă să nu mai poată funcționa corespunzător sau, atunci când astfel de modificări se produc în timp ce cancerul progresează, acționează ca un accelerator pe un foc, făcând ca flăcările să crească și să se răspândească mai repede. Una dintre aceste modificări este metilarea, acumularea de bagaje suplimentare pe ADN, ca niște craci pe o balenă. Acestea sunt modificări minuscule, dar – gândiți-vă la rugina de pe o cheie, astfel încât aceasta nu se mai potrivește într-o încuietoare – se pot aduna. Aceste modificări pot fi accelerate la bărbații care au deja un risc mai mare de a dezvolta cancer de prostată. Învățarea a ceea ce trebuie să caute ar putea ajuta oamenii de știință să prezică riscul unui bărbat de a dezvolta un cancer agresiv și riscul de reapariție a cancerului după tratament. De asemenea, ar putea identifica noi ținte pentru tratarea cancerului cu risc ridicat sau avansat.

În țesuturi de biopsie, probe de patologie, sânge, urină și alte probe din bănci, Jones și colegii săi caută modificări epigenetice cauzate de mediu în gene. Căutarea unor astfel de dovezi nu este ușoară, notează el. „Nu este ceva ce se comandă pur și simplu un test și primești răspunsurile; este nevoie de destulă ingeniozitate pentru a obține rezultatele pe care le căutăm.”

Utilizând o tehnologie extrem de sofisticată, cercetătorii vor analiza, de asemenea, metabolomica, amprenta metabolică distinctivă în cadrul celulelor prostatei și ale cancerului de prostată, și transcriptomica, genele care sunt exprimate în aceste celule. Aceștia vor studia factorii epigenetici folosind microarrays de ADN, cipuri care pot analiza mii de gene la un moment dat. Deoarece oamenii de știință au descoperit distincții importante în modul în care cancerul de prostată se prezintă și se dezvoltă în funcție de rasă – cancerul tinde să debuteze într-o zonă diferită a prostatei la bărbații afro-americani, de exemplu, și tinde să fie mai agresiv – Jones și colegii săi vor analiza diferențele rasiale, inclusiv posibilele mutații în receptorii de androgeni (hormoni masculini).

Studiile care implică factori de mediu încep întotdeauna cu epidemiologia, notează Jones. „Nu avem răspunsuri mecaniciste pentru o mulțime de probleme legate de sănătate imediat. Începem să vedem buzunare de diferențe în ceea ce privește apariția unui anumit eveniment, iar apoi începem să căutăm cauza.” De exemplu, dacă o grămadă de oameni se prezintă la spital cu otrăvire alimentară, primul lucru pe care trebuie să-l facă anchetatorii este să dea înapoi: „Ce ați mâncat? Unde ați mâncat? Apoi se izolează de unde provine intoxicația alimentară. Există o grupare clară a cazurilor de cancer la bărbații care au fost expuși la agentul Orange. Nu știm cum se întâmplă acest lucru. Știm cine a fost în zonele de expunere. Putem estima într-o oarecare măsură expunerea relativă. Încercăm să înțelegem doza de expunere pentru a schimba expresia genetică”, iar apoi să trecem la înțelegerea „proceselor celulare atent orchestrate” care determină apariția cancerului.

Jones vrea ca veteranii să știe acest lucru: „Suntem preocupați de sănătatea voastră. Dacă ați fost expus la agentul portocaliu, vrem să înțelegem factorii care vă predispun la dezvoltarea cancerului de prostată și vrem să prevenim ca viitorii veterani să se îmbolnăvească. Vrem, de asemenea, să-i tratăm pe cei care au boala și sperăm că această cercetare ne va oferi ținte mai bune pentru terapie și mijloace mai bune de a diagnostica și trata cancerul de prostată.”

Chiar dacă bărbații expuși la agentul portocaliu pot împărtăși aceeași cauză a cancerului de prostată, notează Jones, „nu se pare că va exista un tratament „universal” care să funcționeze pentru toți veteranii. Va trebui să individualizăm terapia în funcție de tiparele tumorii lor. De aceea încercăm să înțelegem comportamentul individual al acestor celule tumorale, astfel încât să putem concepe terapii mai bune pentru a opri creșterea cancerelor.”