Utilizarea antipsihoticelor în tulburarea bipolară datează din anii 1960, predominant în faza acută, în comparație cu placebo (Klein și Oaks 1967) și litiu, în mania acută (Prien et al. 1972), precum și în psihoza funcțională (Johnstone și colab. 1988), precum și în psihoza funcțională (Johnstone și colab. 1988). Studiul Prien et al. a constatat o eficacitate comparabilă cu cea a litiului în mania acută, iar acesta din urmă efecte semnificative ale pimozidei, deși nu și ale litiului, asupra simptomelor psihotice, în psihoza nediferențiată. Eficacitatea antipsihoticelor în mania acută este clară, dovezile meta-analitice sugerând o eficacitate mai mare pentru haloperidol decât pentru litiu (SMD 0,19), cu eterogenitate între compuși, cu o eficacitate mai mare a antagoniștilor preponderent dopaminergici, cum ar fi haloperidolul (Cipriani et al. 2011).
Cel mai vechi studiu observațional al antipsihoticelor pentru tratamentul de întreținere pare a fi utilizarea clozapinei la persoanele care frecventau un serviciu pentru tulburări de dispoziție rezistente (Zarate et al. 1995). Un avantaj al antipsihoticelor de a doua generație (SGA) a fost tendința lor redusă de a provoca tulburări de mișcare, în comparație cu antipsihoticele de primă generație (FGA), o metaanaliză din 2017 arătând o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește discinezia tardivă între clase (aproximativ 20 % față de 30 %), cu o prevalență mai mică la subiecții naivi cu FGA (aproximativ 7 %) (Carbon et al. 2017). Alte efecte secundare, cum ar fi efectele metabolice, sunt mai răspândite în cazul SGA (a se vedea mai jos). O revizuire sistematică și o meta-analiză din 2017 a SGA în tratamentul de întreținere a BD a inclus 15 RCT, cu o durată cuprinsă între 6 luni și 2 ani, și un studiu observațional cu o durată de 4 ani (Lindström et al. 2017). Acesta a examinat monoterapia și terapia adjuvantă la litiu, valproat de sodiu sau lamotrigină. Antipsihoticele examinate au inclus olanzapina (4 studii), quetiapina (4 studii), aripiprazolul (3 studii), risperidona (3 studii) și ziprasidona (1 studiu). Meta-analizele au arătat că monoterapia cu antipsihotice este superioară la placebo pentru reducerea riscului global de recidivă (olanzapină: RR 0,52 (IC 95% 0,38-0,71), 2 studii; quetiapina: HR 0,37 IC 95% 0,31-0,45), 2 studii; risperidona: RR 0,61 (IC 95% 0,47-0,80), 2 studii), deși calitatea studiilor, folosind GRADE, a fost foarte slabă. Ca adjuvant la stabilizatorii convenționali ai dispoziției (litiu/valproat/lamotrigină), atunci când a fost administrat la persoanele care au răspuns la tratamentul acut, a existat un efect benefic pentru aripiprazol (RR 0.65, IC 95% 0,50-0,85; 2 studii), olanzapina (RR = 0,49 (IC 95% 0,27-0,91; un studiu), quetiapina (RR 0,38, IC 95% 0,32-0,46; 2 studii) și ziprasidona (RR 0,62, IC 95% 0,40-0,96; 1 studiu). Un studiu cu risperidonă injectabilă cu durată lungă de acțiune (LAI) la persoanele cu tulburare bipolară 1 și 4 sau mai multe episoade în anul anterior nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic în meta-analiză în ceea ce privește recăderea în manie sau depresie, deși a arătat un beneficiu într-o perioadă de urmărire de 52 de săptămâni în comparație cu placebo ca supliment la tratamentul obișnuit, cu un risc de 2,3 ori mai mic de recădere în orice episod de dispoziție (Macfadden et al. 2009). Tratamentul adjuvant cu quetiapină a fost singurul medicament care a redus atât episoadele maniacale (RR 0,39, IC 95% 0,30-0,52; 2 studii), cât și cele depresive (RR 0,38, IC 95% 0,29-0,49; 2 studii). Toate studiile, cu excepția unuia, au avut un design îmbogățit, adică pacienții luau medicamentul înainte de randomizare, în esență o formă de părtinire de selecție. Două dintre studiile RCT au inclus persoane cu tulburare bipolară 2 (tabelul 1).
Ratele de întrerupere a tratamentului ca adjuvant au variat de la un raport de risc de 0,66 (ziprasidonă) la 0.89 (aripiprazol), cu o creștere în greutate (definită ca o creștere de > 7%) observată la metaanaliza tuturor antipsihoticelor.
Un antipsihotic care nu a fost examinat în această analiză a fost lurasidona, care are o autorizație FDA ca monoterapie și tratament adjuvant la litiu și divalproex pentru tratamentul acut al depresiei bipolare, și asenapina, care a fost recent examinată într-un studiu de întreținere. În urma unui RCT dublu-orb controlat cu placebo de 6 săptămâni de monoterapie cu lurasidonă sau tratament adjuvant cu litiu sau divalproex, participanții au fost randomizați pentru un studiu prelungit de 6 luni cu lurasidonă în monoterapie sau ca tratament adjuvant. Deși nu este un rezultat primar, mania apărută în urma tratamentului a apărut la 1,3% în grupul de monoterapie și la 3,8% în grupul de tratament adjuvant. Dintre respondenții de bază ai studiului de extensie, 10,2% au îndeplinit criteriile post-hoc de recidivă a depresiei pe parcursul a 6 luni de tratament în grupul de monoterapie, iar 10,2% au îndeplinit criteriile de recidivă în grupul de terapie adjuvantă. Natura studiului face dificilă compararea recidivei depresiei și a maniei cu alte tratamente, deși trebuie remarcată incidența scăzută a recidivei maniacale (Ketter et al. 2016). Un studiu recent de 26 de săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo, privind terapia de întreținere cu asenapină la 253 de persoane cu tulburare bipolară, a constatat un timp semnificativ din punct de vedere statistic mai îndelungat până la recurența oricărui episod de dispoziție (maniacal sau depresiv), HR = 0,16 pentru episodul maniacal, HR = 0.35 pentru episodul depresiv, deși nu și pentru episoadele mixte (deși este posibil ca studiul să fi fost subdimensionat, acestea fiind analize post-hoc) (Szegedi et al. 2018).
La această literatură ar trebui să se adauge RCT-urile cu injecții cu durată lungă de acțiune (LAI). Un studiu randomizat controlat cu placebo de 52 de săptămâni cu aripiprazol depot a arătat un efect benefic în boala bipolară 1, cu un raport de risc de 0,45 în ceea ce privește recurența oricărui episod de dispoziție, observat cu precădere în cazul episoadelor maniacale, reflectând dovezile pentru aripiprazolul oral (Calabrese et al. 2017). O eficacitate similară este, de asemenea, observată pentru risperidona LAI, față de placebo, din două studii, cu o durată de 18 și 24 de luni (Quiroz et al. 2010; Vieta et al. 2012), în prevenirea recidivelor, cu un raport de risc combinat de 0,42 pentru simptome maniacale, hipomaniacale sau mixte, deși nu și pentru recidiva depresiei. O analiză care rezumă trei studii de LAI versus antipsihotice orale nu a constatat nicio diferență în ceea ce privește ratele de recădere, deși analiza de sensibilitate a arătat un beneficiu la persoanele cu boală cu cicluri rapide (Kishi et al. 2016).
Primul studiu care a comparat eficacitatea monoterapiei antipsihotice cu litiul pentru prevenirea recăderilor în BD a examinat olanzapina versus litiul pentru recăderea la orice episod de dispoziție. Acesta a inclus un co-tratament cu etichetă deschisă timp de 6-12 săptămâni, conicitate dublu-orb timp de 4 săptămâni și monoterapie dublu-orb timp de 48 de săptămâni. Nu s-a constatat nicio inferioritate pentru olanzapină în ceea ce privește rezultatul primar, spitalizarea pentru orice episod de dispoziție (Tohen et al. 2005). O meta-analiză din 2014, realizată de Miura et al. a efectuat meta-analize pe perechi și meta-analize de rețea, examinând eficacitatea și tolerabilitatea tratamentelor pentru faza de întreținere a BD. Metaanaliza de rețea ține cont de problemele observate în metaanalizele convenționale, în care se fac comparații pe perechi, și permite compararea între diferite intervenții, având în vedere că există un comparator comun în cadrul rețelei. 33 de studii au fost incluse în analiza de rețea, examinând 17 compuși/combinații. Antipsihoticele examinate au fost aripiprazolul, olanzapina, paliperidona, quetiapina și risperidona LAI. S-a constatat că toate intervențiile au fost mai eficiente decât placebo în prevenirea recidivei, cu excepția aripiprazolului, carbamazepinei, imipraminei și paliperidonei. Trebuie remarcat faptul că nu au fost incluse studii mai recente despre aripiprazol. Doar litiul și quetiapina au fost mai eficiente decât placebo pentru prevenirea recidivei depresiei. Calitatea dovezilor a fost variabilă, cele mai bune dovezi existând pentru litiu, în plus față de alte rezultate (de exemplu, funcționarea socială). Acest lucru i-a determinat pe autori să concluzioneze că litiul ar trebui să rămână terapia de primă alegere pentru tratamentul de întreținere (Miura et al. 2014). Ceea ce este izbitor din această metaanaliză a tratamentului de întreținere este gradul de similitudine a efectului cu cel observat în studiile privind tratamentul acut – un aspect subliniat de Taylor, care a constatat o asociere strânsă între cele mai bune estimări ale efectului față de placebo privind prevenirea recăderilor și ratele de răspuns pentru episoadele acute raportate în alte metaanalize de rețea (corelație pentru episoadele maniacale sau mixte, r = – 0,91, p = 0,01) și o tendință similară pentru episoadele depresive (r = – 0,79, p = 0,06) (Taylor 2014). Acest lucru sugerează un efect real, spre deosebire de un artefact statistic, și sugerează, de asemenea, că tratamentele care sunt eficiente în mod acut pot fi eficiente pentru profilaxie. Acest lucru a fost confirmat recent de o meta-analiză a aceluiași autor, care arată că litiul a avut efecte acute asupra recidivei la manie, în decurs de 4 săptămâni (Taylor 2018).
Datorită dovezilor existente pentru lamotrigină, autorizată în SUA și UE pentru prevenirea recidivei depresiei la persoanele cu boală bipolară 1 cu episoade predominant depresive (Goodwin et al. 2004), merită comparată eficacitatea acesteia cu cea a antipsihoticelor – în special pentru BD după un episod depresiv. Metaanaliza rețelei Miura (de mai sus) (Miura et al. 2014) a oferit o dimensiune a efectului pentru lamotrigină de 0,69 (IC 95% 0,5-0,94) pentru episodul depresiv, recidivă sau recurență. Valorile comparative pentru antipsihotice au fost olanzapină 0,8 (IC 95% 0,57-1,12), quetiapină 0,48 (IC 95% 0,34-0,67), risperidonă LAI 1,32 (IC 95% 0,84-2,09) și 0,76 (IC 95% 0,61-0,93) pentru litiu. La nivel pragmatic, lamotrigina este frecvent adăugată la alte tratamente de întreținere, inclusiv la antipsihotice, iar o contribuție importantă la literatura de specialitate este studiul CEQUEL (Geddes et al. 2016). Acest RCT dublu-orb controlat cu placebo a înrolat persoane cu un nou episod depresiv la lamotrigină sau placebo, constatând o reducere a simptomelor depresive (măsurată prin Quick Inventory of Depressive symptomatology-self report (QIDS-SR) la 12 săptămâni și la 52 de săptămâni (aceasta din urmă fiind semnificativă din punct de vedere statistic, – 2,69, 95% CI – 4,89 la – 0,49]; p = 0.017), cu o ameliorare mai mare la cei care nu au primit acid folic.
Unicul studiu de întreținere a antipsihoticelor în mania post-primul episod a recrutat 61 de persoane cu psihoză maniacă la primul episod ale căror simptome au răspuns la quetiapină și litiu și le-a repartizat aleatoriu la quetiapină (doză medie de 437,5 mg) sau litiu (nivel mediu de 0,6 mM). Folosind un model mixt, un design cu măsuri repetate, ei au constatat că litiul este superior la quetiapină în ceea ce privește măsurile clinice (Young Mania Rating Scale (YMRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), impresia clinică globală) și funcționarea (Berk et al. 2017; Geddes et al. 2016).
Într-un efort de a combina cunoștințele despre eficacitatea medicamentelor în tratamentul de întreținere cu tabloul clinic al BD, Popovic et al. (2012) au analizat studiile cu durata mai mare de 24 de săptămâni, atribuind un indice de polaritate, oferind o valoare numerică pentru efectele profilactice față de depresie (< 1) și manie (> 1). Exemplele includ 4,38 pentru aripiprazol și 0,4 pentru lamotrigină. Acest lucru este atractiv din punct de vedere intuitiv, deși-pentru compușii cu eficacitate echivalentă (de exemplu, litiu, 1,39 și quetiapină, 1,14), interpretarea poate fi mai dificilă.
Pentru eficacitate, un studiu recent de registru național (finlandez) a examinat reospitalizarea persoanelor cu tulburare bipolară, pentru o medie de aproximativ 7 ani. Acesta a constatat că risperidona LAI (HR, 0,58 ), gabapentina (HR, 0,58 ), perfenazina injectabilă cu durată lungă de acțiune (HR, 0,60 ) și carbonatul de litiu (HR, 0,67 ) au fost asociate cu cel mai mic risc de reinternare psihiatrică. Autorii au recunoscut posibilii factori de confuzie, deși au ajustat variabilitatea individuală prin utilizarea fiecărui pacient ca propriul control (Lähteenvuo et al. 2018; Popovic et al. 2012; Berk et al. 2017). Utilizarea sugerată a LAI este interesantă, având în vedere gradul de neaderență la medicație observat în BD (20-66%) (Lingam și Scott 2002), deși literatura de specialitate din RCT-urile din schizofrenie nu arată nicio diferență în ratele de recidivă în comparație cu medicația orală (Kishimoto et al. 2014).
Superioritatea litiului a fost reluată într-un studiu naturalist care a utilizat o bază de date de îngrijire primară din Marea Britanie de aproximativ 500 de persoane cu BD, în care autorii au examinat utilizarea monoterapiei cu olanzapină, quetiapină, litiu și valproat de sodiu. Aceștia au examinat eșecul tratamentului, definit ca fiind adăugarea unui alt medicament psihotropic sau întreruperea acestuia, și au constatat cel mai lung timp până la eșec pentru litiu, 2,05 ani (IC 95% 1,63-2,51), comparativ cu 0,76 ani (IC 95% 0,64-0,84) pentru quetiapină, 0,98 ani (IC 95% 0,84-1,18) valproat și 1,13 ani olanzapină (IC 95% 1,00-1,31) (Hayes et al. 2016). Autorii au reușit să controleze o serie de factori de confuzie, deși nu au putut ține cont de efectele episoadelor maniacale sau depresive.
.