Cele mai frecvente cauze ale DSD sunt descrise mai jos.
Turburări de dezvoltare a sexului 46,XX
Hiperplazia adrenală congenitală
În general, HCA este cea mai frecventă cauză de genitalitate ambiguă la nou-născut, constituind aproximativ 60% din toate DSD-urile. Producția excesivă de androstendion are ca rezultat o gonadă feminină cu un fenotip virilizat (46,XX DSD, denumit anterior pseudohermafroditism feminin).
Defectul biochimic de bază este un blocaj enzimatic care împiedică o producție suficientă de cortizol. Biofeedback-ul prin intermediul glandei pituitare face ca precursorul să se acumuleze deasupra blocului. Manifestarea clinică a CAH depinde de defectul enzimatic care este prezent.
CAH prezintă un spectru de anomalii, inclusiv gradul de mărire falică, gradul de fuziune a pliului uretral și dimensiunea și nivelul de intrare a vaginului în sinusul urogenital. Deși gradul de virilizare observat în CAH poate fi extrem, structurile mülleriane interne sunt prezente în mod constant. La acești copii, stabilizarea endocrină trebuie individualizată, un proces care durează de obicei câteva săptămâni.
CAH poate rezulta din mai multe defecte metabolice, dintre care unul este deficitul de 21-hidroxilază. La 90% dintre pacienții cu CAH, blocajul este la nivelul enzimei de 21-hidroxilare. Acest lucru duce la un deficit de mineralocorticoizi și la o acumulare de subproduse androgenice, ceea ce determină masculinizarea unui făt de sex feminin. Rezultatul este un nou-născut de sex feminin cu diferite grade de virilizare.
Biochimic, 75% dintre pacienți au nefropatie cu pierdere de sare. Înainte ca această afecțiune să fie recunoscută în mod obișnuit, până la o treime dintre pacienți prezentau dovezi de colaps vascular. Defectul 21-hidroxilazei se moștenește ca o trăsătură autosomal recesivă strâns legată de locusul antigenului leucocitar uman (HLA) de pe cromozomul 6. Trăsătura transmisă poate avea două varietăți, ceea ce ajută la explicarea heterogenității clinice observate la pacienții cu nefropatie cu pierdere de sare.
Diagnosticarea promptă a DSD secundare la HCC este importantă. Diagnosticul prenatal este confirmat prin observarea unui nivel ridicat de lichid amniotic de 17-hidroxiprogesteron (17-OHP) în timpul celui de-al doilea trimestru sau prin tipizarea HLA a celulelor amniotice. CAH este diagnosticată mai des după naștere, în timpul evaluării unui copil 46,XX cu organe genitale ambigue, atunci când examenul rectal, genitografia retrogradă sau ultrasonografia (US) relevă dovezi ale unei structuri mülleriane interne sub forma unui col uterin.
Diagnosticul este confirmat de un nivel seric ridicat de 17-OHP. Nivelurile de sânge din cordonul ombilical al nou-născutului din intervalul de referință ale 17-OHP pot fi de până la 900-5000 ng/dL, dar nivelul seric scade rapid până în a doua sau a treia zi de viață. O valoare serică ridicată repetată care depășește 500 ng/dL în acest moment face ca diagnosticul să fie foarte probabil. Trebuie reținut faptul că nivelurile de 17-OHP pot fi marcat ridicate în forma 11-hidroxilază a CAH, precum și la copilul rar cu forma 3-beta-hidroxisteroid dehidrogenază.
O altă cauză de CAH este deficitul de 11-hidroxilază. Pacienții care au CAH cu blocarea 11-hidroxilazei acumulează deoxicorticosteron (DOC) și 11-deoxicortizol. Această formă a sindromului prezintă retenție de sare și hipertensiune arterială deoarece DOC este un mineralocorticoid puternic. Suspectați acest diagnostic la un copil 46,XX cu genitalitate ambiguă la care nivelul de 17-OHP este doar ușor crescut. Diagnosticul poate fi confirmat printr-un screening steroidic al serului.
O versiune mai puțin frecvent întâlnită a CAH este cauzată de deficitul de 3-beta-hidroxisteroid dehidrogenază. Această versiune determină o virilizare mai puțin severă a copilului de sex feminin decât virilizarea cauzată de deficitul de 21-hidroxilază sau 11-hidroxilază. Acumularea de pregneninolonă, care este supusă conversiei hepatice în testosteron, produce virilizarea.
Pacienții pot prezenta o criză de pierdere de sare cauzată de producția deficitară de mineralocorticoizi, similară celei care apare în cazul deficitului de 21-hidroxilază. Diagnosticul poate fi confirmat prin identificarea unui nivel seric ridicat al dehidroepiandrosteronului sau al metabolitului său sulfat.
Trebuie reținut faptul că deficitul de 3-beta-hidroxisteroid dehidrogenază este singura formă comună de CAH care poate cauza, de asemenea, ambiguitate în cazul bărbatului genetic. Această ambiguitate apare deoarece defectul enzimatic este prezent atât în glandele suprarenale, cât și în testicule, ceea ce duce la o producție inadecvată de testosteron in utero.
Androgeni materni
Deși rare, DSD 46,XX pot fi induse de medicamente. Virilizarea unui făt de sex feminin poate apărea dacă se utilizează agenți progestativi sau androgeni în timpul primului trimestru de sarcină. După primul trimestru, aceste medicamente determină doar mărirea falică fără fuziune labioscrotală. Medicamentele incriminate erau administrate anterior pentru a evita avorturile spontane la pacientele care aveau antecedente de avorturi obișnuite.
Anormalitatea endocrină la mamă ca sursă de hormoni virilizanți este și mai rară, deoarece aceste anomalii, dacă sunt prezente inițial, împiedică de obicei dezvoltarea unei sarcini. Cu toate acestea, diverse tumori ovariene (de exemplu, arhenoblastoame, tumori Krukenberg, luteoame, tumori lipoide ale ovarului, tumori ale celulelor stromale) au produs, după câte se pare, virilizarea unui făt de sex feminin.
Dezordini ovotesticulare ale dezvoltării sexuale
Atât țesuturile ovariene, cât și cele testiculare sunt prezente în DSD ovotesticular (denumit anterior hermafroditism adevărat), o cauză neobișnuită de ambiguitate genitală în America de Nord, reprezentând mai puțin de 10% din cazurile de DSD. Aspectul organelor genitale variază foarte mult în această afecțiune. Deși ambiguitatea este regula, tendința este spre masculinizare.
Cel mai frecvent cariotip este 46,XX, deși mozaicismul este frecvent. O translocație a genei care codifică pentru antigenul HY de pe un cromozom Y pe un cromozom X sau pe un autosom explică, probabil, materialul testicular la un pacient cu cariotip 46,XX. Mai problematic este modul în care un pacient cu un cariotip 46,XY poate avea țesut ovarian, având în vedere că se crede că sunt necesari doi cromozomi X pentru dezvoltarea normală a ovarelor. Este posibil ca la acești pacienți să fie prezente linii celulare XX neidentificate.
Constatările gonadale pot fi orice combinație de ovar, testicul sau ovotetis. Un ovotetis este cel mai frecvent și se găsește la aproximativ două treimi dintre pacienți. Atunci când este prezent un ovotetis, o treime dintre pacienți prezintă ovotetis bilateral. Un testicul, atunci când este prezent, este mai probabil să existe pe partea dreaptă (57,4%), iar un ovar, atunci când este prezent, este mai frecvent pe partea stângă (62%). O gonadă palpabilă este prezentă la 61% dintre pacienți; dintre acestea, în 60% dintre cazuri se constată că este vorba de un ovotist.
La 80% dintre pacienții cu ovotest, țesuturile testiculare și ovariene sunt aliniate de la un capăt la altul, subliniind necesitatea unei biopsii longitudinale lungi. La 20% dintre pacienții cu ovotest, țesutul testicular se găsește în regiunea hilară a gonadei, subliniind din nou necesitatea unei biopsii adecvate și profunde.
Un ovar, atunci când este găsit, este situat cel mai frecvent în poziția anatomică intraabdominală normală, deși Van Niekerk a raportat un ovar în hemiscrotul drept. Cea mai puțin frecventă gonadă în DSD ovotesticulară este testiculul; atunci când este prezent, un testicul se găsește în aproximativ două treimi din timp în scrot, subliniind faptul că țesutul testicular normal este cel mai probabil să coboare complet.
Ovotestul se poate prezenta fie cu o trompă uterină, fie cu un canal deferent, dar de obicei nu cu ambele. În cazul în care o trompă uterină are un capăt fimbriat, capătul este închis la majoritatea pacienților, contribuind poate la lipsa obișnuită de fertilitate. Deși fertilitatea este rară în acest context, ea a fost raportată. Tumorile gonadale sunt, de asemenea, rare, dar au fost raportate.
Turbi de dezvoltare sexuală 46,XY
Deficiența izolată a MIS
Deficiența izolată a MIS, sau sindromul persistenței canalului müllerian (PMDS), este un sindrom rar și, de obicei, nu se prezintă în perioada neonatală, deoarece organele genitale par a fi cele ale unui bărbat cu testicule nedescendente. Sindromul este fascinant deoarece constatările fenotipice sunt exact cele așteptate la un bărbat cu genetică și gonade 46,XY la care defectul izolat al testiculului este un eșec complet de a produce MIS.
Cea mai frecventă prezentare este un bărbat fenotipic cu o hernie inghinală pe o parte și o gonadă contralaterală impalpabilă. Herniorafia relevă un uter și trompe uterine în sacul herniar. Deoarece testiculul produce niveluri de referință de testosteron, un canal deferent se prezintă bilateral, de obicei în apropierea uterului; prin urmare, este probabilă afectarea canalului atunci când sunt extirpate rămășițele mülleriane. Uneori, canalul deferent se termină orbește.
Un management chirurgical adecvat încearcă să aducă testiculele în scrot, raționamentul fiind că tumorile testiculare pot apărea mai târziu, subliniind necesitatea de a îndepărta orice țesut testicular care nu poate fi palpat. Incidența malignității este necunoscută în comparație cu testiculul criptorhidian obișnuit. Îndepărtarea rămășițelor mülleriane nu este necesară, deoarece rămășițele rareori produc simptome și nu au antecedente raportate de malignizare ulterioară
46,XY DSD (denumit anterior pseudohermafroditism masculin) apare ocazional în familii. Limitat la bărbații care exprimă caracteristica, moștenirea poate fi fie recesivă legată de X, fie autosomal dominantă. Consilierea genetică este importantă.
Deficiența biosintezei testosteronului
Producția testosteronului din colesterol implică cinci etape enzimatice, iar defectele au fost identificate la fiecare etapă. Dintre aceste cinci enzime, trei (adică 20-alfa hidroxilază, 3-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza și 17-alfa hidroxilază) sunt partajate cu glandele suprarenale, iar deficitul lor duce la organe genitale ambigue și la simptome de CAH. Atât 17,20 desmolază, cât și 17-cetosteroid reductaza apar doar ca parte a sintezei normale a androgenilor; astfel, defectele lor, deși sunt asociate cu anomalii genitale, nu sunt asociate cu CAH.
Teoretic, diagnosticul biochimic al acestor sindroame este posibil, dar, din punct de vedere practic, diagnosticul nu este de obicei fezabil, deoarece puține centre oferă testele endocrinologice bazate pe cercetare necesare pentru a identifica acumularea de produse precursoare. În timpul perioadei de nou-născut, acești pacienți se prezintă ca masculi gonadici 46,XY cu virilizare slabă și genitale ambigue. Organele genitale răspund la testosteronul administrat exogen. Copiii cu manifestări CAH necesită, de asemenea, tratament cu substituție cu steroizi și mineralocorticoizi
Consilierea genetică este de dorit deoarece deficiențele de 17-alfa hidroxilază și 3-beta-hidroxisteroid dehidrogenază sunt transmise ca trăsături autosomal recesive.
Cauzele rare suplimentare pentru deficiențele în producția de testosteron includ agenezia celulelor Leydig, hipoplazia celulelor Leydig, receptorii anormali ai gonadotropinei din celulele Leydig și maturarea întârziată a receptorilor.
Sindromul insensibilității complete la androgeni
Sindromul insensibilității complete la androgeni este cunoscut și sub numele de sindrom de feminizare testiculară. Sindroamele de insensibilitate la androgeni implică un eșec al organului terminal (organele genitale externe și prostata) la un făt de sex masculin cu gonade 46,XY de a răspunde la nivelurile de dihidrotestosteron (DHT) produse în mod corespunzător, rezultând o feminizare testiculară.
Patofiziologia de bază a lipsei de efect al androgenilor asupra organelor genitale a ajuns să fie înțeleasă mai bine. Unii pacienți sunt receptori negativi; receptorii lor din citosol nu pot lega DHT. O altă variantă este receptorul-pozitiv, în care receptorii permit aparent legarea DHT, dar DHT nu duce la diferențierea normală spre fenotipul masculin. Testele efectuate pe fibroblastele pielii genitale elucidează diferența dintre tipurile de receptori negativi și receptori pozitivi.
Eredită pare să fie legată de X. Insensibilitatea androgenică completă se prezintă în copilărie numai dacă copilul are un vagin superficial cu capăt orb, reflectând lipsa de dezvoltare mülleriană internă așteptată la un pacient XY ale cărui testicule fabrică MIS la niveluri de referință.
Herniile inghinale sunt frecvente în feminizarea testiculară, iar un caz ocazional este detectat în timpul herniorafiei inghinale atunci când o gonadă este prezentă în hernie și nu se poate vedea o trompă de Fallopi.
Eșecul de a identifica o structură mülleriană internă la o femeie fenotipică cu o hernie inghinală ar trebui să ridice întotdeauna posibilitatea feminizării testiculare. Dacă afecțiunea nu este detectată în acest mod, diagnosticul nu este de obicei pus până la pubertate, când pacienta se prezintă cu amenoree. Deși aceste caracteristici nu sunt observate la începutul vieții, aceste fete prezintă o deficiență a părului corporal pe măsură ce îmbătrânesc, iar sânii lor, deși bine formați, sunt în mod caracteristic deficitari în stromă.
În ciuda unui cariotip 46,XY și a unor gonade cu aspect tipic de testicule (poate alterate în mod similar cu cele ale pacienților cu criptorhidie), o atribuire de gen feminin este incontestabilă din cauza fenotipului complet feminin și pentru că insuficiența organelor terminale împiedică masculinizarea produsă endocrinologic. Confirmarea diagnosticului este crucială, deoarece sindromul este asociat cu o incidență semnificativă a tumorilor maligne gonadice.
Tumorile maligne sunt denumite germinoame sau, mai corect, seminome, deoarece tumorile apar într-un testicul. Cea mai tânără vârstă de apariție raportată a fost de 14 ani. Frecvența globală a tumorilor maligne gonadale este de aproximativ 6%, incidența crescând la peste 30% până la vârsta de 50 de ani. Au fost raportate tumori ale celulelor Sertoli și ale celulelor Leydig. Adenoamele cu celule tubulare, de asemenea destul de frecvente, au un potențial de malignizare, deoarece au fost raportate transformări neoplazice.
Există dezacord cu privire la cel mai bun moment pentru gonadectomie. Scully recomandă îndepărtarea gonadelor după pubertate. (Pubertatea apare în mod normal deoarece hipofiza completă a fetei este insensibilă la androgeni). În schimb, experiența de la Spitalul de Copii din Philadelphia a fost de a îndepărta timpuriu testiculele, deoarece morbiditatea este minimă la un copil mic.
Schimbările pubertare sunt induse cu ușurință prin înlocuire hormonală, o cerință pentru toți pacienții după gonadectomie. Deși mai târziu poate fi necesară o vaginoplastie, multe dintre fete au un vagin adecvat, neavând nevoie de nicio terapie sau eventual doar de dilatare vaginală.
Sindromul insensibilității parțiale la androgeni
Se întâlnește și o formă incompletă de insensibilitate la androgeni. Acești pacienți prezintă un spectru de organe genitale externe care variază de la foarte feminin (de exemplu, sindromul Lubs) la din ce în ce mai masculin (de exemplu, sindromul Gilbert-Dreyfus) până la cel mai masculin (de exemplu, sindromul Reifenstein).
Un diagnostic de insensibilitate incompletă la androgeni este sugerat de nivelurile ridicate de LH, cu niveluri de referință ale DHT plasmatice și activitatea 5-alfa-reductazei în fibroblastele pielii genitale. Androgenii administrați în mod exogen nu determină o virilizare adecvată; prin urmare, insensibilitatea incompletă la androgeni ridică puține semne de întrebare cu privire la sexul preferat cu care să fie crescut copilul. O gonadectomie precoce și o genitoplastie feminizantă sunt recomandate în copilărie.
Deficiența de 5-alfa-reductază
Un făt 46,XY cu testicule normale, dar lipsit de enzima 5-alfa-reductază în celulele organelor genitale externe și ale sinusului urogenital, nu poate produce DHT. Prin urmare, fătul se naște cu organele genitale externe minim virilizate (de exemplu, hipospadias perineoscrotal pseudovaginal), deși fătul are de obicei un grad de mărire falică, reflectând acțiunea directă a testosteronului.
Caracteristica izbitoare la acești pacienți este virilizarea extremă la pubertate, probabil cauzată de acțiunea directă a testosteronului asupra falusului. La pubertate, creșterea penisului este spectaculoasă, iar individul dezvoltă o voce și o masă musculară masculine. Singurele caracteristici care nu se dezvoltă sunt cele care depind de DHT (de exemplu, mărirea prostatei, părul facial, acneea). Un spectru al deficienței de 5-alfa-reductază aparent apare în diferite pedigree-uri, ceea ce probabil explică o parte din variația fenotipurilor observate în copilărie.
Diagnosticul acestei deficiențe poate fi confirmat la un pacient cu un cariotip 46,XY prin prezența unui raport ridicat al testosteronului seric la DHT. În primele 60 de zile de viață, sugarii prezintă un val de LH care evită necesitatea de a efectua o stimulare cu gonadotropină corionică umană (hCG), care poate fi utilă pentru a exagera raportul testosteron-DHT caracteristic acestui sindrom. Intervalul de referință al raportului testosteron-DHT este de 8-16:1, în timp ce pacienții cu deficit de 5-alfa-reductază au în mod caracteristic un raport mai mare de 35:1.
Metaboliții urinari ai testosteronului și DHT pot fi utilizați pentru a stabili diagnosticul într-un mod similar. Imperato-McGinley și colab. și Saenger și colab. au demonstrat că fibroblastele cutanate cultivate demonstrează o activitate scăzută a 5-alfa-reductazei.
Asemnarea genului la acești pacienți a fost dezbătută din cauza virilizării majore care apare la pubertate. Glassberg a susținut că toți pacienții ar trebui să fie crescuți ca bărbați. Alții nu sunt de acord și sunt de acord cu Saenger că numai copilul cel mai extrem de virilizat ar trebui să primească o atribuire de sex masculin. Rezultatele chirurgicale ale unei operații de masculinizare la un copil ușor virilizat sunt slabe, iar povara de a crește cu organe genitale neadecvate pare greu de justificat. În consecință, se recomandă, de obicei, gonadectomia și genitoplastia feminizantă.
Disgeneza gonadică parțială
Disgeneza gonadică parțială poate fi clasificată fie ca DSD 46,XY, fie ca DSD al cromozomului sexual dacă există mozaicism (45,X/46,XY). Aceste afecțiuni reprezintă un spectru de tulburări în care gonadele sunt dezvoltate în mod anormal. În mod obișnuit, cel puțin o gonadă este fie disgenetică, fie o dungă. De exemplu, în disgenesia gonadică mixtă (MGD), o gonadă streak este de obicei prezentă pe o parte și un testicul (de obicei disgenic) pe partea opusă.
În 1967, Federman a folosit termenul de pseudohermafroditism masculin disgenic (DMP) pentru a descrie pacienții cu testicule disgenetice bilateral și virilizare incompletă a canalelor sexuale interne și a organelor genitale externe. Federman a indicat asemănările de cariotip, histologie gonadică și fenotip pe care acest grup le împărtășește cu pacienții cu MGD și cu cei cu DSD ovotesticular.
Un testicul disgenetic demonstrează din punct de vedere histologic tubuli testiculari imaturi și hipoplastici într-o stromă caracteristică țesutului ovarian, dar care nu are ovocite. Această stromă are aspectul celei observate în gonadele striate și poate ajuta la explicarea similitudinilor acestor sindroame. Federman a descris un spectru de diferențiere testiculară defectuoasă, cu gonada streak la un capăt al spectrului, iar testiculul disgenetic se află între gonada streak și un testicul normal.
Pacienții cu MGD au o gonadă streak pe o parte cu un testicul contralateral. Deși gradul de virilizare variază, toți pacienții au un vagin și un uter, iar majoritatea au o trompă uterină, cel puțin pe partea striației.
Majoritatea pacienților cu MGD au un cariotip mozaic, 45,X/46,XY. O caracteristică a pacienților cu un cariotip 45,X este statura mică. Pacienții care nu au rămășițe mülleriane interne nu au, de obicei, nicio componentă 45,X.
Malignitatea gonadică este un risc atunci când un cromozom Y este prezent în cariotip. În MGD, se poate aștepta ca 25% din gonade, inclusiv gonadele streak, să sufere modificări maligne, cel mai adesea în gonadoblastom, cu excepția cazului în care pacientul are o gonadectomie înainte de vârsta adultă. În plus față de gonadoblastoame, se pot dezvolta seminom și carcinoame cu celule embrionare. O serie mică a raportat că 15-30% dintre pacienții cu DMP au avut tumori maligne, cel mai adesea un gonadoblastom. Gonadectomia precoce pare înțeleaptă, deoarece tumorile pot apărea în primul deceniu în ambele sindroame.
Asemnarea sexului pentru pacienții cu DMP și MGD rămâne în dezbatere. De exemplu, Glassberg, observând că nu a fost raportat niciun caz de tumoră care să se dezvolte într-un testicul complet coborât la un pacient cu MGD sau DMP, a argumentat pentru atribuirea genului masculin pacienților care sunt suficient de virilizați. Cu toate acestea, Rajfer și Walsh au preferat o atribuire electivă a genului feminin pentru pacienții cu MGD, deoarece un uter și un vagin sunt întotdeauna prezente, iar o jumătate dintre pacienți sunt sensibil scurți și au o incidență ridicată de virilizare externă inadecvată.
Este necesar un suport estrogenic dacă acești pacienți sunt crescuți ca femei. Dacă uterul rămâne la locul lui, amintiți-vă că estrogenul neopus poate crește incidența carcinomului endometrial; astfel, aceste paciente trebuie să fie ciclate cu o combinație de estrogen și un agent progestativ.
Disgeneza gonadică pură
Această clasă de DSD, cu gonade bilaterale striate care apar ca stromă ovariană fără ovocite, de obicei nu este recunoscută la nou-născuți deoarece fenotipul este de obicei complet feminin.
Pacienții au tendința de a se prezenta la pubertate, moment în care nu suferă modificări pubertare normale. Fetele cu sindromul Turner (45,XO) pot fi depistate mai devreme prin observarea anomaliilor caracteristice asociate de statură mică, palmare a gâtului și mameloane cu spațiere largă. Nici sindromul Turner și nici tipul 46,XX de disgenesie gonadică pură nu par să fie asociate cu un risc crescut de malignitate gonadică. Terapia la acești copii se limitează în primul rând la un suport adecvat de estrogen și progesteron.
Tipul 46,XY de disgenesie gonadică pură pune o problemă diferită, deoarece gonadele striate bilaterale poartă un potențial semnificativ de malignizare. Aproape o treime dintre pacienți dezvoltă un disgerminom sau un gonadoblastom; prin urmare, gonadectomia devine importantă de îndată ce diagnosticul este recunoscut.
Sindroamele de disgenesie gonadică pură reprezintă oportunități pentru consilierea genetică. Sindromul Turner apare sporadic, sugerând o eroare postzigotică; cu toate acestea, tipul 46,XX de disgenesie gonadică pură pare să aibă o transmitere autosomal recesivă, iar tipul 46,XY este aparent o trăsătură recesivă legată de X.
.