Alai

INTRODUCERE

Narcolepsia este o tulburare care durează toată viața și debutează de obicei între 10 și 30 de ani, perturbând reglarea somnului și a stării de veghe. Boala afectează aproximativ 0,02% până la 0,05% din populația europeană.1-4 Se caracterizează prin crize de somn și somnolență diurnă excesivă, cataplexie (crize de slăbiciune musculară/paralizie cauzate de râs sau emoții bruște), paralizie a somnului și halucinații hipnagogice, precum și prin reducerea calității somnului și alte simptome accesorii. Criteriile de diagnostic au fost precizate și revizuite în 2005 și includ narcolepsia cu cataplexie, narcolepsia fără cataplexie și narcolepsia secundară unor afecțiuni medicale.5

Hipocretina este produsă în zona parafornicală laterală a hipotalamusului și are proprietăți de transmițător neuroexcitator care promovează starea de veghe și activitatea motorie.6,7 Studiile au demonstrat un nivel foarte scăzut sau nemăsurabil de hipocretină în LCR la 70% până la 90% dintre pacienții cu narcolepsie cu cataplexie tipică și pierderea neuronilor producători de hipocretină.8-12 La rozătoare, s-a sugerat că hipocretinele stimulează comportamentul de căutare a hranei, indicând o posibilă participare la mecanisme homeostatice complexe reglementate prin hipotalamus, pe lângă efectul lor major asupra stării de veghe.13,14

Diverse studii au raportat un IMC crescut și un risc crescut de diabet de tip 2 la pacienții cu narcolepsie, dar mecanismele fiziopatologice care stau la baza acestora sunt încă neclare.15-19 Pe baza experimentelor pe animale și a rapoartelor clinice, a fost susținută o posibilă asociere între consumul de alimente, echilibrul energetic și funcțiile hipocretinei.13-15,19-21

Studiile anterioare nu au comparat tendința la supraponderabilitate la pacienții cu narcolepsie și deficit de hipocretină cu pacienții cu narcolepsie și niveluri normale de hipocretină în LCR, pentru a clarifica posibilul rol al deficitului de hipocretină în dezvoltarea obezității în narcolepsie. Prezentul studiu exploratoriu a fost inițiat pentru a elucida posibila asociere dintre excesul de greutate, parametrii metabolici și deficitul de hipocretină din LCR într-o populație de pacienți norvegieni bine caracterizați cu narcolepsie cu și fără deficit de hipocretină, în comparație cu pacienți cu hipersomnie idiopatică și controale.

MATERIALE ȘI METODE

Pacienți

Am folosit ser și LCR de la o cohortă de pacienți bine definită și descrisă anterior.8 Șaizeci și șapte de pacienți au fost eligibili pentru prezentul studiu. Toți pacienții au fost examinați și intervievați de un neurolog cu experiență și au fost diagnosticați în conformitate cu criteriile internaționale de diagnosticare.5 Pacienții cu narcolepsie au avut, de asemenea, un interviu suplimentar, cu accent special pe o descriere detaliată a posibilei cataplexii. Polisomnografia, MSLT și tipizarea pentru HLADQB1*0602 au fost efectuate la toți pacienții. Nivelurile de hipocretină 1 din LCR au fost măsurate prin radioimunoanaliză (RIA) din LCR extras, folosind un anticorp policlonal (Phoenix Pharmaceutical, St Joseph, MO, SUA), așa cum a fost descris anterior.8 Valorile hipocretinei LCR au fost definite ca fiind scăzute atunci când < 135 pg/mL, (o treime din valoarea medie a martorilor), așa cum este specificat în criteriile internaționale de diagnostic.5

Pacienții au fost împărțiți în 3 categorii de diagnostic:

1. Narcolepsie cu cataplexie și hipocretină LCR scăzută (26 de pacienți). Toți au avut cataplexie tipică și au fost HLADQB1*0602 pozitivi. Concentrația medie de hipocretină din LCR a fost de 85 pg/mL, intervalul 0-135 pg/mL.

2. Narcolepsie cu cataplexie și valori normale ale hipocretinei din LCR (23 de pacienți). Toți au avut ≥ 2 SOREM și latența medie a somnului < 5 min la MSLT. Aceștia au avut, de asemenea, cataplexie, dar atacurile cataplectice au fost în general mai puțin frecvente și au implicat mai puține grupe musculare decât la pacienții cu hipocretină LCR scăzută. Șaptezeci și cinci la sută au fost HLADQB1*0602 pozitivi.8 Concentrația medie de hipocretină din LCR a fost de 460 pg/mL, intervalul 221-595 pg/mL.

3. Hipersomnie idiopatică (11 pacienți). Treizeci și șase la sută au fost HLADQB1*0602 pozitivi. Concentrația medie de hipocretină din LCR a fost de 487 pg/mL, interval 393-613 pg/mL. Aceștia au avut latențe medii ale somnului < 5 min la MSLT, dar nu au avut perioade SOREM.

Pacienții cu narcolepsie fără cataplexie nu au fost incluși în studiu, deoarece numărul lor a fost prea mic pentru evaluarea statistică.

Controale

Patruzeci și trei de controale sănătoase, potrivite ca vârstă și sex, au fost recrutate consecutiv din rândul donatorilor de sânge de la banca de sânge din Oslo, pentru măsurarea IMC și analiza leptinei plasmatice. Nu poate fi exclusă o anumită prejudecată necunoscută de eșantionare la donatorii de sânge, deși se presupune că aceștia reprezintă populația generală.

Analiză a leptinei în ser și LCR

Leptina a fost măsurată cu ajutorul unui radioimunodozator competitiv (RIA) (Millipore Corp, Billerica, Ma, SUA) care utilizează 125I-leptină ca ligand radioactiv, separând anticorpul de trasor prin utilizarea de IgG de capră antirabiete și polietilenglicol (PEG). Anticorpul împotriva leptinei nu a prezentat nicio reacție încrucișată cu insulina, proinsulina, C-peptidul sau glucagonul. Sensibilitatea inferioară a fost de 0,03 ng/L; precizia testelor pentru măsurătorile intra- și interteste a fost de 3% și, respectiv, 10%. Probele au fost obținute între orele 09:00 și 12:00. Ora de prelevare a fost notată și corelată cu materialul de control utilizat în Departamentul de Biochimie Medicală, Spitalul Universitar din Oslo, ținând cont de faptul că cele mai mari valori ale leptinei serice se găsesc de la miezul nopții până dimineața devreme.

Măsurarea HbA1C în sânge

HbA1C a fost măsurată în sânge utilizând o metodă bazată pe HPLC conform producătorilor, (Tosoh Corporation, Tokyo, Japonia), utilizând 1 ml de sânge integral. HbA1C a fost măsurată ca parte a analizelor de rutină efectuate la Departamentul de Biochimie Medicală, Spitalul Universitar din Oslo, Ullevaal. Intervalul normal al HbA1C a fost de la 4,0% la 6,0%. Variația intra- și interanalitică a fost de 3,5% și, respectiv, 6%.

Statistică

PSS versiunea 18 a fost utilizată pentru efectuarea analizei statistice. Testul neparametric Mann-Whitney a fost utilizat pentru a compara valorile IMC și leptinei. Pentru compararea numărului de persoane cu obezitate și supraponderale din fiecare grup, am utilizat testul χ2 cu 2 fețe. Un nivel de semnificație de 5% a fost utilizat pe tot parcursul studiului.

Etica

Studiul a fost aprobat de Comitetul Regional de Etică Medicală, Regiunea de Sănătate Sud-Est, în conformitate cu legile și reglementările norvegiene, inclusiv consimțământul verbal și scris în cunoștință de cauză din partea pacienților și a persoanelor de control.

REZULTATE

Indexul de masă corporală (IMC) (Tabelul 1)

Mediile IMC pentru pacienți și persoane de control sunt prezentate în Tabelul 1. Persoanele cu IMC > 30 kg/m2 sunt în general considerate obeze, în timp ce IMC între 25 și 29,9 kg/m2 semnifică supraponderabilitate. Pacienții de sex feminin și masculin cu narcolepsie și deficit de hipocretină în LCR au avut cel mai mare IMC mediu, dar nu au fost statistic diferiți de pacienții cu narcolepsie cu valori normale ale hipocretinei (Figura 1) sau de controale. Cu toate acestea, toate grupurile de narcolepsie, indiferent de valorile hipocretinei și de sex, au avut un număr mai mare de pacienți obezi în comparație cu martorii, cel mai pronunțat la femei, atingând semnificația atât pentru pacienții de sex feminin cu deficit de hipocretină, cât și pentru cei cu niveluri normale de hipocretină din LCR (p = 0,003 și, respectiv, 0,005). Numărul de pacienți obezi în rândul pacienților de sex masculin cu deficiență de hipocretină a fost, de asemenea, semnificativ din punct de vedere statistic mai mare decât cel al martorilor (p = 0,005), dar fără diferențe semnificative din punct de vedere statistic față de pacienții narcoleptici de sex masculin cu niveluri normale de hipocretină. Pacienții cu hipersomnie idiopatică au avut un IMC mediu mai mic decât cel al martorilor, dar care nu a atins semnificația statistică (p = 0,29), niciun pacient obez și doar 2 pacienți de sex feminin fiind supraponderali.

Concentrații de leptină serică

Concentrațiile de leptină serică (Figura 2A și B) au arătat diferențe marcate între sexe, cu valori mai mici la bărbați și o creștere de aproximativ 5 ori mai mare pe unitate de IMC la femei decât la bărbați. Acest lucru a fost constatat și la controalele și pacienții noștri. Prin urmare, leptina serică și raporturile leptină/BMI au fost evaluate pentru fiecare sex în parte (Tabelul 1). Media moderat mai mare a leptinei serice la narcolepsia cu valori scăzute ale hipocretinei în comparație cu pacienții cu valori normale ale hipocretinei nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p = 0,25), dar a fost corelată cu un IMC mai mare. Raportul mediu leptină/BMI a fost mai mic în ambele grupuri de narcolepsie de sex feminin în comparație cu cele de control (p = 0,44) și ușor mai mare la pacienții narcoleptici de sex masculin cu deficit de hipocretină, dar nu a atins semnificația statistică. Pacienții cu hipersomie idiopatică au avut valori mai mici ale leptinei serice și rapoarte leptină/BMI decât martorii, apropiindu-se de semnificația statistică pentru leptina serică (p = 0,057) la pacienții de sex feminin.

Concentrațiile de leptină în LCR

Relația dintre concentrațiile de leptină în LCR și serice este prezentată în figurile 3A și B. Raportul mediu LCR/serum a fost similar în toate grupurile de pacienți, cu un raport mediu de 0,017, cu excepția pacienților cu valori ale leptinei > 25 ng/mL, care au avut un raport LCR/serum în scădere. Nu a existat nicio diferență în raportul leptină LCR/serum între pacienții cu deficit de hipocretină și cei cu concentrații normale de hipocretină în LCR sau cu hipersomnie idiopatică.

HbA1C

Concentrațiile de HbA1C au fost în limite normale la toți pacienții și martorii, fără diferențe semnificative între grupuri (tabelul 1).

DISCUȚII

Mediul IMC la pacienții cu narcolepsie nu a fost semnificativ diferit de cel al martorilor, dar un număr semnificativ mai mare de pacienți cu narcolepsie au fost obezi în comparație cu martorii. Acest lucru poate indica faptul că unii pacienți cu narcolepsie sunt deosebit de predispuși să dezvolte obezitate, deși este posibil ca aceasta să nu fie o tendință generală la pacienții narcoleptici. Obezitatea a fost cea mai răspândită la pacienții de sex feminin cu narcolepsie cu deficit de hipocretină în LCR, dar un număr crescut cu obezitate a fost, de asemenea, constatat în grupul corespunzător de pacienți de sex masculin și la pacienții narcoleptici de sex feminin cu valori normale ale hipocretinei. Prevalența supraponderalității în narcolepsie nu a fost semnificativ diferită de cea a martorilor.

Pacientele de sex feminin cu hipersomnie idiopatică au avut un IMC mai mic decât martorii. Raportul mediu leptină/BMI a fost, de asemenea, ușor mai mic decât în celelalte grupuri. Pacienții de sex masculin cu hipersomnie idiopatică au fost prea puțini pentru o evaluare statistică, iar pacienții de sex feminin au fost mai puțini și mai tineri decât celelalte grupuri de pacienți, ceea ce face ca interpretarea acestor rezultate să fie incertă; dar rezultatele sunt în concordanță cu observațiile din alte studii.19,22 Deși timpul total de somn la pacienții noștri nu a fost inclus în studiu, atât pacienții cu narcolepsie, cât și cei cu hipersomnie idiopatică au suferit de hipersomnie ca parte a tulburării lor. Astfel, constatările noastre indică o tendință de supraponderabilitate și obezitate în narcolepsia cu cataplexie care nu este corelată cu hipersomnia în general sau cu deficitul de hipocretină din LCR, dar poate fi legată de starea narcoleptică prin alte mecanisme.

Leptina este produsă în țesuturile grase și s-a demonstrat că are un efect de reducere a apetitului, afectând posibil neuronii producători de hipocretină.23,24 Studiile timpurii au raportat o leptină serică redusă la pacienții cu narcolepsie,25,26 dar rezultatele nu au putut fi confirmate în studii ulterioare pe populații mari de pacienți.22,27 De asemenea, nu a fost confirmată nici în studiul de față, în care pacienții cu narcolepsie cu concentrații normale și scăzute de hipocretină în LCR au avut un raport leptină/BMI similar, care nu diferă statistic de cel al martorilor. Mai mult, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește concentrațiile de leptină care ajung în SNC la pacienții cu niveluri scăzute și normale de hipocretină în LCR, deoarece raportul LCR/serum al leptinei este același în ambele grupuri de narcolepsie. O posibilă sensibilitate redusă la leptină datorată neuronilor producători de hipocretină defectuoasă nu poate explica obezitatea în narcolepsie, deoarece tendința spre obezitate a fost constatată atât la pacienții narcoleptici cu deficit de hipocretină, cât și la pacienții cu valori normale ale hipocretinei.

În studiul de față, media HbA1C a fost în limite normale la pacienți și la martori și nu a evidențiat niciun risc crescut de diabet de tip 2. Cu toate acestea, într-un alt studiu recent14 , rezultatele au indicat prezența sindromului metabolic la mai mult de jumătate dintre pacienții cu narcolepsie cu cataplexie, în ciuda unui aport alimentar zilnic mai mic în comparație cu pacienții cu hipersomnie idiopatică. Nu au fost examinați pacienți cu narcolepsie și valori normale ale hipocretinei pentru comparație, astfel încât nu a putut fi determinat rolul posibil al deficitului de hipocretină. Alte studii recente au indicat o tendință la tulburări alimentare ușoare, în cea mai mare parte clasificate ca EDNOS (tulburare de alimentație nespecificată în alt mod), la pacienții cu narcolepsie.28,29 Acest lucru nu a putut fi, totuși, confirmat într-un studiu mai mare de 116 pacienți cu narcolepsie.30 Prin urmare, o posibilă relație între tulburările de alimentație și excesul de greutate în narcolepsie rămâne încă neclară.

Alte studii anterioare au indicat o relație între durata scurtă a somnului și riscul crescut de diabet 2, hipertensiune și exces de greutate.31-33 Mai multe procese metabolice și hormonale sunt modificate în timpul somnului și sunt strâns legate de ciclul somn-veghe. Deși atât hipersomnia idiopatică, cât și narcolepsia se caracterizează prin hipersomnie, narcolepsia se caracterizează adesea prin somn fragmentat pe timp de noapte și crize de somn de scurtă durată în timpul zilei, în timp ce perioadele lungi de somn și cantitățile crescute de somn NREM profund sunt caracteristice hipersomniei idiopatice.34,35 Somnul fragmentat și perturbat în narcolepsie poate avea, eventual, un efect asupra greutății corporale și a proceselor metabolice, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiul de față și ar putea necesita investigații suplimentare.

În concluzie, constatările noastre indică o tendință la supraponderabilitate și obezitate în narcolepsia cu cataplexie, care nu este corelată cu deficitul de hipocretină din LCR sau cu nivelurile de leptină, și nu cu hipersomnia în general, dar poate fi legată de starea narcoleptică prin alte mecanisme.

DECLARAȚIE DE DEZVĂLUIRE

Acest studiu nu a fost susținut de industrie. Autorii au indicat că nu există conflicte financiare de interese.