Introduction: Ce este boala Alzheimer?
Boala Alzheimer (AD) este cea mai frecventă formă de demență și afectează mai ales adulții în vârstă. În prezent, peste 5,8 milioane de persoane din SUA suferă de această boală1, iar numărul de cazuri se așteaptă să crească exponențial dacă nu se identifică un leac sau tratamente preventive.
AD se caracterizează în general prin pierderi de memorie, declin cognitiv și modificări de comportament. Deși simptomele variază de la un pacient la altul, primele semne ale DA se manifestă adesea prin dificultăți în îndeplinirea sarcinilor zilnice sau prin rătăcirea în locuri familiare. Pacienții cu AD în stadiu incipient pot dezvolta, de asemenea, o lipsă de judecată care îi determină să acționeze în moduri necaracteristice. Poate fi dificil să se identifice AD în stadiu incipient, deoarece modificările de memorie și cogniție fac parte, de asemenea, din procesul normal de îmbătrânire. Cu toate acestea, tulburările cognitive asociate cu AD sunt mai severe decât efectele îmbătrânirii normale. De exemplu, o persoană cu pierderi de memorie normale legate de vârstă poate avea dificultăți în a recunoaște o cunoștință, în timp ce o persoană cu AD timpurie poate să nu-și recunoască nici măcar membrii propriei familii.
Genetica bolii Alzheimer
Marea majoritate (95-99%) a cazurilor de AD nu au o cauză genetică identificabilă și sunt denumite AD „sporadică” sau cu debut tardiv. Cazurile rămase sunt cauzate de mutații moștenite și sunt clasificate ca DA familială (DAf). AD sporadică și fAD diferă în ceea ce privește debutul bolii, cele mai multe cazuri sporadice apărând după vârsta de 65 de ani, iar fAD apare înainte de 65 de ani și încă de la vârsta de 30 de ani. Prin urmare, fAD poate fi denumită și AD cu debut precoce (EOAD).
Există două categorii de gene care afectează șansele unei persoane de a dezvolta AD: genele factor de risc și genele deterministe.
Gene factor de risc
O genă factor de risc este o variantă a unei anumite gene care crește probabilitatea ca purtătorul să aibă AD. Cu toate acestea, simpla prezență a unei gene factor de risc nu înseamnă că o persoană va face boala. Ca orice trăsătură genetică, genele factorilor de risc sunt ereditare, iar o persoană cu un părinte care are DA sporadică poate avea un risc crescut de a dezvolta boala, dar nu este garantat.
Gena factor de risc pentru DA cea mai studiată pe scară largă este APOE. Există trei variante cunoscute ale genei APOE: APOEe2, APOEe3 și APOEe4. APOEe3 este cea mai frecventă variantă fără niciun efect cunoscut asupra riscului de Alzheimer, în timp ce APOEe2 este o variantă protectoare care scade șansele unui individ de a face AD.
În schimb, varianta APOEe4 crește dramatic riscul unei persoane de a face AD. Un pacient care moștenește o singură copie a variantei APOEe4 de la oricare dintre părinți are o șansă de 20-30 la sută de a dezvolta DA la un moment dat în viață, comparativ cu doar 7-10 la sută 2 pentru o persoană care nu este purtătoare a variantei APOEe4. Acest număr sare la 50-60 la sută pentru pacienții care moștenesc două copii ale APOEe4. Multe alte gene factori de risc în afară de APOE sunt descoperite în mod continuu.
Gene deterministe
Spre deosebire de genele factorilor de risc, care doar cresc șansele de a face AD, genele deterministe cauzează direct fAD. Cu alte cuvinte, simpla moștenire a unei gene deterministe de la oricare dintre părinți va garanta că un individ va dezvolta fAD. Deși aceste mutații sunt foarte rare, cineva care are un părinte cu fAD are o șansă de 50 la sută de a dezvolta el însuși boala.
Există trei gene în care variantele mutante cauzează fAD: APP, PSEN1 și PSEN2. Deși mecanismele exacte prin care mutațiile la aceste gene cauzează fAD nu sunt clare, toate variantele cunoscute care cauzează boala afectează o peptidă mică cunoscută sub numele de amiloid beta (Ab). Ab este produsă în mod normal în creier pe tot parcursul vieții unei persoane; cu toate acestea, mutațiile la APP sau PSEN1/2 fie fac ca Ab să fie produsă în exces, fie fac ca Ab să devină mai „lipicioasă”, ceea ce duce la formarea de agregate toxice de Ab. Aceste constatări sugerează că Ab este un jucător central în dezvoltarea AD. Din păcate, până în prezent, terapiile care țintesc Ab nu au avut succes în studiile clinice. Aceste eșecuri i-au motivat pe cercetători să investigheze abordări terapeutice alternative menite să frâneze progresia implacabilă a bolii Alzheimer.
Terapie genică pentru boala Alzheimer – o nouă speranță?
Capacitatea de a schimba genele cuiva a fost mult timp Sfântul Graal al cercetării medicale, iar descoperirile recente au condus această idee spre realitate. Terapiile genice care vizează creierul se concentrează, de obicei, în jurul a două abordări:
- inserția unei noi secvențe genetice în celulele creierului sau
- corectarea unei secvențe genetice defectuoase care este deja prezentă.
În cazul primei, strategia este simplă. O secvență de ADN pentru o anumită genă este sintetizată și apoi este „împachetată” în viruși fabricați în laborator, care sunt apoi utilizați pentru a trata creierul. Odată ajunși în creier, „virușii terapeutici” livrează secvența genetică de ADN în celulele vizate, care folosesc apoi secvența pentru a produce proteina terapeutică specificată. Această abordare este utilizată în prezent în studiile clinice pentru a introduce secvența de ADN protectoare a variantei APOEe2 la pacienții care au două copii ale APOEe4.
Cea de-a doua abordare implică utilizarea instrumentelor moleculare pentru a modifica o mică porțiune din ADN-ul unei persoane, de obicei pentru a corecta sau a elimina o mutație care cauzează o boală. Această abordare de „editare genetică” se realizează de obicei cu ajutorul CRISPR/Cas9. Deși sunt în curs de dezvoltare multe variante ale CRISPR/Cas9, editarea CRISPR „clasică” implică o secvență sintetică de ARN, proiectată în laborator, care vizează o anumită genă. Acest ARN de direcționare este necesar pentru a ghida o enzimă cunoscută sub numele de Cas9 către partea corectă a genomului. Cas9 poate fi considerată o „foarfecă moleculară” care taie fizic ADN-ul în regiunea specificată de secvența de ARN creată în laborator. Rezultatul final al acestui proces este ștergerea mutației defectuoase, care cauzează boala. Deși această idee poate părea trasă de păr, editarea CRISPR/Cas9 este deja evaluată în cadrul unor studii clinice pentru o varietate de afecțiuni.
Rezumat
DaH familială este o boală ereditară în care purtătorii variantelor mutante ale genelor APP, PSEN1 sau PSEN2 vor dezvolta DA în timpul vieții lor, de obicei înainte de vârsta de 65 de ani. Copiii care au un părinte cu DA fAD au 50 la sută șanse de a primi gena care cauzează DA fAD de la părintele afectat și de a dezvolta boala.
În schimb, variantele genei factor de risc, cum ar fi APOEe4, cresc șansele de a avea DA, dar nu garantează că un individ va fi afectat. Atât DA fAD, cât și DA sporadică sunt candidate pentru intervenții bazate pe terapia genică, iar descoperirile viitoare ar putea schimba în mod pozitiv perspectivele pentru persoanele cu gene care cauzează factori de risc și DA fAD.
Resurse:
- Setul de instrumente pentru boala Alzheimer (informații utile pentru a înțelege și gestiona boala Alzheimer)
- Informații de specialitate despre boala Alzheimer (articole)
- Alzheimer Disease Research Review (buletin informativ)
- Diminuarea riscului de Alzheimer (articol)
- Testarea genetică pentru Alzheimer (articol)
S-ar putea fi interesat și de:
- Cele mai vizualizate articole de specialitate
- Afecțiuni medicale care pot mima demența
- Este ceva ce iau? Medicamente care pot mima demența
- Ce cauzează demența?
.