Alai

Rapoarte clinice

Pacientul 1

Pacientul 1 a fost un bărbat în vârstă de 53 de ani, tatăl cazurilor 2 și 3. Pacientul s-a născut la termen. A obținut absolvirea școlii medii și apoi a experimentat diferite locuri de muncă (grădinar, zidar, muncitor la macara), fiind concediat frecvent după perioade scurte. Mama sa (79 de ani) era afectată de hipertensiune arterială, iar tatăl (80 de ani) de diabet zaharat insulinodependent și accident vascular cerebral. Pacientul avea un frate în vârstă de 55 de ani care era, de asemenea, afectat de diabet. A fost evaluat pentru prima dată la vârsta de 53 de ani, după ce la copiii săi a fost constatată deleția cromozomului 21.

Evaluarea clinică a documentat dismorfisme faciale ușoare, cum ar fi ochi adânciți, urechi mari și nas proeminent (Fig. 1a). Evaluarea neurologică a relevat un tremor ușor al capului și un tremor postural al mâinilor. Rezonanța magnetică nucleară (RMN) a documentat o hiperintensitate a substanței albe periventriculare și cisterna magna mărită. Electromiografia (EMG) a arătat o captare bilaterală a nervului median la nivelul încheieturii mâinii. Pacientul abia colabora și era destul de anxios. El manifesta frecvent tendința de a da o imagine foarte pozitivă despre sine. Limbajul era destul de simplu. Evaluarea prin DSM-IV (Manualul diagnostic și statistic al tulburărilor mentale, ediția a patra) a documentat o tulburare psihotică cu delir de persecuție. Nivelurile ridicate de agresivitate și afectarea controlului comportamental au fost bine documentate, precum și abuzul de alcool. IQ-ul total a fost de 87, fără nicio discrepanță importantă între subtestele verbale (Verbal IQ = 88,) și cele de performanță (Performance IQ = 88). Abilitățile slabe de atenție, memoria pe termen scurt și fondurile limitate de cunoștințe dobândite prin experiența școlară și culturală au fost documentate de subtestele verbale. Gândirea și înțelegerea abstractă au fost foarte simple, cu o capacitate limitată de sinteză a relațiilor verbale și a cunoștințelor sociale. Abilitățile de calcul au fost, de asemenea, foarte limitate, precum și raționamentul logico-deductiv și abstract.

Pacientul 2

Pacientul 2 a fost cel mai mare copil al pacientului 1. S-a născut la termen prin cezariană (greutate 2.900 g). A început să meargă la 18 luni și a pronunțat primele cuvinte inteligibile la 14 luni. A urmat 3 ani de preșcolarizare și a început școala primară la 7 ani. Apoi a urmat cursurile unei școli profesionale de îngrijire a persoanelor cu dizabilități mintale. A fost evaluat pentru prima dată la vârsta de 20 de ani din cauza dizabilității intelectuale ușoare, necesitând un profesor dedicat la școală, și a trăsăturilor asemănătoare cu cele autiste.

Examinarea clinică a evidențiat un facies grosolan cu părul nucalizat, alopecie frontală, frunte proeminentă, fisuri palpebrale mici, nas proeminent, prognatism și urechi mari (Fig. 1a). Evaluarea neurologică a relevat un tremor postural ușor al mâinii și mișcări oculare sacadate alterate. Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM), efectuată la vârsta de 18 ani, a arătat o ușoară hiperintensitate periventriculară a substanței albe și cisterna magna mărită. EMG a evidențiat o neuropatie axonală senzorio-motorie ușoară și o disfuncție autonomă. În timpul examinării, pacientul a prezentat niveluri adecvate de atenție și concentrare. Evaluarea după criteriile DSM-IV pentru diagnosticul ID a documentat prezența unei tulburări compulsiv-obsesive. Pacientul a referit episoade de alimentație compulsivă, care au loc în timpul nopții, și fumat compulsiv (60 de țigări/zi). Era suficient de autonom și capabil să lucreze. IQ-ul său global a fost de 79 (nivel limită), fără discrepanță între subtestele verbale (IQ verbal = 79) și cele de performanță (IQ de performanță = 82). A demonstrat abilități bune de înțelegere, dar atitudini scăzute în ceea ce privește raționamentul numeric și un vocabular slab. Atenția selectivă și concentrată, controlul mental și flexibilitatea răspunsului, evaluate prin testul Stroop, au rezultat inadecvate.

Pacientul 3

Pacientul 3 a fost o femeie în vârstă de 22 de ani, copilul mai mic al pacientului 1. Ea s-a născut la termen prin cezariană (greutate 2.600 g). A pronunțat primele cuvinte la vârsta de 18 luni. A fost evaluată pentru prima dată la vârsta de 18 ani, din cauza unei dizabilități intelectuale ușoare care necesita un profesor dedicat la școală.

Evaluarea clinică a evidențiat un facies grosolan cu părul nucțial cu seturi joase, fisuri palpebrale mici, nas proeminent, urechi mari și gură mare și plată (Fig. 1a), așa cum a fost documentat în cazurile 1 și 2. Evaluarea neurologică a relevat un tremor postural ușor al mâinii și mișcări oculare sacadice normale. Potențialele evocate vizuale și BAEP (Brainstem Auditory Evoked Potentials) au fost normale. Examinarea audiometrică a documentat o ușoară hipoacuzie neurosenzorială. EMG-ul nu a arătat niciun semn de neuropatie periferică și disfuncție autonomă ușoară. RMN-ul a arătat mega cisterna magna. La evaluarea cognitivă și comportamentală, pacientul a fost, în general, colaborator și cooperant. În timpul discuțiilor, a manifestat adesea tendința de a da răspunsuri rapide și impulsive. Evaluarea după criteriile DSM-IV a relevat – ca și la pacienții 1 și 2 – prezența impulsivității (tulburare de cumpărare compulsivă). Evaluarea cognitivă a documentat un IQ limită de 78, cu o ușoară discrepanță între subtestele verbale și cele de performanță (IQ verbal = 81; IQ de performanță = 76). După cum a documentat fratele, avea abilități bune de înțelegere, dar atitudini scăzute în raționamentul numeric și un vocabular slab. În plus, perspicacitatea socială, percepția spațială, rezolvarea problemelor, raționamentul logic și secvențial păreau limitate.

Pacientul 4

Pacientul 4 era o fată de 16 ani, fiica a doi părinți sănătoși non-consangvinizați. Ea s-a născut la termen după o sarcină fără evenimente (greutate la naștere: 3.400 g, lungime la naștere: 50 cm). Mama a suferit un avort spontan în timpul unei sarcini anterioare.

Evaluarea clinică a documentat unele trăsături dismorfice, cum ar fi linia părului joasă și mameloane foarte distanțate. În școala primară s-a observat că avea dificultăți de învățare asociate cu dislexie și discalculie. A fost diagnosticată cu o dificultate de praxie vizuală și un IQ la scară completă la capătul inferior al intervalului normal (77), cu discrepanțe semnificative între scorurile verbale (IQ = 100) și cele de performanță (IQ = 59). La evaluarea neuropsihologică, pacienta a dezvăluit o stimă de sine scăzută, o puternică nesiguranță și abilități slabe de adaptare socială. Episoadele depresive majore, alături de anxietate și anxietate, și dezorganizarea comportamentală au fost, de asemenea, bine documentate. Abilitățile de comunicare scrisă au fost profund afectate din cauza organizării visuospațiale deficitare și a afectării globale a mișcărilor. A început să ia în greutate progresiv de la vârsta de 6 ani și a dezvoltat amenoree primară la vârsta de 15 ani. A prezentat thelarche și pubertate la vârsta de 13 ani, iar în pedigree-ul patern au fost raportate antecedente familiale de pubertate întârziată. Deși testul de stimulare cu GnRH a arătat un răspuns pubertar al LH și FSH (vârf de LH de 12,7 mU/ml, vârf de FSH de 11 mU/ml), cu o concentrație de estradiol (E2) de 40 pg/ml (valori pubertare normale >15 pg/ml), vârfurile de FSH și LH au fost mai mici decât cele așteptate pentru vârstă, conform imaturității funcționale a axei hipotalamo-hipofizo-gonadale. RMN-ul cerebral a arătat un semnal normal atât al hipofizei anterioare, cât și al celei posterioare, cu un peduncul hipofizar normal. IRM cu contrast a evidențiat prezența unui microadenom (35 mm) în centrul hipofizei.

Pacientul 5

Pacientul 5 a fost un băiat în vârstă de 6 ani, fiul a doi părinți sănătoși neconsangvinizați. Tatăl său suferea de epilepsie focală idiopatică a sugarului și copilăriei, iar mama era sănătoasă. S-a născut la termen după o sarcină fără evenimente (greutate la naștere: 3.070 g, lungime la naștere: 50 cm). Probandezul a avut, de asemenea, un frate geamăn heterozigot cu evaluare neurologică normală, scor IQ normal (88) și obezitate.

A fost raportată o ușoară întârziere psihomotorie de când probandul avea doar 5 luni. O întârziere a limbajului expresiv a fost evidențiată la 2 ani de viață, cu un discurs foarte slab și simplu. Abilitățile de autonomie personală (de exemplu, formarea toaletei, îmbrăcămintea de rutină și utilizarea tacâmurilor) au fost, de asemenea, profund afectate. La vârsta actuală, pacientul prezenta colobom bilateral al irisului și al coroidei, sindromul Duane de tip 3 al ochiului stâng (Fig. 1a), hipotonie a ambelor brațe și picioare și tulburare de coordonare a dezvoltării (DCD), confirmată de Bateria de evaluare a mișcărilor pentru copii (MABC), cu un scor sub percentila 5. Pacientul a prezentat un IQ la limită și a necesitat sprijinul unui profesor dedicat. De asemenea, a fost lipsit de proactivitate în jocul de relaționare și în accesarea expresiei lingvistice, caracterizată prin vorbire simplă cu un vocabular redus. Examenul instrumental prin rezonanță magnetică nucleară (RMN) a evidențiat hipoplazia corpului calos, a vermisului inferior și a ponsului, precum și anomalii bilaterale ale traseului celui de-al șaselea nerv cranian.

Cariotiparea convențională și moleculară

La cei trei membri ai familiei afectate (pacienții 1-3), cariotiparea și analiza array-CGH au evidențiat o deleție interstițială a cromozomului 21q de aproximativ 10,6 Mb (chr21:21,754,822-32,380,347, hg38), și au exclus prezența oricărui alt dezechilibru genomic (tabelul 1, fig. 1b și c). La pacientul 4, atât cariotipul, cât și array-CGH au detectat o deleție mai mare, care se întindea pe aproximativ 14,5 Mb (chr21:13,048,294-27,532,614, hg38; Tabelul 1, Fig. 1b și c). Nu au fost evidențiate alte rearanjamente cromozomiale semnificative la proband, iar cariotipurile parentale cu bandă GTG au arătat un activ cromozomial normal. În cazul 5, array-CGH a demonstrat două rearanjamente genomice: arr 21q11.2q21.3 (14.000.146-27.785.985)x1 (Tabelul 1, Fig. 1b și c) și deleția tipică de 220-kb pe cromozomul 16p11.2 (OMIM 613444), arr 16p11.2 (28.813.473-29.030.738)x1. Cariotipurile parentale cu bandă GTG au fost normale, iar analiza array-CGH a confirmat faptul că deleția mare 21q a apărut de novo la copilul lor. Dimpotrivă, rearanjarea pe cromozomul 16 a fost, de asemenea, detectată la mamă și la geamănul heterozigotic al probandului. Detaliile moleculare și clinice ale cazurilor noastre au fost referențiate în baza de date ClinVar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar): Pacienții 1-3 (#SCV000239859), Pacientul 4 (#SCV000239860), Pacientul 5 (#SCV000239861).

.