Alai

Summary

Background: Pentru a evalua incidența, consecințele și strategia de prevenire a aloimunizărilor anti-D la purtătoarele variantei D în populația obstetricală din județul Split-Dalmația, Croația. Metode: Evenimentele de imunizare RhD au fost evaluate retrospectiv pentru perioada cuprinsă între 1993 și 2012. Femeile au fost testate pentru antigenul RhD și anticorpii neregulate. Cele cu anticorpi anti-D care nu erau serologic D- au fost genotipate pentru RHD. Acestea au fost evaluate pentru istoricul obstetrical și transfuzional și pentru titrul lor de anti-D. Nou-născuții au fost evaluați pentru statusul RhD, testul antiglobulinei directe (DAT), nivelul hemoglobinei și al bilirubinei, terapia transfuzională, precum și fototerapia și rezultatul. Rezultate: Din 104.884 de nașteri vii, 102.982 de femei au fost testate pentru antigenul RhD. Imunizarea anti-D a avut loc la 184 de femei, ceea ce reprezintă 0,9% din indivizii cu risc de formare a anti-D. 181 de cazuri au apărut la femei tipizate serologic ca D-. Trei femei au fost purtătoare D parțiale (DVa n = 2, DNB n = 1), inițial tipizate RhD+ și recunoscute ca purtătoare ale variantei D după ce a avut loc imunizarea. Titrul anti-D a variat de la 1:1 la 1:16. Șase copii au fost RhD+, patru au avut DAT pozitiv și doi au fost supuși la fototerapie. Concluzii: Imunizarea anti-D a avut loc la gravidele purtătoare parțiale D (DVa, DNB). Copiii RhD+ au avut markeri serologici ai bolii hemolitice a fătului și nou-născutului (HDFN), fără cazuri de HDFN severă.

© 2016 S. Karger GmbH, Freiburg

Introducere

Antigenul RhD este un antigen înalt imunogen semnificativ pentru medicina obstetricală datorită capacității anti-D de a provoca boala hemolitică a fătului și nou-născutului (HDFN) . În afară de D+ obișnuit , antigenul D ar putea fi prezentat în mai mult de 200 de variante cunoscute în prezent ca variante D . Expresia redusă a antigenului D este denumită în mod tradițional „D slabă”, în timp ce „D parțială” reprezintă variantele în care mutațiile și rearanjamentele genetice duc la modificarea secvenței proteice din care lipsesc anumite polipeptide de pe suprafața externă a hematiilor , deși s-a dovedit că distincția dintre D slabă și D parțială este fluidă și că tipurile de D slabă posedă antigene D ușor până la considerabil alterate . Cele mai multe variante de D slab la caucazieni includ D slab tip 1, tip 2 și tip 3, care nu sunt cunoscute ca formând aloanti-D . În schimb, purtătorii de D parțial sunt predispuși la formarea de anti-D . Categoria DVI este cea mai relevantă din punct de vedere clinic D parțial în rândul caucazienilor, fiind varianta D cel mai frecvent raportată ca fiind implicată în imunizarea anti-D, precum și în HDFN . HDFN la nou-născuții proveniți de la mame cu D parțial cu anti-D a fost documentată, dar în cele mai multe cazuri fusese ușoară, cu rare excepții .

Riscul scăzut al imunizării RhD la femeile cu tipuri D slabe 1, 2 și 3 este motivul pentru care majoritatea autorilor susțin că femeile cu tipuri D slabe prevalente nu necesită imunoprofilaxie RhD , iar pacientele cu D slabe ar putea primi în siguranță unități RBC D+ . În schimb, femeile cu D parțial ar trebui să fie clasificate ca D- având în vedere managementul prenatal și imunoprofilaxia RhD . În Europa, reactivii anti-D sunt selectați pentru a clasifica în mod deliberat gravidele purtătoare de DVI ca fiind D- pentru a se asigura că astfel de mame vor primi imunoprofilaxie RhD în al doilea trimestru și/sau postpartum. Distribuția variantelor D variază în rândul diferitelor populații, iar recunoașterea lor depinde de alegerea reactivilor de tipare D utilizați .

Am evaluat retrospectiv cazurile de aloimunizare RhD și antigen RhD la femeile gravide pentru o perioadă de 20 de ani. Pentru femeile care nu au fost serologic D-, am analizat cauza imunizării (transfuzie sau sarcină), reactivitatea lor serologică și genotipul RHD. De asemenea, am determinat dacă au existat cazuri de HDFN în rândul copiilor de mame cu variantă D alimunizate RhD. Scopul studiului a fost de a evalua incidența și consecințele aloimunizărilor anti-D ale purtătorilor variantei D în populația obstetricală din județul Split-Dalmația.

Material și metode

Studiul de față a fost realizat la Departamentul de Medicină Transfuzională al Centrului Spitalicesc Universitar Split, în județul Split-Dalmația, Croația. Județul Split-Dalmația are aproximativ 5.000 de nașteri într-un an. Spitalul este o instituție regională responsabilă de îngrijirea generală a sarcinii, de monitorizarea femeilor cu hemoglobine roșii imunizate și de gestionarea nașterilor. Toate femeile însărcinate din această regiune au fost tipizate pentru antigenii ABO și RhD și testate pentru anticorpi neregulate la prima lor vizită. La fiecare vizită ulterioară, s-a efectuat doar controlul prin testul indirect de antiglobulină (IAT). Imunoprofilaxia RhD este administrată de rutină femeilor RhD- după nașterea unui copil RhD+. Femeile cu varianta D au fost tratate ca RhD- dacă a fost necesară terapia transfuzională, dar nu au primit imunoprofilaxie RhD. În cazul în care genotiparea RHD a evidențiat antigenul D parțial, imunoprofilaxia a fost administrată după nașterea copilului RhD+.

Pregnate cu varianta D și anti-D

Am evaluat retrospectiv evenimentele de imunizare RhD în populația obstetricală pentru perioada 1 ianuarie 1993 – 31 decembrie 2012. În județul Split-Dalmația, 104.884 de nașteri vii au fost înregistrate între 1 ianuarie 1993 și 31 decembrie 2012. În această perioadă, 102.982 de sarcini au fost testate pentru antigene ABO și RhD și pentru anticorpi neregulate la departamentul nostru (acoperire de screening de 98%, ceea ce este în concordanță cu un studiu anterior privind populația noastră obstetricală) . Numărul de teste de tipare RhD și numărul de variante D recunoscute serologic au fost colectate din protocolul scris manual pentru testele pacienților obstetricali pentru perioada 1993-2001 și din baza de date computerizată pentru perioada 2002-2012.

În această perioadă am folosit formulare de urmărire a imunizării pentru urmărirea gravidelor cu aloanticorp anti-D, care au fost completate după ce au fost detectați aloanticorpii clinic relevanți. Din aceste formulare am analizat numărul total de gravide cu imunizare RhD, cu analiza detaliată a femeilor imunizate RhD care nu au fost serologic RhD-. Pentru aceste femei am analizat evenimentele de imunizare care ar putea cauza imunizarea RhD, sarcinile anterioare, transfuziile anterioare și administrarea imunoprofilaxiei RhD postpartum; în plus, am analizat genotipul RHD al femeilor cu variantă D. În timpul sarcinii, titrul de anticorpi anti-D a fost măsurat la intervale de 2-4 săptămâni, iar rezultatele pentru fiecare măsurătoare au fost înregistrate în formularele de urmărire a imunizării. Formularele conțineau, de asemenea, date despre statusul RhD al nou-născuților și testul direct la antiglobulină (DAT).

Datele despre copiii RhD+ proveniți de la femei cu varianta D cu anticorpi anti-D au fost colectate din istoricul pacienților de pe Departamentul de Pediatrie și Neonatologie. Informațiile colectate au inclus date despre HDFN, nivelurile neonatale de hemoglobină și bilirubină, terapia transfuzională neonatală și fototerapia și alte rezultate neonatale.

Tiparea serologică a antigenului RhD

În perioada 1 ianuarie 1993 – 10 aprilie 2008, tiparea RhD de rutină a fost realizată prin aglutinare directă în test în eprubetă cu doi dintre următorii reactivi monoclonali: Anti-D M MonoGnost® (MS-201; BioGnost, Zagreb, Croația); NovaClone® Anti-D IgM+IgG Monoclonal Blend (CI 175-2, D415, 1E4, Immucor Gamma, Dartmouth, NS, Canada); Anti-D MG MonoGnost® (RUM-1 IgM, MS-26 IgG, BioGnost).

Dacă antigenul RhD a fost tipizat negativ în aglutinarea directă, a fost tipizat în IAT. Antigenul RhD tipizat negativ în aglutinarea directă, dar pozitiv în IAT, a fost clasificat ca „variantă D”. Testarea antigenului RhD în IAT prin metoda coloanei a fost efectuată cu ajutorul amestecului monoclonal-policlonal uman Anti-D BioClone® (Ortho Clinical Diagnostics, Raritan, NJ, SUA).

Din 10 aprilie 2008 până la 31 decembrie 2012, tipizarea RhD în aglutinare directă a fost efectuată prin tehnologia automată a microcolumnei folosind caseta de grupare ABO-DD (Ortho Clinical Diagnostics) care conține doi reactivi monoclonali IgM anti-D (clona D7B8, și clona RUM-1). Testarea antigenului RhD în IAT a fost omisă după ce s-a introdus tehnologia cu microcolonii. Cazurile cu rezultate serologice discordante au fost trimise pentru analiza moleculară a RHD, iar imunoprofilaxia a fost implementată pentru femeile care s-au dovedit a fi purtătoare parțiale de D.

Genotiparea RHD

Extragerea ADN-ului din probele de sânge EDTA a fost realizată manual cu QIAamp DNA Blood Mini kit® (Qiaqen, Hilden, Germania) sau cu Qiacube analyser® (Qiaqen). Tipizarea moleculară a variantelor D a fost realizată cu ajutorul kiturilor PCR-SSP (Ready GeneWeak D® și Ready GeneCDE®; Inno-Train, Kronberg im Taunus, Germania), în conformitate cu instrucțiunile producătorului.

Rezultate

În perioada observată, din 102.982 de sarcini testate pentru antigene ABO și RhD și anticorpi neregulate, au existat 184 de gravide afectate de aloimunizare RhD la 20.050 de femei care erau variante RhD sau D. Aceasta reprezintă 0,9% din femeile însărcinate cu risc de aloimunizare RhD. Dintre acestea, 181 de femei au fost tipizate serologic RhD-, iar 3 imunizări (1,63% din imunizările anti-D) au avut loc la femei care erau purtătoare de variante RhD. Genotiparea RHD a definit că 2 din 3 femei erau D parțial de tip Va, în timp ce 1 femeie era purtătoare de D parțial de tip DNB (fig. 1). Toate cele 3 femei au fost etichetate ca RhD+ în serologia inițială de tipare a antigenului RhD, din cauza alegerii reactivilor care au fost utilizați la momentul respectiv (Anti-D M MonoGnost, NovaClone Anti-D IgM+IgG Monoclonal Blend Anti-D IgM+IgG. Prin urmare, 2 din 3 au primit hematii RhD+ și niciunul dintre ei nu a primit imunoprofilaxie anti-D antenatală sau postnatală. Caracteristicile femeii cu D parțial cu imunizare anti-D sunt prezentate în tabelul 1. Una dintre ele (DVa) a fost imunizată exclusiv din cauza sarcinii, în timp ce pentru celelalte 2 femei (DVa și DNB) imunizarea a fost, cel mai probabil, consecința faptului că au fost transfuzate cu hematii RhD+ (tabelul 1).

În timpul perioadei de studiu, 484 de femei au fost tipizate ca variantă D (Du) folosind doar metode de tipare serologică. Acestor femei nu li s-a administrat imunoprofilaxie, dar au primit unități D- RBC în caz de transfuzie (fig. 1). Nu au existat cazuri de formare de anti-D în rândul acestora.

Tabelul 2 prezintă date privind titrul anti-D al mamelor imunizate, precum și date privind copiii lor afectați, inclusiv DAT neonatal, hemoglobina, bilirubina, fototerapia și terapia transfuzională.

La femeia cu varianta DNB s-a constatat că era imunizată în timpul investigației DAT pozitiv al nou-născutului. Deoarece femeia era cetățean al Bosniei și Herțegovinei și ajunsese în Croația cu puțin timp înainte de travaliu, nu au fost disponibile date despre testele sale imunohematologice anterioare. Cu toate acestea, folosind informațiile din istoricul său de sănătate, am constatat că primise hematii A+ după nașterea copilului anterior. Nou-născutul a necesitat doar fototerapie. Sarcina ei ulterioară a dus la nașterea unui copil al cărui DAT a fost puternic pozitiv, iar copilul a necesitat o transfuzie de completare în a opta zi de viață. Cu toate acestea, transfuzia nu a fost atribuită hemolizei, ci unei intervenții chirurgicale din cauza herniei încarcerate.

A doua femeie (D parțial de tip Va) a fost găsită aloimunizată la depistarea de rutină repetată a anticorpilor neregulate în a 34-a săptămână a celei de-a doua sarcini. Istoricul ei transfuzional a fost negativ. Deși purta un copil RhD+, titrul ei anti-D a rămas foarte scăzut pe tot parcursul sarcinii. Testul DAT al nou-născutului după naștere a fost negativ, iar nivelurile de bilirubină și hemoglobină se aflau în intervalele de referință. Cu toate acestea, cel de-al doilea copil RhD+ al ei a avut niveluri de bilirubină patologic ridicate și a necesitat fototerapie.

Cea de-a treia femeie (D parțial de tip Va) a fost găsită ca fiind aloimunizată la grupa sanguină de rutină și screening în a doua sarcină, prima ei sarcină a fost fără evenimente, dar urmată de transfuzia a două unități de hematii A+ RhD+. În ciuda faptului că din cele patru sarcini ulterioare, două au dus la nașterea unor copii RhD+ al căror DAT a fost 1+ pozitiv și că ea a avut cel mai mare titru anti-D dintre toate cele 3 femei, la niciunul dintre copiii ei nu au fost detectate niveluri de bilirubină patologic ridicate, icter vizibil sau anemie, perioadele lor postnatale au fost fără evenimente și au fost externați din spital fără complicații. În total, femeile cu variante D parțiale și imunizare anti-D au avut în total șase sarcini cu copii RhD+. Doi nou-născuți au avut nevoie de fototerapie, dar nu au existat cazuri de HDFN severă.

Discuție

Acest studiu analizează imunizările RhD la femeile gravide care erau purtătoare de variante D, în județul Split-Dalmația. Am găsit 184 de gravide cu anticorpi anti-D, ceea ce reprezintă 0,9% din indivizii cu risc de formare de anti-D. Acest lucru este în concordanță cu o lucrare recentă privind populația noastră obstetricală cu anti-D . Un procent atât de ridicat este atribuit faptului că profilaxia antenatală nu este implementată în țara noastră, iar necesitatea ca aceasta să devină o practică standard a fost deja subliniată . 181 de femei aloimunizate au fost tipizate serologic ca RhD-. Trei persoane aloimunizate, tipizate inițial ca RhD+, erau purtătoare de D parțial. Nu au existat cazuri de formare de anti-D în rândul femeilor gravide care au fost recunoscute inițial ca variante D și cărora li s-a atribuit statutul „Du”.

În ghidurile din unele țări pentru prevenirea aloimunizării anti-D, se afirmă că femeile cu D slab sau Du nu necesită profilaxie, în timp ce recomandările mai noi subliniază importanța rezolvării rezultatelor neclare ale tipizării RhD , și tratarea tuturor variantelor D, altele decât D slab tipurile 1, 2 și 3, ca D- .

Până în 2008, testarea antigenului RhD în centrul nostru s-a bazat doar pe serologie. Femeile care s-au dovedit a fi RhD- prin metoda tubului prin aglutinare directă, dar RhD+ la aglutinarea indirectă, au fost atribuite variantei D sau Du și nu au primit imunoprofilaxie RhD; cu toate acestea, au fost considerate RhD- având în vedere terapia transfuzională. Utilizând această abordare, femeile gravide cu antigen D parțial au fost clasificate ca variantă D sau Du. și nu au primit imunoprofilaxie; în consecință, evenimentele de imunizare datorate sarcinii nu au fost prevenite. În centrul nostru, începând din 2008, cazurile cu rezultate neclare ale tipizării serologice RhD au fost supuse analizei moleculare RHD, iar imunoprofilaxia a fost implementată pentru femeile care au fost genotipate ca purtătoare de D parțial. Alte studii subliniază, de asemenea, importanța genotipării RHD la gravidele cu antigenul D variant pentru a identifica corect purtătoarele D parțiale cărora trebuie să li se administreze imunoprofilaxie .

Toate cele 3 femei D parțiale aloimunizate din cercetarea noastră nu au primit imunoprofilaxie, iar 2 dintre ele au primit unități de hematii RhD+, deoarece nu au fost recunoscute inițial ca fiind purtătoare de variante D și au fost tipizate ca RhD+. Doar 1 eveniment de imunizare la o femeie cu D parțial a fost legat în întregime de sarcină. Pentru celelalte 2 imunizări RhD nu a fost posibil să se stabilească dacă transfuzia sau sarcina a cauzat imunizarea. Acest lucru sugerează că recunoașterea variantelor D în timpul tipizării serologice este esențială pentru a se asigura că gravidele purtătoare de D parțial D sunt tratate ca RhD- având în vedere terapia transfuzională și imunoprofilaxia.

După ce tipizarea RhD în IAT a fost eliminată pentru femeile gravide în 2008, cele cu varianta DVI, dacă sunt prezente în populația noastră obstetricală, au fost tipizate ca RhD- în timp ce anterior erau atribuite ca variantă D sau Du, deoarece DVI dă reacții pozitive la aglutinarea indirectă cu reactivul anti-D folosit pentru tipizarea IAT. Cu toate acestea, nu am găsit cazuri de anti-D la mamele cu DVI. În ciuda faptului că varianta DVI este reținută pentru varianta D parțială cea mai relevantă din punct de vedere clinic în rândul caucazienilor , femeile afectate din studiul nostru au fost din categoriile DVa și DNB. Mai mult, cercetările efectuate pe donatori de sânge din aceeași regiune geografică nu au găsit purtători ai categoriei DVI parțial . Se știe că DNB este cea mai răspândită variantă D parțială în regiunile învecinate din Europa Centrală . În cazul nostru, singurul purtător de DNB provenea dintr-o regiune geografică învecinată din Bosnia și Herțegovina, în timp ce ambii purtători de DVa proveneau din zona investigată a județului Split-Dalmația. Acest lucru implică necesitatea de a lua în considerare variabilitatea geografică în ceea ce privește prevalența variantelor D atunci când se implementează standardele de tipare RhD și imunoprofilaxie.

Niciun caz de formare de anti-D la femeile cărora li s-a atribuit inițial statusul RhD+ sau Du nu a fost atribuit tipurilor D slabe atunci când s-a efectuat genotiparea pe cazurile aloimunizate înregistrate. Acest lucru era de așteptat, deoarece cele mai răspândite variante de D slab răspândite în Croația sunt D slab tip 3, tip 1 și tip 2, în timp ce în partea mediteraneană a Croației, în care a fost efectuat studiul, cea mai frecventă este D slab tip 1, urmată de tipul 3 și 2 . Spre deosebire de constatările autorilor din populațiile necaucaziene, în care tipurile de D slab predispuse la formarea de anti-D sunt frecvente, este sigur să presupunem că purtătorii de D slab în populația noastră obstetricală nu necesită imunoprofilaxie . Cu toate acestea, având în vedere că într-un studiu publicat anterior asupra populației croate s-a constatat că tipul slab D 4.2, despre care se știe că produce anti-D, este prezent în partea mediteraneană a Croației, prudența este obligatorie. Mai mult decât atât, într-un studiu efectuat de Hyland și colab. asupra femeilor însărcinate RhD- , au fost găsiți purtători ai variantei D în rândul femeilor aloimunizate. Unele hematii parțial D nu reacționează cu anti-D nici măcar cu IAT . În studiul nostru, genotiparea nu a fost efectuată la femeile RhD- aloimunizate; prin urmare, este posibil ca unele persoane cu varianta D cu anti-D să fi fost ratate de tehnicile noastre serologice utilizate la momentul respectiv.

În mod similar cu constatările majorității celorlalți autori, imunizările anti-D ale femeilor cu D parțial au dus în cea mai mare parte la markeri serologici de HDFN, dar fără consecințe clinice grave . Este interesant de observat că, în studiul nostru, femeia cu cel mai mare titru anti-D dintre toate cele 3 femei a dat naștere unor copii al căror DAT a fost doar 1+, în timp ce copiii femeii cu un titru mai mic au fost mai proeminent afectați din punct de vedere serologic, cu DAT 4+. Factorii care implică severitatea HDFN sunt încă un subiect de cercetare potențial . În ciuda faptului că majoritatea cazurilor de HDFN la mamele cu D parțial sunt ușoare, a fost raportat și un rezultat fatal .

În timp ce formarea anti-D la femeile non-RhD- este extrem de rară, evenimentele de imunizare demonstrate confirmă faptul că este relevantă identificarea corectă a purtătorilor de D parțial, care necesită a fi considerați RhD- având în vedere terapia transfuzională și imunoprofilaxia. Cercetări recente din SUA au constatat că efectuarea genotipării RHD în rândul femeilor gravide cu fenotipuri D slabe din punct de vedere serologic este o strategie neutră din punct de vedere al costurilor, economiile de costuri fiind susceptibile de a crește ușor în timp . Pe lângă importanța incontestabilă a genotipării RHD în rezolvarea rezultatelor discrepante ale tipizării RhD și în discernerea variantelor D, este necesar să se sublinieze relevanța tipizării serologice, deoarece necesitatea genotipării nu va fi recunoscută dacă variantele D nu sunt recunoscute în timpul tipizării serologice inițiale și dacă purtătorilor de variante D li se atribuie RhD+. În studiul nostru, toate cele 3 gravide cu anti-D nu au fost recunoscute inițial ca variante D din cauza reactivității puternice a hematiilor lor cu reactivii monoclonali utilizați la momentul respectiv. Putem concluziona că alegerea reactivilor pentru tipizarea serologică RhD este crucială pentru recunoașterea variantelor D și, în consecință, pentru recunoașterea necesității unei tipizări moleculare RhD.

În cele din urmă, în acest studiu am constatat că nu au existat cazuri de imunizare RhD la femeile gravide tipizate inițial ca variantă D, dar imunizările au avut loc la femeile care au fost tipizate ca RhD+. Acest lucru implică necesitatea unor investigații suplimentare pentru a face o alegere adecvată a reactivilor pentru tipizarea serologică RhD care să detecteze variantele D cu risc de aloimunizare anti-D în populația noastră.

Limitele acestui studiu retrospectiv sunt perioada lungă de urmărire, schimbările în metodele și reactivii care au fost utilizați în timpul perioadei de studiu, precum și algoritmul de testare. Modificările includ omiterea tipizării RhD în IAT după 2008 și introducerea imunoprofilaxiei pentru gravidele cu antigen D parțial după 2008, în timp ce înainte de 2008 profilaxia nu era administrată la femeile cu orice variantă D. O altă limitare a studiului nostru este faptul că genotiparea nu a fost efectuată la femeile RhD- aloimunizate.

În ciuda acestor limitări, credem că este foarte important să urmărim populația obstetricală pe o perioadă lungă de timp. Acest lucru ne-ar permite să evaluăm adecvarea strategiei de tipare serologică a antigenului RhD și a administrării imunoprofilaxiei la femeile gravide cu variante D.

Recunoștințe

Autorii sunt recunoscători lui Pera Erceg-Maglic, Hanija Dadic-Jadric, Branka Skelin, Dejana Bogdanic, Ivica Bradaric, Vedrana Burilovic și Nina Ipavec pentru colectarea datelor în timpul cercetării.

Precondiții etice

Studiul a fost aprobat de Comitetul Etic al Centrului Spitalului Universitar din Split.

Declarație de dezvăluire

Autorii nu dezvăluie niciun conflict de interese.

Contactele autorului

Detalii articol / publicație

Copyright / Doze de medicamente / Disclaimer

Copyright: Toate drepturile rezervate. Nici o parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată sub orice formă sau prin orice mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv prin fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informației, fără permisiunea scrisă a editorului.
Dosare de medicamente: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile curente la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și la reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozelor și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar utilizat.
Disclaimer: Afirmațiile, opiniile și datele conținute în această publicație aparțin exclusiv autorilor și colaboratorilor individuali și nu editorilor și editorului (editorilor). Apariția anunțurilor publicitare sau/și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, susținere sau aprobare a produselor sau serviciilor anunțate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină răspunderea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele la care se face referire în conținut sau în reclame.

.