De Michael Drues, Ph.D., Președinte, Vascular Sciences
Definiția actuală a unui produs combinat, conform Codului de Reglementări Federale (CFR), este un produs care implică un dispozitiv medical și/sau un medicament și/sau un produs biologic – combinând oricare două dintre aceste categorii de produse și, uneori, chiar toate trei.
Cel mai cunoscut exemplu de produs combinat este stentul cu eluzie medicamentoasă (drug-eluting stent – DES), care este o schelă acoperită cu un medicament pentru a împiedica dezvoltarea țesutului cicatricial într-o arteră. Cu toate acestea, DES este un exemplu foarte simplu. Exemplul prin excelență al unui produs combinat este ceea ce începem să vedem în domeniile ingineriei tisulare (ceea ce unii oameni numesc medicină regenerativă) și nanotehnologiei biomedicale.
Majoritatea oamenilor au o viziune foarte limitată asupra produselor combinate. În prezent, există produse combinate în curs de dezvoltare care implică mult mai multe lucruri decât doar medicamente, produse biologice și dispozitive medicale. Acestea implică alimente. Acestea implică produse nutraceutice. Implică produse cosmetice, sau așa-numitele cosmeceutice. Acestea implică tot felul de tehnologii. Din punct de vedere al reglementării, aceste produse combinate emergente vor prezenta adevărate provocări pentru viitor, deoarece nu avem o reglementare care să le susțină. Mai multe despre acest aspect într-un moment.
Ce nu este un produs combinat
Pe de altă parte, încorporarea a două (sau mai multe) produse din aceeași categorie, pe de altă parte, nu este considerată un produs combinat.
De exemplu, o combinație de medicamente nu este un produs combinat, chiar dacă în lumea farmaceutică este din ce în ce mai frecventă introducerea mai multor medicamente în aceeași capsulă sau pastilă. În medicina clinică, numim aceste combinații terapeutice; dar în lumea reglementărilor, acestea nu sunt produse combinate. Acum, ați putea argumenta că livrarea oricărui medicament sub formă de pastilă – de exemplu, o simplă aspirină – reprezintă un produs combinat, în sensul că aspirina este ingredientul farmaceutic activ (API) și restul este suportul. Dar divaghez…
Nici dispozitivul-dispozitiv nu reprezintă un produs combinat. Dacă aveți două dispozitive care sunt folosite împreună sau ambalate împreună, ele nu sunt considerate un produs combinat, strict vorbind. Trebuie să aveți un medicament și un dispozitiv, un produs biologic și un dispozitiv, un produs biologic și un medicament, sau toate trei împreună.
Companion Diagnostics – Un studiu de caz
Un domeniu în creștere al produselor combinate legate de dispozitive este companion diagnostics. Un diagnostic însoțitor este o formă de diagnostic in vitro (IVD) – un subansamblu al industriei dispozitivelor medicale – care este utilizat împreună cu un medicament.
Un lucru care m-a înnebunit întotdeauna în legătură cu modul în care practicăm medicina este faptul că trebuie să așteptăm până când un pacient înghite o pastilă pentru a determina dacă acel medicament va funcționa. Aș vrea să știu, cu un grad foarte ridicat de certitudine, dacă acea pastilă va funcționa sau nu la acel pacient înainte de a i-o da. Dacă nu va funcționa, nu am de gând să i-o dau. Îi voi da altceva.
Cu diagnosticele însoțitoare – dintre care câteva sunt acum pe piață – putem răspunde efectiv la această întrebare. Bazându-ne fie pe genomul pacientului, fie pe biochimia acestuia, fie pe o combinație a celor două, putem atinge un nivel destul de rezonabil de certitudine cu privire la faptul că un anumit medicament va funcționa sau nu la acel pacient, înainte de a i-l administra.
Probabil cel mai cunoscut diagnostic companion este pentru medicamentul anticoagulant Plavix, utilizat în mod obișnuit, care previne trombii, sau cheagurile de sânge, la pacienții care sunt predispuși la atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale ischemice. Plavix funcționează foarte bine pentru un număr relativ mic de persoane, dar pentru alții, nu funcționează deloc. Iar pentru unii, poate fi chiar periculos. Din motive evidente, este important să știm în ce grup se încadrează pacientul, înainte de a-i administra medicamentul. Acum avem capacitatea de a face acest lucru și începem să o facem și cu alte medicamente.
Din punct de vedere al reglementării, diagnosticele însoțitoare sunt interesante, deoarece sunt privite ca un produs combinat în unele părți ale lumii, inclusiv în Statele Unite. FDA le consideră uneori produse combinate cu etichete încrucișate, în care medicamentul și diagnosticul sunt ambalate separat, dar au etichete care indică unul spre celălalt.
Avantajele dezvoltării produselor combinate
Aproximativ o treime din toate produsele medicale aflate în curs de dezvoltare în prezent sunt produse combinate. Conform datelor publicate de Research and Markets, numai segmentul produselor combinate medicament-dispozitiv va crește la 115 miliarde de dolari până în 2019. Acesta este, în mod clar, un domeniu de creștere rapidă și de mare oportunitate pentru producătorii de dispozitive medicale.
De ce produsele combinate câștigă o asemenea popularitate? Cred că se datorează faptului că produsele combinate dețin promisiunea nu doar de a preveni pur și simplu agravarea daunelor provocate de o boală sau de o leziune, ci și de a inversa sau de a șterge de fapt daunele, ca și cum pacientul nu ar fi știut niciodată că a avut boala pentru început.
Voi împărtăși câteva exemple. Dacă un pacient are un atac de cord, iar o porțiune din miocardul (inima) se necrozează (moare), putem face o angioplastie, putem pune un stent, putem pune un stent cu eliberare de medicamente, putem pune o sută de stenturi cu eliberare de medicamente dacă vrem. Dar din punctul de vedere al acelor celule cardiace moarte, am realizat ceva?
Absolut nu. Cel mai bun rezultat la care putem spera în acest moment este să împiedicăm agravarea acestei probleme. În medicină, numim acest lucru un tratament paliativ. În absența a ceva mai bun, un tratament paliativ este bun. Problema este că ne confruntăm cu această limitare în medicină de zeci de ani. Este al naibii de timpul să o depășim.
Cel mai mare avantaj al unui produs combinat adevărat – și, din nou, nu mă refer la produse combinate simple, cum ar fi stentul cu eluzie de medicamente, ci la ceva de genul ingineriei tisulare – este capacitatea de a șterge de fapt daunele provocate inimii de atacul de cord. Să șteargă leziunile creierului cauzate de accidentul vascular cerebral ischemic, Alzheimer, Parkinson sau scleroza multiplă. Ștergeți leziunile pancreasului cauzate de diabetul zaharat insulino-dependent, ca și cum pacientul nu ar fi știut niciodată că a avut această boală înainte.
Nu este următorul progres evolutiv în medicină; acesta este un progres revoluționar. Este o schimbare în întregul ethos al modului în care abordăm problemele medicale. Acesta este un lucru care îi poate entuziasma pe toți cei din lumea medicală și, de altfel, și pe cei din afara lumii medicale.
Aceasta are un impact, de asemenea, asupra părții de afaceri. Având în vedere că aspecte precum economia sănătății și rambursarea devin mult mai importante, capacitatea de a justifica marje mai mari pentru produsele noastre – prin rezultate îmbunătățite – reprezintă un avantaj competitiv uriaș.
Depășirea decalajelor de cunoștințe între discipline
Pentru cei care au lucrat exclusiv în industria dispozitivelor, implicarea în produse combinate vă va forța cu siguranță să ieșiți din zona de confort. Va trebui să fiți dispuși să învățați despre și să vorbiți cu oameni din partea medicamentelor și a biotehnologiei.
Nu este ușor, deoarece mulți ingineri proiectanți privesc lumea dintr-o perspectivă strict mecanică sau electrică – dintr-o perspectivă F = MA (forță = masă x accelerație), ați putea spune. Biologii moleculari, pe de altă parte, privesc lumea din perspectiva A, T, G și C (reprezentând cele patru nucleobaze din ADN-ul dumneavoastră). Nu există o mare suprapunere între F = MA și A, T, G și C. (Desigur, există un „A” în ambele, dar nu reprezintă același lucru!)
Pentru majoritatea oamenilor, aceasta este o adevărată provocare. Îmi amintesc că am intrat în companii de dispozitive medicale acum 20 de ani, încercând să le conving de meritele de a face terapie genică folosind un stent ca sistem de livrare, iar ei nici măcar nu știau ce este o genă. Pe de altă parte, intram într-o companie de biotehnologie pentru a încerca să îi conving de exact aceeași idee, iar ei nu știau ce este un stent. Existau decalaje uriașe de cunoștințe între cele două discipline.
Încercăm încet-încet să reducem aceste decalaje, dar durează foarte mult timp. Cred că aceasta – mai mult decât știința, mai mult decât ingineria, mai mult decât reglementarea, mai mult decât proprietatea intelectuală sau orice altceva – este cea mai mare provocare. Facem progrese, dar nu foarte rapid.
Navigația pe o cale de reglementare ambiguă
Un alt obstacol major pe care producătorii de dispozitive vor trebui să îl depășească pentru a introduce pe piață un produs combinat este navigarea pe căile de reglementare disponibile. Când vine vorba de produse combinate, FDA a urmat ceea ce eu numesc modelul silozului. Aceasta are un siloz pentru dispozitive medicale (CDRH), un altul pentru medicamente (CDER) și un al treilea pentru produse biologice (CBER). În trecut, acest model a funcționat rezonabil de bine.
Acum vin produsele combinate, care nu se încadrează în mod clar în niciunul dintre aceste silozuri de reglementare existente. După cum văd eu lucrurile, avem două opțiuni. Una este să construim un nou siloz, un centru pentru produse combinate (CCPER?). Cealaltă este să forțăm noile produse combinate să intre cu forța în vechile silozuri de reglementare, sau să punem proverbialul cui pătrat într-o gaură rotundă. FDA a ales cea de-a doua opțiune, cel puțin deocamdată.
În știința de reglementare, determinăm silozul adecvat pentru un produs folosind un concept numit modul primar de acțiune sau PMOA. Practic, încercăm să ne dăm seama care este cel mai important mod în care un anumit produs își realizează utilizarea preconizată, sau acțiunea sa.
De exemplu, un producător de dispozitive a argumentat cu succes că PMOA pentru un stent cu eluzie medicamentoasă este menținerea mecanică a deschiderii unei artere. Acțiunea medicamentului era secundară, în sensul că acesta doar ajută la menținerea arterei deschise în viitor. Deoarece PMOA este mecanică, stentul cu eliberare de medicament este considerat un dispozitiv și, prin urmare, intră în jurisdicția CDRH.
În cazuri precum cel al stentului cu eliberare de medicament, în care PMOA al produsului combinat este rezonabil de clar, decizia privind calea de reglementare care trebuie urmată – și anume, ramura aplicabilă a FDA – este relativ ușoară. Cu toate acestea, decizia devine mult mai dificilă atunci când începeți să priviți spre viitor, spre tipuri mai complicate de produse combinate, cum ar fi cele din domeniul ingineriei tisulare și al nanotehnologiei.
Iată o întrebare pentru dumneavoastră: Care este PMOA al unui organ obținut prin inginerie tisulară (de exemplu, o inimă obținută prin inginerie tisulară)? Ați putea argumenta că este mecanică, că este farmacologică, că este biologică, că este toate cele de mai sus sau că nu este niciuna dintre ele. Dar adevărata întrebare este: Are măcar sens să ne punem o astfel de întrebare?
Ca ne place sau nu, aceasta este prima întrebare pe care trebuie să ne-o punem în cadrul paradigmei actuale de reglementare. Și cred că acest sistem ne reține cu adevărat, atât ca industrie, cât și ca societate. În absența unei căi de reglementare bine definite, cele mai multe companii – în special companiile mici care sunt finanțate în mod privat de capitaliști de risc sau de investitori providențiali – sunt foarte ezitante în a-și asuma riscul și a urmări o nouă tehnologie. Acest lucru este foarte nefericit.
Mulți oameni cred că, cu cât avem mai multe reglementări, cu atât va exista mai puțină inovare. Înțeleg de ce au această părere, dar nu trebuie să fie așa. În opinia mea, este posibil să avem o inovație și o reglementare cu adevărat grozave simultan. Cu toate acestea, soluția nu este de a crea mai multă reglementare, ci mai degrabă de a-i face pe oameni să înceapă să gândească în afara cutiei (sau silozului) de reglementare.
Strategia de reglementare: Get It Classified It As A Device
Până atunci, toate produsele combinate trebuie să continue să treacă prin CDRH, CDER sau CBER. În calitate de producător de produse combinate, ce cale ar trebui să urmați? Sfatul meu standard este să susțin că PMOA produsului dvs. combinat este mecanic – aproape indiferent de tipul de produs combinat la care lucrați – deoarece majoritatea oamenilor ar recunoaște că CDRH este cea mai ușoară cale de reglementare prin FDA. Deși procesul de examinare al CDRH nu este tocmai ușor, este cu siguranță mai ușor decât CDER sau CBER, relativ vorbind.
Voi câștiga întotdeauna argumentul că dispozitivul dumneavoastră are un PMOA mecanic? Probabil că nu, dar nu veți ști niciodată dacă nu încercați. Dacă pierdeți argumentul, ce ați pierdut? Absolut nimic. Dacă veți câștiga argumentul, pe de altă parte, veți fi îndeplinit un obiectiv uriaș, și anume acela de a avea CDRH-ul așezat în capul mesei.
Credeți sau nu, am argumentat cu succes în fața FDA că un produs combinat medicamentos-biologic – fără o componentă evidentă de dispozitiv medical – a acționat în principal într-un mod mecanic și, ca urmare, ar trebui să fie reglementat ca un dispozitiv medical. Nu veți reuși niciodată să loviți un home run dacă nu loviți bâta!”
O nouă paradigmă pentru medicină
Pentru motivele discutate anterior, produsele combinate sunt ceva ce ar trebui să îi entuziasmeze pe toți cei din industria dispozitivelor medicale. Nu numai că prezintă noi oportunități de afaceri, dar ne pot ajuta și să schimbăm imaginea de ansamblu, din perspectiva societății. Cu produsele combinate, putem trece dincolo de simpla creare a unui alt produs „me too” – următoarea iterație a unui cateter, a unui stent sau chiar a unei pilule – pentru a schimba cu adevărat ethosul modului în care abordăm problemele medicale.
Dr. Drues predă, de asemenea, un curs online în două părți despre produsele combinate pe 3 și 10 aprilie 2014. Aceste sesiuni interactive vor aprofunda mult mai mult beneficiile clinice și de afaceri, problemele de reglementare și modalitățile de a depăși provocările asociate cu produsele combinate. Înscrieți-vă astăzi la www.lifesciencetraininginstitute.com.
Despre autor
Michael Drues, Ph.D., este președintele Vascular Sciences, o companie de educație, formare și consultanță care oferă o gamă largă de servicii pentru companiile de dispozitive medicale, farmaceutice și biotehnologice. El a lucrat pentru – și a fost consultant pentru – companii de top din domeniul dispozitivelor medicale, farmaceutice și biotehnologiei, de la start-up-uri până la Fortune 100.
Drues lucrează în mod regulat pentru Food and Drug Administration (FDA) din SUA, Health Canada, U.S. și European Patent Offices, Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) și alte agenții de reglementare și guvernamentale din întreaga lume. De asemenea, este profesor adjunct de medicină, inginerie biomedicală și biotehnologie la mai multe universități și școli de medicină, predând cursuri postuniversitare în domeniul afacerilor de reglementare și al studiilor clinice, al proiectării studiilor clinice, al afacerilor de reglementare a dispozitivelor medicale și al dezvoltării de produse, al produselor combinate, al fiziopatologiei, al tehnologiei medicale, al medicinei translaționale și al biotehnologiei.
A primit licența B.S., M.S. și doctorat în inginerie biomedicală de la Iowa State University.
Puteți lua legătura cu el la [email protected] sau pe LinkedIn.
Imaginea sistemului CoreValve TAVR prin amabilitatea Medtronic, Inc.
.