EBV și CMV, membri ai familiei herpesvirusurilor, stabilesc o infecție latentă pe toată durata vieții. Mai mult de 90% dintre adulți au dobândit aceste două virusuri . Sugarii proveniți din familii cu nivel socio-economic scăzut tind să se infecteze ceva mai devreme decât cei din familii mai bine situate. În țările dezvoltate, infecția primară cu EBV poate fi adesea întârziată pentru a se produce la adolescenți și adulți tineri, în timp ce în țările în curs de dezvoltare prevalența anticorpilor IgG împotriva VCA al EBV poate fi de până la 80% până la vârsta de cinci ani, fără a fi raportate simptome detectabile. În acest studiu au existat doar 63 de copii (38,4%) cu vârsta sub șase ani cu infecție primară sau anterioară cu EBV. Motivul pentru care acest procent este mult mai mic decât cel din studiile anterioare poate fi faptul că obiectele selectate pentru acest studiu prezentau unele simptome de MI. Unii autori au remarcat faptul că anticorpii materni împotriva EBV, care dispar în cea mai mare parte până la vârsta de patru luni, pot servi la prevenirea infecției în timpul copilăriei timpurii . Infecția primară cu EBV poate apărea la sugari la 2-3 luni după dispariția anticorpilor materni , ceea ce înseamnă că infecția primară cu EBV poate apărea la sugari la vârsta de șase luni. Un studiu efectuat în 2001 în Hong Kong a constatat că cea mai timpurie apariție a infecției primare cu EBV a avut loc la unii copii la vârsta de opt luni, în timp ce în studiul nostru cel mai tânăr sugar cu infecție trecută cu EBV (pozitiv atât pentru VCA-IgG, cât și pentru EBNA-IgG) a avut doar două luni. Acest lucru ar trebui să excludă posibilitatea unei protecții din partea anticorpilor materni împotriva EBV-VCA și EBNA.
Răspunsurile defensive la infecția cu EBV/CMV pot fi limitate sau foarte largi, ceea ce duce la diverse manifestări clinice ale infecției. Majoritatea pacienților cu infecții primare sunt de obicei asimptomatici, cu excepția mononucleozei infecțioase acute care este cea mai frecventă în China la copiii din grupa de vârstă 3-6 ani . Rezultatele noastre au arătat că singurele diferențe semnificative la pacienții cu infecție primară cu EBV în comparație cu cei care au avut o infecție anterioară sau nu au avut nicio infecție au fost o incidență mai mare a limfadenopatiei și șederi mai lungi în spital. Pacienții din grupul cu infecție primară cu CMV au avut șederi spitalicești mai lungi și o frecvență mai mare de peteșii palatine, hepatomegalie, splenomegalie, limfocite atipice > 10% și funcție hepatică anormală, dar mai puține erupții cutanate decât celelalte două grupuri. Acest lucru a sugerat că diferențele în ceea ce privește caracteristicile clinice dintre grupurile infectate cu CMV au apărut mult mai devreme decât cele dintre grupurile infectate cu EBV. În plus, în acest studiu, șapte copii au prezentat atât infecție primară cu EBV, cât și cu CMV. Toți aceștia au prezentat manifestările tipice ale MI și cu o incidență ridicată de hepatomegalie (57,1%), splenomegalie (57,1%) și anomalii ale funcției hepatice (80,0%). Rata de coinfecție cu alți agenți patogeni a fost de până la 100% (5/5), iar prevalența infecției multipatogene a fost de până la 80% (4/5), care a fost mai mare decât cea a copiilor cu o singură infecție cu EBV sau CMV. Unii autori au raportat cazuri de copii cu infecție atât cu EBV, cât și cu CMV și au observat că evoluția bolii la acești copii a fost mai lungă, dar nu s-a spus încă ultimul cuvânt dacă coinfecția atât cu EBV, cât și cu CMV poate cauza alte manifestări clinice mai grave.
Spectrul de boală al infecției primare cu EBV/CMV este foarte divers, cea mai frecventă manifestare fiind IM. În majoritatea studiilor publicate în afara Chinei, aproximativ 50% dintre copiii cu infecție cu EBV dezvoltă IM , iar proporția de IM observată în studiul nostru a fost similară (52,5%), care este mult mai mare decât în alte studii din China. În majoritatea studiilor chinezești, proporția de IM în spectrul bolii este de numai aproximativ 20%, iar cel mai frecvent efect este infecția tractului respirator (aproximativ 40%, comparativ cu 30% în studiul nostru). Spectrul de boli al infecției cu EBV este mai divers decât cel al infecției cu CMV. În plus față de IM și infecția tractului respirator, au fost raportate boala Kawasaki, purpura anafilactică, purpura trombocitopenică idiopatică, rujeola, astmul, artrita reumatoidă juvenilă și alte complicații. Au fost raportate și alte boli, inclusiv encefalită virală, paralizie facială, miocardită, limfom, sindrom hemofagocitar și lupus eritematos sistemic. Complexitatea manifestărilor și varietatea spectrului de boală al infecției primare cu EBV/CMV sugerează că pediatrii noștri ar trebui să pună diagnosticul pe baza unei analize cuprinzătoare.
O constatare notabilă în studiul nostru a fost prezența coinfecției cu EBV/CMV a mai multor alți agenți cu EBV/CMV la peste 60% dintre copii. În grupurile cu anticorpi CMV detectabili fără EBV, această proporție a fost de până la 81,3%. Cea mai frecventă combinație a fost coinfecția cu doi agenți. Cercetările privind infecțiile multiple care însoțesc infecția cu EBV/CMV sunt relativ rare. Prevalența infecției mixte în studiile anterioare este mai mică de 10% la copiii mici cu IM, cea mai frecventă combinație fiind coinfecția cu alți doi agenți patogeni . În schimb, noi am constatat o incidență mult mai mare a coinfecției cu mai mult de doi agenți.
Diferențele în ceea ce privește incidența coinfecției se pot datora diferitelor tipuri de agenți etiologici implicați sau diferitelor metode de diagnostic aplicate . Toți cei 12 agenți patogeni respiratori detectați în studiul nostru sunt activi în medii reci și uscate. Este posibil ca acești agenți să fie asociați cu EBV/CMV, deoarece aceștia circulă cel mai frecvent în aceeași perioadă a anului . Utilizarea metodei IIF pentru detectarea anticorpilor împotriva agenților patogeni respiratori poate fi o altă cauză a ratei mai mari de coinfecție din studiul nostru. IIF este doar o metodă calitativă de detectare a anticorpilor, iar existența anticorpilor IgM nu poate garanta că copilul a fost infectat cu mai mulți agenți patogeni în același timp. În majoritatea studiilor, anticorpii IgM pot fi detectați la mai mult de 70% dintre copiii cu o infecție acută a tractului respirator în decurs de o săptămână de la debutul infecției, după care nivelul IgM scade treptat și devine nedetectabil la trei luni de la debutul infecției. Astfel, metoda IIF de detectare a anticorpilor poate indica doar faptul că un copil a fost infectat cu un agent patogen respirator între o săptămână și trei luni înainte de obținerea probei .
La pacienții cu infecții multipatogene, EBV/CMV poate fi un agent patogen primar, co-primar sau secundar. Acesta poate fi reactivat în cursul infecției cu un alt agent sau, eventual, poate precipita infecția cu un alt organism prin suprimarea funcției imunitare. Noi preferăm cea din urmă ipoteză. Imunosupresia tranzitorie secundară infecției cu EBV/CMV a fost bine descrisă. În timpul fazei incipiente a IM acute legate de EBV, au fost detectate expansiuni clonale dramatice, determinate de antigen, ale limfocitelor T CD8 cu un raport CD4+/CD8+ anormal de scăzut. În plus, funcția celulelor B a fost afectată și producția de anticorpi împotriva altor agenți patogeni a fost inhibată , dar aceste anomalii au dispărut în timpul fazei de convalescență. Acest lucru demonstrează că infecția cu EBV poate afecta atât imunitatea mediată celular, cât și cea umorală, și provoacă o imunosupresie tranzitorie amplă. Această imunosupresie poate fi suficient de severă pentru a provoca infecții secundare la unele persoane infectate cu EBV, așa cum este ilustrat de raportul privind rujeola severă și pneumonia severă cu RSV la pacienții infectați cu EBV . Cu toate acestea, dacă infecția EBV/CMV este cea care provoacă o infecție mixtă sau dacă infecția EBV/CMV coexistă cu aceste boli merită să fie explorată în continuare.
În acest studiu, simptomele și semnele fizice păreau să fie cele mai severe la pacienții cu infecție primară EBV/CMV și agenți patogeni multipli. Deși nu există rapoarte similare, s-a raportat că pacienții coinfectați cu EBV/CMV și un singur alt agent patogen, cum ar fi PC sau RSV, au suferit simptome mai severe . La pacienții cu infecție multiplă, distribuția celor 12 agenți patogeni suplimentari nu este aleatorie (tabelul 6). Coinfecția cu anumiți agenți patogeni apare mai frecvent decât era de așteptat la pacienții cu infecție primară cu EBV/CMV: CP și PIV 3 au fost mai frecvent întâlnite și, în schimb, toate cele trei bacterii au fost mai rare. Nu au existat rapoarte anterioare cu constatări similare.
În concluzie, am găsit infecții multipatogene frecvente la copiii internați cu infecție EBV/CMV, iar distribuția acestor agenți patogeni nu a fost aleatorie. În ciuda acestui fapt, deoarece majoritatea copiilor cu coinfecție cu EBV/CMV și agenți patogeni multipli sunt grav afectați, diagnosticul este foarte important de pus. Sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica patogeneza și interacțiunile implicate în coinfecția cu diferiți agenți patogeni.
Designul studiului
Selecția cazurilor
O sută nouăzeci de pacienți, inclusiv 120 de băieți și 70 de fete cu vârste cuprinse între 1-164 luni (media 43,5 ± 35,4 luni), au fost înscriși pentru studiul retrospectiv. Toți au fost internați la Spitalul Zhongnan al Universității Wuhan, China, între august 2008 și septembrie 2009, cu suspiciune de MI, deoarece au prezentat fie (1) cel puțin trei dintre simptomele legate de EBV: febră, erupție cutanată, limfadenopatie, faringită, peteșii palatine, hepatomegalie sau splenomegalie, fie (2) febră cu o durată mai mare de șapte zile. În plus, au fost excluse toate bolile maligne asociate cu EBV, cum ar fi limfomul malign și infecția cronică activă cu EBV.
Definirea cazului
Pacienți infectați cu EBV
Infecție primară: prezența IgM la antigenul capsidic viral (VCA) este utilizată în mod convențional pentru diagnosticarea infecției acute cu EBV. Cu toate acestea, VCA-IgM este de obicei tranzitorie și dispare rapid, iar testul poate să nu fie suficient de sensibil . Prin urmare, în studiul nostru, am folosit o abordare alternativă pentru a defini infecția primară cu EBV ca fiind detectarea fie a IgG pozitive la antigenul timpuriu (EA), fie a anti-VCA-IgG de joasă afinitate, fie a ambelor.
Infecție anterioară: pozitiv pentru IgG la VCA și IgG la antigenul nuclear Epstein-Barr (EBNA), sau detectarea anti-VCA-IgG de mare afinitate fără VCA-IgM și EA-IgG.
Neinfectat: nu s-au detectat anticorpi la EBV.
Pacienți infectați cu CMV
Infecție primară: pozitiv pentru CMV-IgM.
Infecție anterioară: detectarea CMV-IgG fără CMV-IgM.
Neinfectați: nu se detectează anticorpi împotriva CMV .
Proceduri
În acest studiu, o probă de sânge periferic a fost obținută de la toți copiii în primele 24 h de la admiterea în secția de pediatrie. Anticorpii specifici pentru EBV și CMV (IgM și IgG pentru VCA, IgG pentru EA și EBNA al EBV, IgM și IgG pentru CMV) au fost detectați prin imunofluorescență indirectă (IIF). Nouăzeci și trei de copii au fost supuși unui test suplimentar pentru determinarea afinității IgG împotriva VCA a EBV (EUROIMMUN, Lübeck, Germania). În plus, anticorpii specifici (IgM, IgG) față de alți 12 agenți patogeni respiratori (virusul sincițial respirator (RSV), adenovirus (Adv), virusul gripal (Flu) tipurile A și B, virusul parainfluenza (PIV) tipurile 1, 2 și 3, Chlamydia pneumoniae (CP) și Mycoplasma pneumoniae (MP), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae și Legionella pneumophila) au fost detectate cu ajutorul unui kit comercial de imunofluorescență indirectă (IIF) (EUROIMMUN, Lübeck, Germania), conform instrucțiunilor producătorului.
Pentru fiecare pacient, au fost colectate și analizate istoricul medical, vârsta de debut, semnele premergătoare, simptomele, complicațiile și datele de laborator la momentul diagnosticului.
Analiză statistică
Datele generale sunt prezentate sub formă de procentaj sau medie ± deviație standard (DS). Toate analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul software-ului SPSS (versiunea 13; Chicago, IL, SUA). Testul chi-pătrat a fost utilizat pentru a compara diferențele dintre grupuri în procente. Diferențele dintre valorile medii ale numărului de celule albe din sânge, hemoglobina și trombocitele au fost analizate cu ajutorul unui ANOVA cu o singură cale. p < 0,05 a fost considerat semnificativ.