În această prelegere vom defini afecțiunea esofagului Barrett, vom explora pe scurt epidemiologia esofagului Barrett și relația sa cu adenocarcinomul. Vom vorbi pe scurt despre rolul supravegherii, tehnicile și strategiile de supraveghere utilizate pentru această afecțiune și vom vorbi despre opțiunile de management.
Esofagul lui Barrett este definit ca o afecțiune în care epiteliul scuamos normal al esofagului distal a fost înlocuit de un epiteliu columnar metaplazic. Am constatat că acest epiteliu columnar metaplastic conține de fapt o mare varietate de tipuri de celule, inclusiv celule gastrice, de intestin subțire, pancreatice și colonice. În ultimii câțiva ani, concentrarea intensă asupra histopatologiei acestei afecțiuni a dus la descoperirea faptului că tipurile de celule intestinale, predominant metaplazia intestinală (care este un epiteliu cu o suprafață viloasă și celule caliciale) este tipul de țesut îngrijorător, care are o tendință mai mare de degenerare în adenocarcinom. Endoscopic, esofagul Barrett se observă ca o schimbare de culoare a mucoasei tisulare a esofagului distal. Epiteliul squamos normal este văzut de obicei ca o căptușeală cenușie sau argintie, esofagul Barrett căpătând o nuanță mai roz, portocalie sau de culoarea somonului. Dacă s-ar obține biopsii din aceste câmpuri s-ar putea vedea cum epiteliul squamos normal diferă de cel al metaplaziei intestinale a lui Barrett. Esofagul Barrett a fost o definiție în evoluție. A fost o țintă în mișcare cu influențe multiple, în primul rând anatomice, endoscopice și histologice. Pe măsură ce a crescut cunoașterea anatomică a joncțiunii GE, definițiile și criteriile s-au schimbat oarecum. Odată cu utilizarea pe scară largă a endoscopiei și a evaluării video directe a esofagului distal, ne-am confruntat cu întrebarea cât de multă mucoasă de culoarea somonului este prea multă. Apoi, din nou, trebuie să ne amintim că examenul histologic este un domeniu interpretativ și, pe măsură ce s-au făcut diverse progrese în ceea ce privește tulpinile și tehnicile de secționare, acest lucru a avut un impact și asupra definițiilor noastre.
Istoria esofagului Barrett datează din anii 1950, când un chirurg britanic, Norman Barrett, a afirmat că mucoasa gastrică care se extinde în esofagul distal era normală și era de origine congenitală. În anii 1960 s-a pus problema că aceasta ar putea fi o afecțiune dobândită și ar putea fi legată de boala de reflux gastroesofagian. În anii 1970 au fost realizate mai multe studii care au confirmat că esofagul Barrett era într-adevăr legat de boala de reflux gastroesofagian. În același timp, au fost făcute îmbunătățiri histologice. S-a descoperit că erau implicate mai multe linii celulare și că aceste tipuri de celule puteau deveni displazice, iar asocierea s-a făcut în continuare cu adenocarcinomul esofagului distal și al joncțiunii GE. În anii 1980 a existat o concentrare intensă asupra unui anumit tip de celule, cel al metaplaziei intestinale și al celulelor caliciale. În anii 1990 și până în prezent a existat o mare atenție în ceea ce privește aspectele legate de screening, supraveghere și tratament al acestei afecțiuni. Esofagul Barrett reprezintă oarecum o enigmă clinică. Așa cum am descris anterior, sunt în joc aspecte anatomice, endoscopice și histologice. Din punct de vedere anatomic, este posibil ca distincția dintre capătul esofagului distal și începutul stomacului proximal să nu fie pe deplin clară. Componentele majore ale joncțiunii gastroesofagiene (GE) sunt crucea diafragmatică, sfincterul esofagian inferior și joncțiunea scuamocolumnatică. Cu titlu de definiție, joncțiunea gastroesofagiană este definită ca fiind aspectul cel mai proximal al pliurilor gastrice, unde esofagul tubular se evazează în cavitatea gastrică. Aceste repere anatomice pot fi distorsionate din cauza herniei hiatale (care este destul de frecventă la pacienții cu boală de reflux severă), a inflamațiilor precum esofagita și ulcerația care întunecă joncțiunea scuamocolumnatică, precum și a mișcării în momentul biopsiei. Trebuie reținut faptul că endoscopia este o procedură dinamică. Există mișcarea pacientului, mișcarea endoscopistului și întregul câmp este mobil.
Epidemiologia acestei afecțiuni, esofagul Barrett, este destul de interesantă. Dacă ne uităm la studiile de autopsie, s-a estimat că unul din 57-105 pacienți are afecțiunea esofagului Barrett. Exprimat într-un alt mod, acest lucru ar însemna 376 de cazuri de esofag Barrett la fiecare 100.000 de pacienți din populație, deci este destul de evident că există mult mai multe persoane care au esofagul Barrett și care nu ajung niciodată la un diagnostic clinic. Se estimează că, în cazul endoscopiei superioare de rutină, esofagul Barrett reprezintă 1 din 100 de cazuri. Dacă vă rafinați căutarea la endoscopia superioară pentru pacienții cu simptome de reflux gastroesofagian, acesta se găsește la 10-15 pacienți din 100. Se estimează că apare la 8%-12% dintre pacienții cu simptome de GERD, iar acest lucru se calculează la un număr estimat de 700.000 de adulți din Statele Unite. Din punct de vedere demografic, apare mult mai frecvent la albi decât la negri și mai frecvent la bărbați decât la femei. Dacă ne uităm la afecțiunea asociată adenocarcinomului, revizuirea literaturii epidemiologice relevă faptul că adenocarcinomul esofagului distal și al joncțiunii GE a crescut rapid în incidență și prevalență de la începutul secolului. Datele de prevalență obținute în perioada 1926-1976 afirmă că adenocarcinomul reprezenta doar 0,8%-3,7% din toate cancerele esofagului. Cu toate acestea, datele obținute în perioada 1979-1992 au sugerat că adenocarcinomul reprezenta până la 54%-68% din toate cancerele esofagiene. După cum puteți vedea, aceasta este o creștere destul de dramatică, iar o parte din aceasta este legată de dezvoltarea unei colectări rafinate a datelor, precum și de îmbunătățirea diagnosticului oferit în mod predominant de rolul endoscopiei. Dacă ne uităm la datele de incidență, se pare că diagnosticul de adenocarcinom în esofagul distal a crescut de aproape 3 ori din anii 1970. Se consideră că acest lucru reprezintă o creștere reală, nu doar o simplă revizuire a colectării datelor. Analizând factorii de risc pentru adenocarcinom, aceștia se potrivesc cu cei ai esofagului Barrett. Adenocarcinoamele tind să apară la caucazieni în 95% din cazuri, bărbații mai mult decât femeile într-un raport de 5:1, iar aproape 80% dintre adenocarcinoamele esofagului apar în esofagul distal peste un câmp de mucoasă Barrett. Atunci când se analizează incidența adenocarcinomului în contextul esofagului Barrett 18 au fost trecute în revistă diverse studii și se consideră că un pacient cu esofag Barrett are un risc de 40 de ori mai mare de adenocarcinom al esofagului distal în comparație cu populația generală. În plus, adenocarcinomul a fost descoperit la pacienții cu esofag Barrett de segment lung cu displazie înconjurătoare în momentul esofagectomiei. Teoria este că pacienții cu segmente mai lungi de esofag Barrett au o suprafață mai mare pentru displazie și, prin urmare, un risc crescut de adenocarcinom. După cum știm, tumorile nu apar de novo peste noapte. Tranziția la neoplazia francă are loc într-o perioadă de timp și printr-o secvență de modificări histologice. Se dezvoltă treptat metaplazia, apoi, pe măsură ce caracteristicile tisulare degenerează, se ajunge la un tip de celule displazice care degenerează în continuare în neoplazie sinceră sau cancer. Diferite studii au analizat rata de progresie către neoplazia francă. În 1992, un studiu publicat în Gastroenterology a sugerat că a fost nevoie de o medie de 29 de luni pentru a progresa de la displazie de grad scăzut la displazie de grad înalt și de încă 14 luni pentru a progresa de la displazie de grad înalt la adenocarcinom franc. Un studiu suplimentar publicat în 1996 a sugerat că progresia de la displazie la adenocarcinom a avut loc pe parcursul a 18-48 de luni. De asemenea, în literatura de specialitate au fost raportate mai multe serii care afirmă că adenocarcinomul ascuns este prezent la mulți pacienți despre care se credea că au doar displazie de grad înalt. Se estimează că acest lucru se întâmplă la 30%-40% dintre pacienții cu displazie de grad înalt.
Datorită acestor statistici epidemiologice și legăturii cu edenocarcinomul, multe persoane pledează pentru supravegherea pacienților cu esofag Barrett cu biopsii prelevate la fiecare 1-3 ani pentru a căuta modificări timpurii de displazie și neoplazie. Susținătorii acestui lucru afirmă că, deși esofagul Barrett este asociat cu boala de reflux gastroesofagian și se estimează că există 26 de milioane de americani cu boală de reflux, se estimează că există 700.000 de pacienți cu esofag Barrett în Statele Unite. Boala Barrett este acum acceptată ca o afecțiune premalignă a esofagului. Există un interval de oportunitate adecvat, deoarece carcinomul sau adenocarcinomul declarat nu apare peste noapte, iar în acești ani de displazie se are șansa de a interveni. S-a demonstrat că depistarea precoce a cancerului îmbunătățește supraviețuirea și, dimpotrivă, depistarea întârziată permite progresia bolii și dezvoltarea de afecțiuni comorbide și scade supraviețuirea. Au fost efectuate diverse studii care compară pacienții cu esofag Barrett incluși în protocoale de screening față de cei care nu au fost supuși niciunui screening și s-a demonstrat că pacienții incluși în protocoale de screening prezintă, de obicei, cancere în stadii mai mici sau de grad mai precoce și au o supraviețuire mai mare la 5 ani în comparație cu pacienții care nu au fost supuși niciunui screening. În schimb, cei care pledează împotriva screening-ului sau a supravegherii esofagului Barrett afirmă că prevalența esofagului Barrett este de 20 de ori mai mare în studiile de autopsie, spre deosebire de diagnosticele clinice, ceea ce sugerează că multe persoane prezintă afecțiunea de esofag Barrett, dar nu evoluează niciodată spre cancer. În literatura de specialitate s-a observat, în mai multe studii, că în cazul pacienților care dezvoltă de fapt un adenocarcinom, doar foarte puțini dintre aceștia mor din cauza complicațiilor cauzate de adenocarcinom. S-a estimat că, dintre toți pacienții cu boala Barrett, se estimează că doar aproximativ 10% vor dezvolta un adenocarcinom. Se estimează că 90% dintre pacienții cu esofagul Barrett nu vor dezvolta niciun adenocarcinom. În plus, costul supravegherii nu este neglijabil și există riscuri legate de procedură.
Au fost utilizate diverse tehnici de supraveghere. Înainte de anii 1990 se foloseau diverse baloane abrazive, se plasau perii citologice prin tuburi NG și se obțineau biopsii aleatorii. Până la începutul anilor 1990 au intrat la modă protocoalele de biopsie regimentate, iar până la sfârșitul anilor 1990 au fost utilizate diverse rafinamente ale protocoalelor de biopsie folosind forceps de dimensiuni mari sau standard. În prezent, în noul mileniu, se discută utilizarea rolului ultrasunetelor endoscopice în diverse tehnici experimentale pentru a îmbunătăți diagnosticul și supravegherea. Găsirea endoscopică a unui focar de displazie și adenocarcinom poate fi destul de dificilă. Zona de interes poate fi o zonă microscopică sau o aglomerare de celule anormale pe un întreg câmp al esofagului Barrett. Această zonă de interes nu este cu siguranță ușor vizibilă endoscopic și seamănă foarte mult cu căutarea unui ac în carul cu fân. A existat un studiu frumos realizat de Cameron, et al, în 1997, în care a cartografiat 30 de specimene de esofagectomie care au fost rezecate de la pacienți cu displazie de grad înalt dovedită. În acest studiu, suprafața medie a esofagului Barrett, care este o metaplazie intestinală, a fost de 32 de centimetri. Suprafața displaziei de grad scăzut a fost mult mai mică, de 1,3 centimetri. Focarul adenocarcinoamelor a fost enorm de redus la cel de 1,1 centimetri. El a continuat să afirme că cele mai mici trei adenocarcinoame au o suprafață de 0,02, 0,3 și 0,4 centimetri pătrați. Astfel, se vede că identificarea unei astfel de suprafețe mici de interes într-un câmp larg este destul de dificilă atunci când nu există diferențe perceptibile cu ochiul liber. Având în vedere aceste constatări, au fost definite protocoale de biopsie regimentate în care endoscopistului i se cere să ia patru biopsii de cadran la fiecare 2 cm pe întreaga lungime a esofagului Barrett. Diferite tehnologii de câmp larg sunt în curs de cercetare, inclusiv cromoendoscopia și tomografia cu coerență optică. În plus, se experimentează utilizarea ultrasunetelor endoscopice, care permit dilatarea diferitelor straturi celulare ale esofagului. Cromoendoscopia este pur și simplu utilizarea coloranților vitali pentru a evidenția anomaliile mucoasei. Diferite colorații sunt preluate și acumulate selectiv de diferite tipuri de epitelii. Iodul Lugol colorează eptheliul squamos în negru. Albastrul de metilen colorează metaplazia intestinală în albastru, iar carminul de indigo evidențiază diferite suprafețe mucoase. După ce coloranții sunt folosiți și absorbiți selectiv de zonele de duzină, se consideră că se pot lua biopsii mai selecționate și sunt direcționate către regiunea de interes. Au fost efectuate diverse studii de evaluare a rolului cromoendoscopiei, iar în acest moment există în prezent 16 studii în literatura de specialitate. Șapte sunt în favoarea acestei tehnici, iar nouă se opun. Ecografia endoscopică permite dilatarea straturilor microscopice ale peretelui esofagian și, atunci când este aplicată cu atenție, permite detectarea focarelor precoce de cancer. Aceasta necesită un echipament special și a fost rezervată centrelor de îngrijire terțiară cu programe de cercetare active în acest domeniu.
Revizuirea opțiunilor de management aduce în discuție mai multe întrebări interesante cu privire la esofagul Barrett. Dacă un pacient este diagnosticat cu metaplazie intestinală directă sau cu esofagul Barrett, recomandările de tratament sunt de a trata boala de reflux gastroesofagian subiacentă cu inhibitori ai pompei de protoni și de a-l supune unei endoscopii superioare cu biopsii aleatorii prelevate la fiecare 1-3 ani. Dacă un pacient primește diagnosticul de displazie de grad scăzut într-un câmp al esofagului Barrett, atunci se recomandă ca acesta să urmeze un tratament agresiv cu inhibitori de pompă de protoni timp de 12 săptămâni și să aibă un interval de supraveghere mai mare. În cazul rar al pacienților la care se detectează displazie de grad înalt sau adenocarcinom in situ timpuriu, atunci sunt disponibile mai multe opțiuni de tratament, de la excizia chirurgicală totală a esofagului până la simpla supraveghere continuă. Între aceste două extreme apar noi terapii endoscopice, cum ar fi rezecția endoscopică a mucoasei, precum și terapiile ablative endoscopice. Să trecem în revistă aceste opțiuni de management. Teoretic, esofagectomia totală este curativă. Studiile au arătat că pacienții cu displazie de grad înalt sau carcinom precoce care au fost depistați în timp ce erau înscriși într-un program de supraveghere au avut rate de supraviețuire la 2 ani de 86%, spre deosebire de pacienții care s-au prezentat cu boala răspândită la ganglionii limfatici locali, care au avut rate de supraviețuire la 2 ani de mai puțin de 43%. Susținătorii esofagectomiei totale susțin că la pacienții cu displazie de grad înalt există adenocarcinom ascuns la 30% – 40% dintre acești pacienți și că adenocarcinomul este un cancer care are o rată precoce de metastazare. Esofagectomia totală are o mortalitate operatorie, ceea ce înseamnă că decesul în urma operației apare în 0-3% din cazuri. Mobiditatea perioperatorie imediată este de aproximativ 50% și, de obicei, duce la o ședere la terapie intensivă de 1-2 zile și la o spitalizare completă de 8-14 zile. Scurgeri anastomotice de la rezecție apar la 8% dintre pacienți, iar formarea de stenoze la locul anastomozei apare la până la 33% dintre pacienți. Având în vedere aceste statistici și natura extrem de invazivă a unei esofagectomii totale, există o literatură emergentă care susține supravegherea endoscopică continuă a pacienților cu displazie de grad înalt.
Cei care susțin supravegherea continuă afirmă că displazia poate fi supradiagnosticată de către patologi, că biopsiile endoscopice pot diferenția cu exactitate displazia de grad înalt de adenocarcinom, iar morbiditatea și mortalitatea unei esofagectomii totale este destul de semnificativă, în special la pacienții mai în vârstă. Două locații diferite au demarat urmărirea în serie a mai multor pacienți cu displazie de grad înalt în cadrul protocoalelor de supraveghere. La Hines VA Medical Center din Chicago, 31 din 40 de pacienți cu displazie de grad înalt nu au avut progresie spre adenocarcinom pe o perioadă de șapte ani. în plus, la Universitatea din Washington, 43 din 58 de pacienți, adică 74%, nu au avut progresie de la displazie de grad înalt la adenocarcinom pe o perioadă medie de 2,5 ani. Aceste centre pledează pentru o așteptare atentă și o supraveghere continuă la acești pacienți, deoarece astfel se păstrează calitatea vieții lor și se evită o intervenție chirurgicală invazivă. Între aceste două extreme se află două tehnologii emergente. Cea a rezecției endoscopice a mucoasei și diverse terapii ablative. Rezecția endoscopică a mucoasei este pur și simplu o tehnică de ridicare și prindere care necesită injectarea submucoasă de soluție salină sub o leziune identificată. Leziunea este apoi ridicată cu forcepsul, iar la baza leziunii se plasează un laț și se aplică un mic curent de cauterizare pentru a îndepărta leziunea. Această tehnică poate fi modificată prin utilizarea unor capace endoscopice care să se potrivească peste capătul endoscopului, precum și prin procedura de bandaj endoscopic. Terapiile ablative nu fac decât să inducă o leziune superficială a epiteliului columnar displazic pentru a permite înlocuirea cu un epiteliu scuamos normal. Aceasta este de obicei rezervată pacienților care sunt considerați candidați necorespunzători la o intervenție chirurgicală sau celor care refuză să fie supuși esofagectomiei. Diverse dispozitive au fost utilizate pentru a induce leziuni superficiale, cum ar fi electrocoagularea multipolară, plasmacoagularea cu argon și terapia fotodinamică. Electrocoagularea multipolară, metoda cea mai puțin costisitoare, este disponibilă pe scară largă în unitățile endoscopice din Statele Unite, induce un nivel foarte superficial de leziune tisulară și a fost asociată cu o rată de răspuns complet de 90%. Cu toate acestea, induceți un câmp de leziuni tisulare în esofag și există unele dezavantaje în acest sens, cum ar fi sângerarea legată de procedură, durerea toracică și odinofagia la unii pacienți. În plus, este nevoie de mai multe ședințe de tratament pentru un răspuns complet. Plasmocoagularea cu argon este o tehnologie mai nouă în care gazul argon este lăsat să curgă printr-un cateter și traversează un electrod de înaltă frecvență care conduce energia printr-un curent ionizat direcționat către leziune. Această tehnică nu necesită contactul țesuturilor cu sonda și permite endoscopistului o mai mare libertate de mișcare și accesibilitatea unor leziuni anterior greu accesibile. Avantajul plasmacoagulării cu argon (APC) constă în faptul că nu are contact, are o penetrare minimă a țesuturilor și a fost eficientă la 86% dintre pacienți care au răspuns complet la terapie. Din nou, se induce o leziune tisulară superficială pe un câmp larg în esofag și, prin urmare, unii pacienți vor prezenta odinofagie, senzații de arsură în piept și, ocazional, formarea de stricturi. Încă o dată, sunt necesare mai multe ședințe de tratament. Terapia fotodinamică (PDT) este o tehnică nouă și interesantă care a fost preluată din armamentarul dermatologiei și modificată pentru utilizarea endoscopică. PDT necesită utilizarea unui medicament fotosensibilizator cunoscut sub numele de porfirină, care este absorbit selectiv în țesutul displazic sau anormal. Medicamentul este apoi activat chimic de o lumină laser setată la o lungime de undă de 630 nanometri. Acest lucru eliberează radicali liberi în țesut, provocând leziuni locale ale țesutului și moartea celulelor. Un regim tipic de tratament pentru un curs de PDT ar presupune injectarea agentului chimic luni, revenirea pentru endoscopie superioară și aplicarea luminii laser miercuri, și o nouă vizită pentru o a doua aplicare a luminii laser și debridare vineri. În diverse serii raportate, între 75% și 80% dintre pacienții cu esofag Barrett au fost transformați într-un epiteliu squamos normal după tratamentele PDT. Într-un studiu efectuat pe 100 de pacienți, 78 de pacienți au avut eliminarea displaziei, iar 10 din 13 tumori maligne superficiale au fost ablaționate.
În concluzie, terapiile ablative sunt eficiente, dar în acest moment sunt rezervate pacienților care sunt considerați cu risc chirurgical ridicat sau celor care refuză intervenția chirurgicală. La pacienții cu displazie de grad înalt, esofagectomia totală este considerată prima linie de tratament în acest moment.
Direcțiile viitoare în depistarea și managementul esofagului Barrett vor necesita progrese pe trei niveluri, primul fiind cel celular, unde se efectuează cercetări active pentru a căuta markeri genetici sau bio-markerii care vor permite concentrarea biopsiilor de supraveghere pe acei pacienți cu risc crescut. Al doilea nivel ar fi avansarea tehnologiilor endoscopice cu câmp larg care vor permite o aplicare mai direcționată a biopsiilor. În al treilea rând, îmbunătățirea epidemiologiei și a colectării de date va ajuta la definirea populației adecvate de pacienți pentru care ar trebui să fie direcționate screening-ul și supravegherea.
Wayne Adkisson, M.D.
.