Alai

Vedere generală

Encefalita limbică paraneoplazică este un subset al unui grup mai larg de encefalite autoimune caracterizate prin implicarea predominantă a sistemului limbic. Pacienții se prezintă cu un debut subacut de confuzie, modificări de comportament, pierderi de memorie pe termen scurt și convulsii. RMN-ul cerebral arată leziuni hiperintense în imaginile ponderate T2 și FLAIR care implică aspectele mediale ale lobilor temporali. Carcinomul pulmonar cu celule mici este cel mai frecvent neoplasm asociat, urmat de tumorile testiculare cu celule germinale, timoame și boala Hodgkin. Prezența anticorpilor antineuronali la pacienții cu encefalită limbică susține o patogeneză autoimună și poate ghida căutarea unei tumori subiacente. De la descrierea inițială a anticorpilor care recunoșteau antigene prezente în nucleul sau citoplasma celulelor tumorale și a neuronilor (anticorpi onconeuronali), a existat un număr tot mai mare de anticorpi antineuronali circulanți asociați cu encefalita limbică paraneoplazică și neparaneoplazică, precum și cu alte encefalite autoimune care vizează antigene de suprafață neuronale. Spre deosebire de anticorpii ononeuronali, anticorpii împotriva antigenelor de suprafață nu indică întotdeauna faptul că encefalita limbrică este paraneoplazică, dar pacienții care conțin acești anticorpi se ameliorează de obicei cu imunoterapia și au un rezultat mai favorabil.

Puncte cheie

	– Pacienții cu encefalită limbică prezintă combinații variate de pierderi de memorie pe termen scurt, convulsii și tulburări psihiatrice.
	– Diagnosticul de encefalită limbică paraneoplazică necesită prezența unui sindrom clinic care îndeplinește criteriile stabilite de encefalită limbică și diagnosticul unei tumori în cei 5 ani de la diagnosticarea encefalitei limbice.
	– Carcinomul pulmonar cu celule mici, timomul, tumorile testiculare cu celule germinale și boala Hodgkin sunt tumorile cel mai des asociate cu encefalita limbic paraneoplazică.
	– Prezența anticorpilor antineuronali („onconeurali”) sau a anticorpilor specifici împotriva antigenelor de suprafață neuronale la un pacient cu encefalită limbică ridică suspiciunea pentru o tumoră subiacentă și poate ghida căutarea tumorii.
	– O proporție variabilă de pacienți cu encefalită limbică paraneoplazică prezintă o ameliorare neurologică odată cu succesul tratamentului tumoral sau al terapiei imunosupresoare.
	– Diagnosticul precoce, asocierea cu anticorpi împotriva antigenelor de suprafață și tratamentul prompt cresc probabilitatea de succes.

Nota istorică și terminologie

Encefalita limbică paraneoplazică ca entitate clinico-patologică a fost descrisă pentru prima dată de Corsellis și colaboratorii săi în 1968 (Corsellis et al 1968). Deși rapoartele anterioare identificaseră sindromul (Brierley et al 1960), lucrarea lui Corsellis a fost prima care a indicat o potențială asociere a simptomelor neurologice cu cancerul de bază. În anii 1970 și la începutul anilor 1980, se credea că encefalita limbică apare aproape întotdeauna în asociere cu un neoplasm, de obicei carcinom pulmonar cu celule mici sau, rareori, cu alte tumori. Începând cu jumătatea anilor 1980, descoperirea anticorpilor anti-Hu la unii pacienți a oferit sprijin pentru o patogeneză autoimună a encefalitei limbice paraneoplazice. Studiile din ultimii 10-15 ani au adus multe informații noi (Dalmau și Graus 2018), inclusiv: (1) identificarea unui număr din ce în ce mai mare de anticorpi antineuronali asociați cu encefalita limbică; (2) extinderea listei de neoplasme cel mai des asociate cu encefalita limbică, în special timomul, tumorile testiculare cu celule germinale și boala Hodgkin; (3) recunoașterea faptului că encefalita limbică paraneoplazică poate fi în mare măsură împărțită în subtipuri pe baza legăturilor dintre anumite tumori, anticorpii antineuronali, caracteristicile clinice și răspunsul la tratament; și (4) conștientizarea faptului că encefalita limbică paraneoplazică ar trebui probabil privită ca un subset al encefalitei limbice autoimune, a cărei incidență este mai mare decât se credea anterior. În mod analog cu sindromul miastenic Lambert-Eaton, encefalita limbică poate fi idiopatică sau poate avea o etiologie paraneoplazică. În prezent, forma neparaneoplazică a encefalitei limbice asociată cu anticorpi LGI1 (Irani et al. 2010; Lai et al. 2010; Vincent et al. 2011) este mult mai frecventă decât encefalita limbică paraneoplazică asociată cu diferite tipuri de anticorpi.

Criteriile de diagnostic pentru encefalita limbică paraneoplazică, așa cum au fost prezentate într-o analiză a 50 de pacienți publicată în 2000 (Gultekin et al 2000) și într-o analiză realizată de un panel european multinațional (Graus et al 2004), includ în general: (1) debutul subacut al pierderilor de memorie, al convulsiilor și al simptomelor psihiatrice; (2) dovezi neuropatologice, neuroimagistice sau EEG de implicare a sistemului limbic; și (3) diagnosticul de cancer în termen de 5 ani de la debutul sindromului neurologic. Prezența anticorpilor onconeurali (HU, CRMP5, Ma2) sau a unor tipuri de anticorpi împotriva receptorilor neuronali de suprafață, în principal anticorpi GABAbR sau AMPAR la un pacient cu encefalită limbică crește suspiciunea pentru un neoplasm subiacent, dar unii pacienți cu encefalită limbică paraneoplazică nu au autoanticorpi demonstrabili (Graus et al. 2018).

Trebuie subliniat faptul că nu toate encefalitele paraneoplazice pot fi definite ca encefalită limbică. De exemplu, cea mai frecventă encefalită autoimună este cea asociată cu anticorpi NMDAR și până la 58% dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 18 și 35 de ani cu această encefalită adăpostesc un teratom ovarian subiacent. Aceste femei au o encefalită paraneoplazică, dar profilul clinic și radiologic este foarte diferit de cel al encefalitei limbice (Dalmau et al. 2008; Dalmau et al. 2011; Titulaer et al. 2013). Într-un studiu, un panel de neurologi a propus următoarele criterii clinice pentru a pune diagnosticul de encefalită limbică înainte de rezultatele determinării anticorpilor antineuronali sau de găsirea unei tumori: (1) debut subacut (progresie rapidă < 3 luni) al deficitului de memorie de lucru („pierderea memoriei pe termen scurt”), al convulsiilor sau al simptomelor psihiatrice care sugerează implicarea sistemului limbic; (2) anomalii bilaterale RMN FLAIR/ T2 foarte restrânse la lobii temporali mediali; (3) pleiocitoză în LCR (WBC > 5/mm3) sau EEG cu activitate epileptică sau lentă care implică lobii temporali; și (4) excluderea rezonabilă a cauzelor alternative (Graus et al. 2016). Aceste criterii ar trebui să crească încrederea în diagnostic și să susțină începerea imunoterapiei cât mai curând posibil.

Tabel 1. Criterii de diagnostic al encefalitei limbice

	Toate 4 dintre următoarele cerințe:*
	(1) Debut subacut (progresie rapidă < 3 luni) al deficitului de memorie de lucru („pierderea memoriei pe termen scurt”) și episodică, al convulsiilor sau al simptomelor psihiatrice care sugerează implicarea sistemului limbic.
	(2) Anomalii Bilaterale RMN FLAIR/T2 foarte restrânse la amigdala și lobii temporali mediali.**
	(3) Cel puțin 1 dintre următoarele:
			(a) Pleiocitoză în LCR (WBC > 5/mm3)
				(b) EEG cu activitate epileptică sau lentă care implică lobii temporali
	(4) Excluderea rezonabilă a cauzelor alternative.
	* Dacă 1 din primele 3 cerințe lipsește, nivelul de „certitudine” și poate fi atins numai prin detectarea anticorpilor împotriva proteinelor de suprafață celulară, sinaptice sau onconeurale. ** se poate utiliza tomografia cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză (FDG-PET) pentru a îndeplini această cerință.