Biserica a fost formată și întemeiată la Rusalii în Ierusalim. Urmașii lui Iisus ca Mesia (Ha Maschiach), își trag originea de a deveni cunoscuți în lume ca „creștini” de la comunitatea fondată în Antiohia: „Atunci Barnaba a plecat la Tars, ca să-l caute pe Saul; și când l-a găsit, l-a adus la Antiohia”. Timp de un an întreg s-au întâlnit cu biserica și au învățat un număr mare de oameni. Ucenicii, ale căror origini au început în dispersia rezultată în urma persecuțiilor din Ierusalim, au fost „numiți mai întâi creștini la Antiohia”. Cunoscuți sub o varietate de nume, inclusiv „Urmașii Căii”. Recunoscuți mai târziu de apostolii din Ierusalim, unul dintre membrii săi de frunte a fost Barnaba, care a fost trimis să organizeze noua biserică (vezi Fapte 11:19-26) (vezi Centrele timpurii ale creștinismului). Mai târziu, a devenit Patriarhia Antiohiei, fiind una dintre cele cinci patriarhii majore – adică Pentarhia – Pentarhia este un model de organizare bisericească susținut din punct de vedere istoric în Biserica Ortodoxă Răsăriteană. Și-a găsit cea mai deplină expresie în legile împăratului Iustinian I al Imperiului Bizantin.
După Fapte 11:19-26, comunitatea creștină din Antiohia a început atunci când creștinii care au fost împrăștiați din Ierusalim din cauza persecuțiilor au fugit în Antiohia. Lor li s-au alăturat creștinii din Cipru și Cirene care au migrat în Antiohia. În Antiohia, adepții lui Isus au fost numiți pentru prima dată creștini.
Un principal punct de interes, totuși, este legat de progresul creștinismului în rândul credincioșilor neevrei. Tradiția susține că prima biserică a neamurilor a fost fondată în Antiohia, Fapte 11:20-21, unde este consemnat faptul că ucenicii lui Isus Hristos au fost numiți pentru prima dată creștini (Fapte 11:26). De la Antiohia a pornit Sfântul Pavel în călătoriile sale misionare.
În timpul dispersării Bisericii inițiale de la Ierusalim, în timpul tulburărilor care au urmat în urma acțiunii îndrăznețe a lui Ștefan, anumiți evrei ciprioți și cirenaici, care fuseseră crescuți în comunități grecești și care aveau perspective diferite asupra lumii față de evreii palestinieni, au venit în Antiohia. Acolo au făcut „inovația” de a se adresa nu doar evreilor, ci și grecilor (vezi Temători de Dumnezeu pentru contextul istoric). Putem înțelege aici (1) că cuvintele folosite implică predicarea cu succes și admiterea grecilor în congregația creștină și (2) că o astfel de inovație a avut loc prin grade lente și a început în sinagogă, unde prozeliții greci au auzit cuvântul.
Antioch este intim legată de istoria timpurie a Evangheliei. A fost marele punct central de unde au fost trimiși misionari către neamuri (probabil în urma Marii Comisiuni). A fost locul de naștere al celebrului părinte creștin Hrisostom, care a murit în anul 407 d.Hr.
Nicolas, diaconul celor șapte diaconi, a fost un prozelit din Antiohia. Creștinii împrăștiați prin martiriul lui Ștefan au predicat la Antiohia grecilor idolatri, nu „grecilor” sau evreilor vorbitori de greacă, conform manuscrisului alexandrin Fapte 11:20-26, de unde s-a format o biserică sub îngrijirea lui Barnaba și Pavel. Din Antiohia, caritatea lor a fost trimisă prin mâinile lui Barnaba și ale lui Saul către frații din Ierusalim care sufereau de foamete.
Paul și-a început aici slujirea în mod sistematic. La Antiohia, iudaizatorii din Ierusalim au tulburat biserica Fapte 15:1. Aici Pavel l-a mustrat pe Petru pentru disimulare (Galateni 2:11-12, incidentul de la Antiohia). De la Antiohia, Pavel a pornit în prima sa călătorie misionară Fapte 13:1-3 și s-a întors la ea Fapte 14:26. A început, după decretul de la Ierusalim, să se adreseze convertiților neamuri la Antiohia și și-a încheiat, acolo, a doua sa călătorie misionară Faptele 15:36,18:22-23. Tot acolo a început și cea de-a treia călătorie a sa. Ulterior, Ignațiu a fost episcop acolo timp de patruzeci de ani, până la martiriul său din anul 107 d.Hr.
Sediul patriarhatului a fost în trecut Antiohia, în ceea ce este acum Turcia. Cu toate acestea, în secolul al XV-lea, a fost mutat în Siria ca răspuns la invazia otomană.
Câteva rituri și imnuri preoțești grecești „sinagogale antice” au supraviețuit parțial până în prezent, în special în slujbele bisericești distincte ale comunităților melchite și greco-ortodoxe din provincia Hatay din sudul Turciei, Siria, Liban și nordul Israelului. Membrii acestor comunități se numesc încă Rûm, ceea ce înseamnă literalmente „roman oriental” sau bizantin în turcă, persană și arabă. Termenul „Rum” este folosit de preferință față de „Ionani” care înseamnă grecesc sau „ionic”
.