US Pharm. 2006;11:20-28.
Agitația (activitate verbală și/sau motorie crescută, precum și neliniște, anxietate, tensiune și teamă) și agresivitatea (comportament verbal sau fizic de autoafirmare care rezultă din impulsuri înnăscute și/sau un răspuns la frustrare care se poate manifesta prin înjurături/amenințări și/sau comportament distructiv și de atac față de obiecte sau persoane) sunt simptome frecvent prezente la pacienții cu tulburări ale sistemului nervos central (SNC).
De exemplu, pacienții cu demență prezintă tulburări cognitive, precum și simptome comportamentale și psihologice, inclusiv agitație, agresivitate, iritabilitate, iluzii, tulburări de somn, anxietate și fobii.1 Cea mai frecventă formă de demență, boala Alzheimer, se caracterizează printr-un declin gradual al performanțelor cognitive, o capacitate din ce în ce mai afectată de a efectua activitățile vieții de zi cu zi, precum și tulburări neuropsihiatrice și comportamentale.2 Simptomele neuropsihiatrice ale demenței sunt asociate cu rezultate slabe atât pentru pacienți, cât și pentru îngrijitori.3 Agresivitatea, agitația sau psihoza apar la un moment dat la majoritatea persoanelor cu această boală.4
Agitația și agresivitatea (de exemplu, sub formă de impulsivitate și comportament auto-vătămător) sunt, de asemenea, observate la pacienții cu alte afecțiuni, cum ar fi leziuni cerebrale traumatice, retard mental și dizabilități de dezvoltare și la pacienții cu boli psihiatrice (de exemplu, depresie, schizofrenie).
Calificarea și cuantificarea rapoartelor de agitație și agresivitate pot ajuta clinicianul în evaluarea, tratamentul și monitorizarea tulburărilor neuropsihiatrice. Acest articol va discuta importanța individualizării terapiei și va prezenta o schiță a diverșilor agenți, precum și date privind utilizarea lor, în special la vârstnici. Vă rugăm să rețineți: Acest articol discută despre utilizările off-label sau investigaționale ale medicamentelor psihotrope și ale altor medicamente care pot să nu fie aprobate de FDA.
Populații speciale de pacienți
Adultul în vârstă: Semnele și simptomele psihologice, ca și semnele și simptomele fizice, pot fi nespecifice la pacienții geriatrici. De exemplu, psihoza paranoidă poate fi manifestarea unei depresii subiacente.5 În acest caz, tratarea depresiei subiacente poate atenua agitația și agresivitatea secundare tulburării de dispoziție. În plus, durerea nerecunoscută sau insuficient tratată, precum și delirul secundar toxicității anticolinergice și anxietatea secundară unor afecțiuni medicale (de exemplu, hipertiroidism, aritmii cardiace, hipoglicemie, dificultăți de respirație/edem pulmonar) se pot prezenta ca agitație. Tratamentul adecvat al acestor afecțiuni subiacente poate duce la rezolvarea agitației.
Este, de asemenea, posibil ca agitația sau comportamentele perturbatoare la pacienții geriatrici să fie răspunsuri rezonabile la situații nepotrivite sau la interacțiunea personală cu un îngrijitor, cu o persoană din personalul unității de îngrijire, cu soțul/soția etc.5 Prin urmare, este important să se introducă medicamente psihotrope numai după ce un medic a identificat simptomele pacienților și ceea ce le-ar fi putut cauza.5
La pacienții vârstnici cu leziuni cerebrale traumatice, agitația poate indica o exacerbare a unei tulburări comportamentale preexistente legate de demență sau poate fi legată de dezinhibiția frontală sau de mania disforică.6
Retardare mintală/dizabilități de dezvoltare: În prezent, speranța de viață a unei persoane cu retard mental este de 66 de ani, față de 19 ani în anii 1930. Tulburările de comportament sunt cel mai frecvent motiv pentru care persoanele cu retard mintal sunt plasate în unități extrafamiliale sau sunt direcționate pentru îngrijire psihiatrică.7 Este important de reținut că problemele de comportament sunt frecvent situaționale, iar factorii care precipită un episod comportamental pot fi de obicei identificați. Prin urmare, schimbările de mediu și modificarea comportamentului (tabelul 1) sunt componente importante în dezvoltarea unui plan de tratament cuprinzător.
Comportamentul auto-vătămător este una dintre cele mai frecvente și mai provocatoare probleme de comportament întâlnite la pacienții cu autism sau retard mintal sever. Atunci când comportamentul auto-vătămător este rezistent la schimbările de mediu și la modificarea comportamentului, cea mai eficientă intervenție este tratamentul tulburării psihiatrice subiacente cu un agent psihotropic adecvat.8 Evaluarea și diagnosticarea atentă sunt esențiale pentru selectarea tratamentului adecvat.8
Tratamentul pentru agitație și agresivitate
Alegerea unei terapii de primă linie pentru agresivitate depinde de tulburarea subiacentă. În timp ce intervențiile de mediu și comportamentale (tabelul 1) trebuie întotdeauna încercate, sunt necesare recomandări actuale și bazate pe dovezi pentru a ghida utilizarea unei mari varietăți de agenți farmacologici în managementul simptomelor neuropsihiatrice.3 Pentru pacienții cu agresivitate, farmacoterapia este considerată tratament primar, deoarece agitația și agresivitatea pot escalada până la violență care poate duce la spitalizare de urgență.9
Terapia individualizată este o componentă cheie în selectarea adecvată a unei terapii farmacologice. Evaluarea și tratarea atentă a unei boli psihiatrice subiacente și adaptarea regimurilor de medicație sunt esențiale. S-a sugerat, de asemenea, evaluarea eficacității medicamentelor și reducerea periodică a medicației și/sau perioade fără medicamente în cadrul studiilor clinice.
Intervenție farmacologică acută: Atunci când o amenințare acută include agresiune sau violență, o benzodiazepină cu acțiune scurtă (de exemplu, lorazepam; t 1/2 = 10 până la 16 ore și fără metaboliți activi) și un agent antipsihotic (de exemplu, convențional sau de a doua generație ) sunt eficiente și recomandate pentru intervenția pe termen scurt.7,9-11
Abordări farmacologice pe termen lung: Deși sunt necesare mai multe studii bine controlate în cercetarea agresivității, au fost raportate multe dintre datele din studii clinice, rapoarte de caz, scrisori și articole de analiză privind etiologia și farmacoterapia agresivității.9 Agenți precum clozapina, beta-blocantele, carbamazepina, acidul valproic, buspirona, trazodona și inhibitorii recaptării serotoninei au fost utilizați pentru tratamentul agresivității.9
Este important de reținut că sedarea ca măsură pe termen lung nu va îmbunătăți nivelul de funcționare al individului și poate afecta negativ aderența la medicație.10 Deoarece reacțiile paradoxale – inclusiv comportamentul hiperactiv și agresiv, în special la pacienții psihiatrici – au fost raportate cu benzodiazepine, acești agenți ar trebui evitați la vârstnici atunci când este posibil.11 De asemenea, deși utilizarea continuă a lorazepamului este recomandată la pacienții cu schizofrenie care prezintă simptome de agitație, ratarea dozelor poate duce la simptome de sevraj care pot duce la creșterea agitației, iritabilității și excitabilității.10 Alte tratamente implică agenți utilizați în mod adjuvant sau pentru persoanele fără tulburări psihiatrice comorbide.
Antipsihotice de a doua generație: Un studiu dublu-orb controlat cu placebo realizat de Brodaty et al. a arătat că tratamentul cu risperidonă în doze mici (doză medie, 0,95 mg/zi) a dus la o ameliorare semnificativă a agresivității, agitației și psihozei la pacienții vârstnici din căminele de bătrâni cu demență.12 Nouăzeci și patru la sută din grupul cu risperidonă și 92% din grupul cu placebo au raportat cel puțin un eveniment advers, somnolența și infecția tractului urinar fiind raportate mai frecvent la pacienții care au luat risperidonă și agitația fiind raportată mai frecvent la cei care au luat placebo. Procentul de pacienți care au raportat simptome extrapiramidale nu a fost semnificativ diferit între grupul risperidonă (23 %) și grupul placebo (16 %).12
În plus, un studiu recent realizat de Onor et al. a analizat eficacitatea și tolerabilitatea risperidonei pentru tratamentul tulburărilor psihologice și comportamentale asociate demenței la 135 de pacienți cu boala Alzheimer cu vârste cuprinse între 60 și 85 de ani.1 Participanții au fost tratați cu risperidonă la o doză inițială de 0,5 mg o dată pe zi, la culcare. Doza a fost crescută la 1 mg în două doze (dimineața și seara) după primele trei zile de tratament și în continuare la 1,5 mg la fiecare trei zile (alternativ dimineața și seara) până la atenuarea simptomelor psihiatrice.1 Rezultatele au indicat că a existat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic la patru și 12 săptămâni (P <.0001; rezultate mai bune la 12 decât la patru săptămâni). Cercetătorii au remarcat că intervenția cu risperidonă în doze mici a fost bine tolerată la pacienții cu demență și a fost clar asociată cu reduceri ale agitației și agresivității, precum și ale iritabilității, delirului, tulburărilor de somn, anxietății și fobiilor.1
Pe de altă parte, Sink et al. au constatat că terapiile farmacologice nu sunt deosebit de eficiente pentru gestionarea simptomelor neuropsihiatrice ale demenței.3 Dintre agenții pe care i-au analizat, antipsihoticele atipice risperidona și olanzapina au avut cele mai bune dovezi de eficacitate, deși efectele au fost modeste și complicate în continuare de un risc crescut de accident vascular cerebral.3 Ei au propus că ar putea fi justificate studii suplimentare care să exploreze utilizarea inhibitorilor de colinesterază la pacienții cu niveluri ridicate de simptome neuropsihiatrice.3
În plus, în urma unei revizuiri sistematice a trialurilor cu antipsihotice atipice pentru tratamentul agresivității și psihozei, Ballard și Waite au concluzionat că risperidona și olanzapina sunt utile în reducerea agresivității și că risperidona reduce psihoza; cu toate acestea, ambele sunt asociate cu evenimente cerebrovasculare adverse grave și simptome extrapiramidale.4 Prin urmare, în ciuda eficacității lor modeste, nici risperidona și nici olanzapina nu ar trebui să fie utilizate în mod obișnuit pentru a trata pacienții cu demență care prezintă agresivitate sau psihoză, cu excepția cazului în care există un risc marcat sau suferință severă.4 Mai mult, autorii au remarcat că, deși nu au fost disponibile date suficiente din studiile luate în considerare, o meta-analiză a 17 studii controlate cu placebo ale neurolepticelor atipice pentru tratamentul simptomelor comportamentale la persoanele cu demență a sugerat o creștere semnificativă a mortalității.4
De aici, avertismentele de pe caseta neagră: Risc crescut de mortalitate la pacienții vârstnici cu demență care primesc agenți antipsihotici de a doua generație (atipici); acești agenți nu sunt aprobați de FDA pentru psihoza legată de demență (majoritatea deceselor se datorează evenimentelor cardiovasculare sau infecțioase). Important de reținut este riscul crescut de aritmii fatale asociat cu mai mulți agenți antipsihotici convenționali și de a doua generație (de exemplu, haloperidol, tioridazină, olanzapină, risperidonă, ziprasidonă) secundar prelungirii intervalului QT.7
Beta-blocante: Capacitatea sporită de răspuns comportamental la norepinefrina din SNC în boala Alzheimer poate contribui la fiziopatologia comportamentelor perturbatoare, cum ar fi agresivitatea, lipsa de cooperare în ceea ce privește îngrijirea necesară, iritabilitatea și ritmul sub presiune.13 Această teorie este susținută și mai mult de dovezile care indică faptul că beta-blocantele sunt eficiente în diminuarea frecvenței și intensității acceselor agresive asociate cu o mare varietate de afecțiuni, cum ar fi demența, retardul mintal profund, leziunile cerebrale, tulburarea de stres posttraumatic și schizofrenia. Beta-blocantele (de exemplu, propranolol, metoprolol, pindololol) au fost utilizate pentru a trata comportamentul agresiv, impulsiv, auto-vătămător și violent la unii pacienți cu retard mintal și boli psihiatrice.14,15 Propranololul a fost, de asemenea, utilizat pentru a viza izbucnirile de furie la pacienții cu tulburare de deficit de atenție și tulburare explozivă intermitentă.16
Deși mai multe rapoarte sugerează că dozele intermediare sau mari de propranolol (80 până la 160 mg/zi și, respectiv, 200 până la 600 mg/zi) pot trata eficient comportamentul agresiv la pacienții cu demență, pot apărea efecte secundare semnificative la această doză.17 Pentru a minimiza aceste efecte secundare, Shankle și colab. au tratat un grup mic de pacienți cu demență și comportament agresiv și perturbator cu doze mici de propranolol în monoterapie (10 până la 80 mg/zi).17 Doza mică de propranolol a redus efectiv agresivitatea la 67% dintre pacienți în primele două săptămâni de tratament și a rămas eficientă pe durata urmăririi (una până la 14 luni). Cei care au răspuns la tratament au avut reduceri semnificative ale agresivității/agitației fizice și verbale și ale mersului pe jos/abandonării. Cercetătorii au sugerat că propranololul în doze mici ar trebui să fie studiat în continuare ca tratament pentru agresivitate sau agitație la pacienții cu demență.
Un alt studiu randomizat dublu-orb de mici dimensiuni realizat de Peskind et al. a evaluat eficacitatea propranololului pentru gestionarea comportamentelor disruptive rezistente la tratament și a stării comportamentale generale la rezidenții din căminele de bătrâni cu boală Alzheimer probabilă sau posibilă.13 Persoanele (vârsta 85 ± 8 ani) cu boală Alzheimer probabilă sau posibilă și comportamente disruptive persistente care au interferat cu îngrijirea necesară au primit fie propranolol, fie placebo. Toți pacienții au continuat să primească doze stabile de psihotrope prescrise anterior, care au fost menținute la dozele prestudiate pe toată durata studiului. După o perioadă de titrare a dozei de propranolol sau placebo de până la nouă zile (conform algoritmului de dozare), indivizii au fost menținuți la doza maximă obținută timp de șase săptămâni.
Propranololul (doză medie, 106 ± 38 mg/zi) a fost semnificativ mai eficient decât placebo în îmbunătățirea stării comportamentale generale.13 În rândul pacienților care au luat propranololol, ameliorarea la itemii individuali din Inventarul neuropsihiatric a fost semnificativă doar pentru „agitație/agresivitate” și „anxietate” și a atins o semnificație statistică la limită, favorizând propranololul față de placebo doar pentru „agitație/agresivitate”; ritmul sub presiune și iritabilitatea nu au părut să răspundă la propranolol.13 La pacienții care au luat propranolol și care au fost evaluați ca fiind „moderat îmbunătățiți” sau „marcat îmbunătățiți” la sfârșitul fazei de studiu dublu-orb, îmbunătățirea stării comportamentale generale s-a diminuat după șase luni de tratament cu propranololol în regim deschis.13 Cercetătorii au concluzionat că tratamentul de augmentare cu propranolol pe termen scurt a părut a fi modest eficient și bine tolerat pentru starea comportamentală generală la rezidenții din căminele de bătrâni cu boală Alzheimer probabilă sau posibilă complicată de comportamente perturbatoare. În timp ce cercetătorii au sugerat că propranololul ar putea fi util pentru tratarea agresivității și a lipsei de cooperare la această populație de pacienți, ei au remarcat că utilitatea sa a fost limitată de frecvența ridicată a contraindicațiilor relative la tratamentul cu antagoniști beta-adrenergici și de diminuarea îmbunătățirilor comportamentale inițiale în timp.13
Într-un alt studiu, Herrmann et al. au randomizat pacienții la șapte săptămâni de tratament cu agentul de norepinefrină pindololol (doză maximă de 20 mg bid) sau placebo într-un design crossover. Aceștia au observat că modificările răspunsului la norepinefrină (reflectate de un răspuns atenuat al hormonului de creștere la provocarea cu clonidină) și o agresivitate mai severă au fost asociate cu un răspuns mai bun la pindolol.18 Ei au concluzionat că caracteristicile individuale ale pacienților, inclusiv modificările neurotransmițătorilor subiacente, pot fi utile pentru a prezice răspunsul la terapie.18
Este important de reținut că beta-blocantele sunt contraindicate pacienților cu defecte de conducere cardiacă, insuficiență cardiacă evidentă, aritmie Brady, boală reactivă a căilor respiratorii, boală vasculară periferică și diabet zaharat tratat cu insulină.5 Mai mult, propranololul poate provoca oboseală, somnolență sau depresie.5 Dacă debitul cardiac este scăzut, utilizarea unui beta-blocant poate determina scăderea fluxului sanguin renal și a ratei de filtrare glomerulară.5 Acești agenți trebuie retrași lent la pacienții cu boală coronariană.5
Stabilizatori de dispoziție: În mod empiric, se poate lua în considerare un studiu cu divalproex sodic adjuvant, litiu sau carbamazepină pentru pacienții cu schizofrenie însoțită de un comportament agresiv persistent.10 Pentru pacienții cu schizofrenie care prezintă agitație, excitație, agresivitate sau violență, ghidurile de consens ale experților sugerează utilizarea stabilizatorilor de dispoziție ca adjuvant la terapia antipsihotică.19 Stabilizatorii de dispoziție reglează dispoziția și, eventual, reduc impulsivitatea și, prin urmare, au fost utilizați din ce în ce mai mult la pacienții cu schizofrenie sau alte tulburări (de ex, retard mintal însoțit de tulburare de control al impulsurilor).10 Parametrii care trebuie monitorizați în primele șase luni de tratament includ funcția hepatică și hemograma completă (CBC), deși concentrațiile serice nu sunt corelate cu răspunsul comportamental.11
O serie de studii au demonstrat beneficiul divalproex-sodiu în tratamentul agitației și al demenței.11 Într-un studiu recent randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, realizat de Tariot și colab., rezidenților unui azil de bătrâni cu boală Alzheimer probabilă sau posibilă complicată cu agitație li s-a administrat divalproex-sodiu (doza țintă, 750 mg/zi) sau placebo timp de șase săptămâni. Contrar constatărilor din studiile anterioare, divalproex sodic (doza medie, 800 mg/zi) nu s-a dovedit a fi benefic pentru tratamentul agitației în demență.20
Datele privind utilizarea litiului la pacienții schizofrenici sunt mixte.10 Litiul a fost utilizat ca adjuvant pentru comportamentul agresiv și a fost chiar recomandat ca agent antiagresiv de primă linie pentru pacienții fără tulburări psihiatrice comorbide.9 Cu toate acestea, o sensibilitate extremă la efectele litiului poate fi observată la unii adulți în vârstă.11 În timp ce dozele inițiale trebuie ajustate pentru funcția renală, dozele ulterioare trebuie ajustate pe baza concentrațiilor serice și a răspunsului. Vârstnicii pot fi menținuți, de obicei, la capătul inferior al intervalului terapeutic (0,6 până la 0,8 mEq/L); concentrațiile serice de litiu sunt prelevate la 12 ore după administrarea dozei.11 Parametrii de monitorizare includ funcția renală, tiroidiană și cardiovasculară; starea fluidelor, electroliții serici, hemograma cu diferențial și analiza de urină; și semnele de toxicitate (de ex, sedare, confuzie, tremurături, dureri articulare, modificări vizuale, convulsii, comă).11 Utilizarea litiului la vârstnici este limitată de numeroasele interacțiuni medicamentoase, ajustări ale dozei renale, sensibilitatea la efecte și dificultățile de monitorizare a semnelor de toxicitate.
Antidepresive: Agresivitatea impulsivă și violența pot fi legate de efectele asupra receptorilor de serotonină.10,21,22 În plus, o perturbare a sistemului serotoninergic a fost implicată din cauza nivelurilor scăzute ale acidului 5-hidroxiindolacetic în lichidul cefalorahidian sau din cauza unui răspuns atenuat la provocările neuroendocrine.23-27 Aceste deducții au fost trase din studii de evaluare a pacienților agresivi cu tulburări de personalitate și tulburări de consum de substanțe.10
Datele indică faptul că tratamentul cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) este benefic la pacienții cu agresivitate; s-a demonstrat că fluoxetina scade incidentele violente la pacienții cu schizofrenie cronică; fluvoxamina (întreruptă în Statele Unite) adăugată la risperidonă a demonstrat eficacitate în gestionarea agresivității la pacienții cu schizofrenie; iar citalopramul adjuvant a fost eficient în scăderea incidentelor agresive la pacienții cu schizofrenie violentă.10
Un studiu de evaluare a eficacității creșterii sertralinei (50 până la 200 mg) la pacienții ambulatoriali cu boala Alz heimer care au fost tratați cu donepezil a constatat un avantaj modest, dar semnificativ din punct de vedere statistic al sertralinei față de creșterea cu placebo și un avantaj semnificativ din punct de vedere clinic și statistic într-un subgrup de pacienți cu simptome comportamentale și psihologice moderate până la severe ale demenței.28
Studii recente de evaluare a inhibitorilor acetilcolinesterazei (de exemplu, donepezil, rivastigmină) sugerează că donepezilul reduce simptomele comportamentale, în special tulburările de dispoziție și iluziile, la pacienții cu boala Alzheimer cu psihopatologie relativ severă.29 În plus, în rândul rezidenților din căminele de bătrâni cu boală Alzheimer probabilă moderată până la severă, 26 de săptămâni de tratament cu rivastigmină a fost asociat cu scăderea scorurilor de evaluare pentru o gamă largă de tulburări comportamentale în subgrupul de pacienți cu simptome comportamentale la momentul inițial.2
Este important de reținut că ISRS trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu antecedente de manie (de exemplu, tulburare bipolară), deoarece acestea pot activa hipomania/mania sau pot duce la cicluri rapide.10,11
Intervenție nonfarmacologică: Terapia electroconvulsivă (ECT) adjuvantă a fost utilizată la pacienții schizofrenici agresivi care nu răspund la terapia farmacologică.10 De fapt, ECT este un tratament eficient pentru tulburările mintale severe (de exemplu, depresia majoră, depresia delirantă, catatonia malignă, tulburarea bipolară, delirul maniacal, schizofrenia și sindromul neuroleptic malign) și s-a dovedit a fi eficient la pacienții considerați refractari la alte tratamente.30 ECTreduce agresivitatea, excitația, sinuciderea, melancolia și catatonia.30 Tratamentul cu succes la copii, adolescenți și vârstnici a indicat că vârsta nu este o barieră pentru ECT.
Chiar dacă depășesc scopul acestui articol, informații despre utilizarea, contraindicațiile și avantajele contenției fizice la pacienții agresivi și violenți, precum și informații despre liniile directoare ale Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations pot fi găsite în Manualul Merck de diagnostic și terapie, ediția a 18-a.
Concluzie
În timp ce intervențiile de mediu și comportamentale ar trebui să fie încercate inițial pentru simptome neuropsihiatrice, cum ar fi agitația și agresivitatea la pacienții cu demență, recomandările actuale și bazate pe dovezi ar trebui să ghideze utilizarea unei mari varietăți de agenți farmacologici. Se recomandă tratarea tulburării psihiatrice comorbide subiacente și se sugerează o terapie individualizată, adaptată, pe baza scenariului clinic general. Atunci când se ia în considerare tratamentul pe termen lung al simptomelor persistente, se recomandă reevaluarea și reevaluarea periodică a planului de tratament.
1. Onor ML, Saina M, Trevisiol M, et al. Experiența clinică cu risperidona în tratamentul simptomelor comportamentale și psihologice ale demenței. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006 Oct 2; .
2. Cummings JL, Koumaras B, Chen M, Mirski D; Rivastigmine Nursing Home Study Team. Efectele tratamentului cu rivastigmină asupra tulburărilor neuropsihice și comportamentale ale rezidenților din căminele de bătrâni cu boală Alzheimer probabil moderată până la severă: un studiu deschis, multicentric, de 26 de săptămâni. Am J Geriatr Pharmacother. 2005;3:137-148.
3. Sink KM, Holden KF, Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. JAMA. 2005;293:596-608.
4. Ballard C, Waite J. The effectiveness of atypical antipsychotics for the treatment of aggression and psychosis in Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD003476.
5. Kane RL, Ouslander JG, Abrass IB. Essentials of Clinical Geriatrics. Ed. a 4-a. New York: McGraw-Hill, Inc.; 1999:402-411.
6. Kim E. Elderly. În: Bătrâni: Silver JM, McAllister TW, Yudofsky SC, eds. Textbook of Traumatic Brain Injury. American Psychiatric Publishing, Inc; 2005:495-508.
7. Beers MH, Porter RS, Jones TV, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. Ediția a 18-a. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 2006:1669-1670, 1718, 1724-1725, 2245, 2482-2483, 2491-2495.
8. Tsiouris JA, Cohen IL, Patti PJ, Korosh WM. Tratamentul tulburărilor psihiatrice nediagnosticate anterior la persoanele cu dizabilități de dezvoltare a scăzut sau a eliminat comportamentul auto-vătămător. J Clin Psychiatry. 2003;64:1081-1090.
9. Pabis DJ, Stanislav SW. Farmacoterapia comportamentului agresiv. Ann Pharmacother. 1996;30:278-287.
10. Citrome L. Current Treatments of Agitation and Aggression. WebMD CME. 28 mai 2002. Disponibil la: www.medscape.com/viewarticle/433701. Accesat la 3 octombrie 2006.
11. Semla TP, Beizer JL, Higbee MD. Geriatric Dosage Handbook. Ediția a 10-a. Cleveland, Ohio: Lexi-Comp, Inc.; 2005.
12. Brodaty H, Ames D, Snowdon J, et al. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry. 2003;64:134-143.
13. Peskind ER, Tsuang DW, Bonner LT, et al. Propranolol pentru comportamente disruptive la rezidenții căminelor de bătrâni cu boală Alzheimer probabilă sau posibilă: un studiu controlat cu placebo. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2005;19:23-28.
14. Kastner T, Burlingham K, Friedman DL. Metoprolol pentru comportamentul agresiv la persoanele cu retard mintal. Am Fam Physician. 1990;42:1585-1588.
15. Silver JM, Yudofsky SC, Slater JA, et al. Tratamentul cu propranolol al pacienților agresivi spitalizați cronic. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1999;11:328-335.
16. Mattes JA. Eficacitatea comparativă a carbamazepinei și a propranololului pentru izbucnirile de furie. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1990;2:159-164.
17. Shankle WR, Nielson KA, Cotman CW. Doza mică de propranolol reduce agresivitatea și agitația asemănătoare cu cea asociată cu disfuncția orbitofrontală la pacienții vârstnici cu demență. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1995;9:233-237.
18. Herrmann N, Lanctot KL, Eryavec G, Khan LR. Activitatea noradrenergică este asociată cu răspunsul la pindolol la pacienții cu boală Alzheimer agresivă. J Psychopharmacol. 2004;18:215-220.
19. Tratamentul schizofreniei 1999. Seria de ghiduri de consens ale experților. J Clin Psychiatry. 1999;60 Suppl 11:3-80.
20. Tariot PN, Raman R, Jakimovich L, et al. Divalproex sodiu la rezidenții din căminele de bătrâni cu boală Alzheimer posibilă sau probabilă complicată de agitație: un studiu randomizat, controlat. Am J Geriatr Psychiatry. 2005;13:942-949.
21. Apter A, van Praag HM, Plutchik R, et al. Interrelații între anxietate, agresivitate, impulsivitate și dispoziție: un grup legat serotoninergic? Psychiatry Res. 1990;32:191-199.
22. Roy A, Linnoila M. Comportamentul sinucigaș, impulsivitatea și serotonina. Acta Psychiatr Scand. 1988;78:529-535.
23. Linnoila M, Virkkunen M, Scheinin M, et al. Concentrația scăzută de acid 5-hidroxiindolacetic din lichidul cefalorahidian diferențiază comportamentul violent impulsiv de cel nonimpulsiv. Life Sci. 1983;33:2609-2614.
24. Virkkunen M, Linnoila M. Serotonina la alcoolicii de sex masculin cu debut precoce, cu comportament violent. Ann Med. 1990;22:327-331.
25. Virkkunen M, De Jong J, Bartko J, Linnoila M. Concomitanții psihobiologici ai istoricului tentativelor de sinucidere în rândul infractorilor violenți și a celor care declanșează incendii impulsive. Arch Gen Psychiatry. 1989;46:604-606.
26. Virkkunen M, Goldman D, Nielsen DA, Linnoila M. Low brain serotonin turnover rate (low CSF 5-HIAA) și violența impulsivă. J Psychiatry Neurosci. 1995;20:271-275.
27. Coccaro EF, Siever LJ, Klar HM, et al. Studii serotoninergice la pacienții cu tulburări afective și de personalitate. Corelații cu comportamentul agresiv suicidar și impulsiv. Arch Gen Psychiatry. 1989;46:587-599.
28. Finkel SI, Mintzer JE, Dysken M, et al. Un studiu randomizat, controlat cu placebo al eficacității și siguranței sertralinei în tratamentul manifestărilor comportamentale ale bolii Alzheimer la pacienții ambulatoriali tratați cu donepezil. Int J Geriatr Psychiatry. 2004;19:9-18.
29. Cummings JL, McRae T, Zhang R; Grupul de studiu Donepezil-Sertralină. Efectele donepezilului asupra simptomelor neuropsihiatrice la pacienții cu demență și tulburări comportamentale severe. Am J Geriatr Psychiatry. 2006;14:605-612.