Alai

de Christina Y. Weng, MD, MBA la 7 februarie 2021.

Hemangioblastoamele capilare retiniene (HCC) (cunoscute și sub numele de angioame retiniene) pot fi un semn al unei boli von Hippel-Lindau (BVH), deși pot fi observate și ca entitate izolată, fără implicare sistemică. RCH este cea mai frecventă și mai timpurie manifestare a bolii VHL și, prin urmare, un oftalmolog este adesea implicat în îngrijirea acestor pacienți. Acest articol va aborda în mod deschis conceptele importante ale hemangioblastomului capilar retinian, o caracteristică cardinală a sindromului VHL. Informații suplimentare despre celelalte manifestări sistemice ale sindromului VHL pot fi găsite în secțiunea de resurse a articolului.

Clasificarea internațională a bolilor (ICD)

• ICD-9-CM 759.6
• ICD-10-CM Q85.8

Boala von-Hippel Lindau

Boala von Hippel-Lindau este un sindrom multisistemic ereditar care este asociat cu o mutație germinală a genei supresoare de tumori VHL pe brațul scurt al cromozomului 3. Incidența acestei afecțiuni este de aproximativ 1 la 36.000 de nașteri vii și se moștenește după un model autosomal dominant cu penetranță ridicată. Această boală se caracterizează prin creșterea diferitelor tumori benigne sau maligne ale retinei și ale creierului, împreună cu chisturi ale mai multor organe viscerale, cum ar fi rinichii, pancreasul și glandele suprarenale și organele de reproducere. Prin urmare, managementul acestor pacienți necesită o abordare multidisciplinară.

Istoric

Numele bolii VHL provine de la doi medici europeni de prestigiu, Eugen von Hippel și Arvid Lindau; cu toate acestea, și alții

Eugene Von Hippel

au contribuit, de asemenea, la recunoașterea acestui sindrom. Primii observatori ai sindromului au fost neurologul englez John Hughlings Jackson (1872) și oftalmologul german Hugo Magnus (1874). Ernst Fuchs a descris această afecțiune angiomatoasă la nivelul retinei în 1882, urmat de Treacher Collins (1894) care a observat caracterul său ereditar. Câțiva ani mai târziu, în 1904, Eugen von Hippel (3 august 1867 – 5 septembrie 1939), un oftalmolog german, care a studiat medicina la Heidelberg sub îndrumarea lui Theodore Leber, a descris angiomele retiniene, în lucrarea sa fundamentală intitulată „Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut ( trad : Despre o boală foarte rară a retinei”), pe care a numit-o „angiomatoză retiniană”. Coats a descris și el o afecțiune similară în 1908.

Raportul original al lui Von Hippel din 1904

Asocierea tipică a angiomelor de retină cu cerebelul a fost descrisă pentru prima dată în 1905 de către oftalmologul praghez Wilhelm Czermak, cu mult înainte de Arvid Lindau (1926). Lindau, un patolog suedez, a scris o teză despre asocierea dintre hemangioamele capilare cerebeloase și retiniene ca fiind o entitate ereditară. El și-a descris observațiile în teza sa intitulată „Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae (trad : Studii despre chisturile cerebeloase

Arvid Lindau

. Structura, patogeneza și relația cu angiomatoza retinei).

Lucrarea lui Lindau a atras atenția neurochirurgului Harvey Cushing, care a publicat un caz de hemangiom cerebelos referindu-se la această entitate ca fiind „boala lui Lindau”. Termenul de boala von Hippel-Lindau a fost folosit pentru prima dată în 1936 de Davison , dar nu a fost folosit în mod obișnuit până în anii 1970.

Patofiziologie

VHL rezultă dintr-o mutație germinală în gena VHL care este o genă supresoare de tumori situată pe brațul scurt al cromozomului 3 (3p25-26). Această descoperire făcută de Latif și colegii săi în 1993 a reprezentat un pas fundamental în înțelegerea patologiei moleculare a bolii VHL. În prezent, se crede că formarea tumorilor în boala VHL urmează „modelul celor 2 lovituri”, presupus inițial de Knudson pentru retinoblastom, adică persoanele afectate moștenesc o genă VHL mutantă care este prezentă în toate celulele persoanelor afectate. Cu toate acestea, doar acele celule care suferă o deleție sau o mutație a alelei de tip sălbatic rămase și care sunt constituente ale organului țintă susceptibil vor suferi formarea unei tumori.

Gena VHL codifică proteina VHL, care este o proteină supresoare de tumori. Proteina formează un complex cu alte proteine, inclusiv elongina B, elongina C și Cullina 2 (CUL2), pentru a forma complexul

Calea VHL_HIF.

Complexul VCB- CUL2. Acest complex proteic joacă un rol important în degradarea mediată de ubiquitină a proteinelor intracelulare prin intermediul proteazomului. În condiții normoxice, complexul proteic VHL se leagă și țintește subunitățile alfa ale factorilor induși de hipoxie (HIF) 1 și 2 pentru degradarea mediată de ubiquitină prin proteazom. HIF1a și HIF2 sunt factori de transcripție puternici care sunt importanți pentru răspunsul celular în condiții de hipoxie, deoarece îmbunătățesc absorbția de glucoză și cresc expresia factorilor angiogenici, de creștere și mitogenici, inclusiv a factorului de creștere endotelială vasculară (VEGF), a factorului de creștere derivat din trombocite (PDGF), a eritropoietinei (EPO) și a factorului de creștere transformant (TGF).

Prezentare clinică

Hemangioblastom juxtapapilar cu exsudare maculară semnificativă

Hemangioblastom capilar retinian periferic (Fotografie realizată cu amabilitatea dr.Lucy Young)

Hemangioblastomul capilar retinian periferic (RCH) este cea mai frecventă și cea mai precoce manifestare a bolii VHL, cu o vârstă medie de diagnosticare de 25 de ani. Prezentarea clinică a hemangioblastomului capilar retinian variază foarte mult în funcție de mărimea și localizarea tumorii. Într-un studiu transversal de mare amploare realizat de National Eye Institute, în care au fost înscriși 335 de pacienți cu VHL, RCH a fost unilateral în 42% din cazuri și bilateral în 58%. Leziunile periferice au fost identificate în aproximativ 85% dintre pacienți și leziunile juxtapapilare în 15%. Leziunile periferice au adesea o nuanță roșie subtilă și nu sunt mai mari de câteva sute de microni. Pe măsură ce proliferarea continuă, acestea capătă un aspect mai nodular, ceea ce duce la un aspect clinic caracteristic, cu vase sanguine aferente și eferente marcate, dilatate și congestionate. Edemul retinian și exudatele dure sunt adesea observate în asociere cu tumora și pot implica adesea macula. Leziunile juxtapapilare, întâlnite în aproximativ 11-15% din cazuri, pot cauza un pseudopapilledem din cauza ridicării și exsudării în jurul nervului optic și poate fi singura manifestare a bolii VHL retiniană. Hemoragiile retiniene sau vitreale sunt rareori observate, apărând în mai puțin de 3% din cazuri.

Diagnostic clinic

RCH emanând din discul optic. (A) Fotografie color, angiografie fluoresceinică precoce (B) și tardivă (C). SD-OCT care arată un lichid subretinian semnificativ (D). B-scanare care arată leziunea ridicată la nivelul discului optic (E)

Diagnosticul hemangioblastomului capilar retinian capilar este în primul rând clinic. Examenul fundului de ochi dilatat este esențial în identificarea tuturor RCH-urilor existente, deoarece acestea pot ajunge până la 11 la număr. O constatare diagnostică clasică este reprezentată de vasele dilatate și tortuoase care duc spre și pleacă de la tumora vasculară. Fotografia fundului de ochi, în special imagistica retiniană cu câmp ultra larg pentru a surprinde localizarea, numărul și dimensiunea leziunilor periferice poate fi utilă pentru a urmări creșterea sau regresia leziunilor. Angiografia cu fluoresceină arată de obicei o scurgere timpurie și o hiperfluorescență marcată. Edemul macular asociat cu aceste leziuni poate fi, de asemenea, detectat prin intermediul tomografiei în coerență optică.

Angiografia cu fluoresceină a hemangioblastomului capilar retinian care demonstrează scurgeri timpurii și târzii (Fotografie realizată cu amabilitatea dr.Lucy Young)

Diagnostic diferențial

Diagnosticul de hemangioblastom capilar retinian (HCC) poate fi pus de cele mai multe ori pe baza examenului fundului de ochi dilatat împreună cu o interogare atentă a antecedentelor medicale (dacă există) și/sau a istoricului familial. Mai jos, este o listă cu posibilele afecțiuni care pot mima un RCH :

• Boala lui Coat
• Hemangiomul cavernos rasial
• Hemangiomul cavernos cavernos retinian
• Macronevrism retinian
• Tumoare vasoproliferativă

În plus, HCC juxtapapilară poate mima papilomul, papilita sau membrana neovasculară coroidiană.

Cauzele pierderii vederii

În cel mai mare studiu de cohortă realizat de NEI, factorii de risc pentru pierderea vederii asociate au fost vârsta pacientului și localizarea tumorii. Riscul de pierdere severă a vederii a crescut, de asemenea, odată cu prezența leziunilor juxtapapilare și cu creșterea numărului de tumori periferice și a gradului de afectare a retinei. În cadrul aceluiași studiu, aproximativ 77% dintre pacienți au avut o vedere de 20/20 sau mai bună, în timp ce prevalența generală a orbirii legale din cauza BVH oculară a fost scăzută, de 5,7%, cu o vedere mai mică de 20/160 la ochiul care vede mai bine. Pe scurt, pierderea vederii din cauza HCL poate apărea printr-o varietate de mecanisme enumerate mai jos :

• Exsudație : creșterea vasopermeabilității tumorilor capilare care duce la edem macular sau dezlipire de retină exsudativă.
• Efecte tracționale : proliferarea glială la suprafața tumorii poate induce distorsiuni ale striațiilor retiniene & sau chiar dezlipire tracțională de retină
• Hemoragie vitroasă : prin ruperea și sângerarea RCH în cavitatea vitreană
• Glaucom neovascular : scurgeri de factori angiogenici, cum ar fi VEGF, în camera anterioară care determină neovascularizarea unghiului

Histopatologie

Histopatologia hemangioblastomului capilar retinian. Aspectul patologic al unui preparat plat de retină din studiul necropsic. Studiu de digestie cu tripsină a patului vascular retinian cu o mini leziune VHL. (Imagine prin amabilitatea Neuro-Ophthalmology Virtual Education Library)

Cele trei tipuri majore de celule ale hemangioblastomului capilar retinian sunt celulele endoteliale, pericitele și celulele stromale „spumoase”. Celulele endoteliale sunt fenestrate, constituind baza pentru exsudația caracteristică tumorii. Celulele stromale conțin vacuole lipidice abundente și câteva organite. În trecut, studiile ultrastructurale și imunohistochimice au sugerat că aceste celule „stromale” pot reprezenta astrocite fibroase lipidizate sau celule gliale.

Utilizând tehnici de microdisecție tisulară și de amplificare a reacției în lanț a polimerazei, Chan și colaboratorii au arătat că celulele „stromale” ale angiomului retinian au o pierdere completă a genei BVS și o expresie sporită a genei VEGF. Se știe că pVHL, produsul genei supresoare VHL, reduce expresia factorului de creștere endotelială vasculară (VEGF). În absența pVHL, VEGF este suprareglementat, ceea ce duce la neovascularizare pe și în jurul acestor hemangioblastoame capilare retiniene. Acest studiu a furnizat o dovadă foarte puternică a faptului că celulele stromale vacuolate reprezintă adevărata componentă neoplazică a angioamelor retiniene. Acest lucru este susținut și de studii pe animale, în care gena BVS a fost ablaționată selectiv în astrocite folosind tehnici de direcționare condiționată a genei Cre-LoxP, recapitulând fenotipul bolii umane.

Colorație cu hematoxilină și eozină a unui RCH la un pacient cu boala VHL. Observați vasele dilatate mărite (V) și celulele stromale spumoase (C).S=sclera . A = 20x, B=40x, C= 200x. Imagini prin amabilitatea Rebeccăi Stacy, M.D,Ph.D

Tratament

În literatura de specialitate au fost raportate diverse modalități de tratament pentru gestionarea RCH, inclusiv observația, fotocoagularea cu laser, crioterapia, radioterapia cu plăci și cu fascicule de protoni și chirurgia vitreoretiniană. Este important de observat că eficacitatea și aplicabilitatea acestor modalități sunt foarte mult influențate de

CHR periferică tratată cu fotocoagulare cu laser

localizarea tumorii (periferică vs juxtapapilară), dimensiunea tumorii și, în cele din urmă, de prezența oricăror constatări asociate (de ex.g lichid subretinian, exsudație, dovezi de tracțiune).

Observație

Se pot observa leziuni periferice foarte mici, care nu pun în pericol vizual (< 500uM) fără exsudație asociată, deoarece acestea pot suferi regresie sau pot rămâne stabile. Observarea este adesea preferată în cazurile de hemangioame juxtapapilare, în care aplicarea altor modalități de tratament este asociată cu o morbiditate semnificativă.

Fotocoagularea cu laser

Fotocoagularea cu laserul cu arhon a fost principala bază de tratament pentru leziunile periferice mai mici de 3,00 mm fără lichid subretinian asociat. Mai multe studii au studiat eficacitatea fotocoagulării cu laser cu argon în tratamentul RCH și sunt rezumate în tabelul următor (au fost incluse doar studiile cu > 30 RCH)

Crioterapie

În cazurile în care este prezent un fluid subretinian semnificativ, RCH este localizată anterior și dimensiunea tumorii mai mare este mai mare de 3.00mm, crioterapia este modalitatea preferată. Lincoff s-a numărat printre pionierii care au descris utilizarea crioterapiei pentru managementul RCH. Tehnica de crioterapie este cea descrisă inițial de Welch. Se aplică temperaturi de -80oC și nu mai mult de 2 cicluri de congelare pentru a controla tumora.

Anti-VEGF

Utilizarea anti-VEGF a fost propusă ca un adjuvant în managementul RCH. Din păcate, nu există până în prezent niciun studiu clinic de amploare care să examineze eficacitatea agenților anti-VEGF în managementul pacienților cu BVH. Într-un mic studiu de cohortă realizat de National Eye Institute, tratamentul cu ranibizumab (Lucentis) a demonstrat un succes promițător, dar minim, asupra majorității hemangioblastoamelor legate de VHL. Studiul a concluzionat că ranibuzimabul poate ajuta la controlul constatărilor asociate (de exemplu, scăderea lichidului subretinian), dar a avut o eficacitate limitată asupra RCH în sine.

Excizia chirurgicală

Mai rar, tumorile RCH pot cauza duce la o dezlipire de retină. Dacă aceasta este exsudativă, observația poate rămâne cea mai bună opțiune de management, dar dacă există o componentă tracțională sau regmatogenă, atunci poate fi necesară o intervenție chirurgicală vitreoretinală. Au existat câteva rapoarte în literatura de specialitate care descriu tehnici care au fost utilizate în excizia unui hemangioblastom capilar retinian. În timp ce rezultatele clinice au fost mixte, au existat mai multe cazuri în care s-a raportat o îmbunătățire vizuală postoperatorie. Consultați acest LINK pentru un videoclip chirurgical care demonstrează o tehnică de rezecție a RCH.

Alte modalități de tratament

Terapia dinamică fotodinamică și iradierea cu fascicule de protoni au fost, de asemenea, utilizate cu rezultate variabile, dar sunt necesare mai multe date.

Resurse suplimentare

• http://en.wikipedia.org/wiki/Von_Hippel%E2%80%93Lindau_disease
• http://www.vhl.org/
• http://www.ninds.nih.gov/disorders/von_hippel_lindau/von_hippel_lindau.htm
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/von-hippel-lindau-syndrome
• http://omim.org/entry/193300
• https://eyewiki.org/Intraocular_Vascular_Tumors

1. Maher, ER; Neumann, HP; Richard, S (2011 Jun). „Boala von Hippel-Lindau: o analiză clinică și științifică.”. European journal of human genetics : EJHG 19 (6): 617-23
2. H Magnus. Anevrisma arteriovenosum retinale. Virch Arch Path Anat, 60 (1874), pp. 38-44
3. Fuchs EF Aneurysma arterio-venosum retinae. Arch Augeneheild. 1882;11440- 444
4. Collins ET. Creșteri intraoculare (două cazuri, frate și soră, cu creșteri noi vasculare deosebite, probabil în primul rând retiniene, care afectează ambii ochi). Trans Opthalmol Soc U K. 1894;14 : 141- 149
5. von Hippel E Uber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut. Clin Observations Arch Ophthalmol. 1904;59:83- 106
6. Coats G Forme de boală retiniană cu exsudare masivă. R Lond Ophthal Hosp Rep. 1908;17440- 496
7. W Czermak. Constatări patologice-anatomice în boala foarte rară a retinei descrisă de E. v. Hippel. Ber Dtsch Ophthal Ges, 32 (1906), pp. 184-195
8. Lindau A On the question of angiomatosis retinae and its cerebral complications. Acta Ophthalmol. 1927;4193- 226
9. Cushing H, Bailey P. Hemangioame ale cerebelului și retinei (boala lui Lindau) ; cu raportarea unui caz . Arch Ophthalmol. 1928;57 : 447-63
10. Davison C, Brock S, Dyke CG. Hemangioblastomatoză retiniană și hemangioblastomatoză centralfckLRnervoasă cu modificări viscerale (boala von Hippel-Lindau). Bull Neurol Instit NY 1936;5:72-93.
11. Latif, F. et al. Identificarea genei supresoare de tumori a bolii von Hippel-Lindau. Science 260, 1317-1320 (1993)
12. Knudson, A.G. Hereditary cancer, oncogenes, and antloncogenes. Cancer Res. 45, 1437-1443.
13. Maina H et al. Identificarea unor noi gene țintă ale VHL și relația cu căile de răspuns hipoxic. Oncogene (2005) 24, 4549-4558.
14. W.A Horton, V Wong, R Eldridge : von Hippel-Lindau diseaseclinical and pathological manifestations in nine families with 50 affected members. Arch Intern Med, 136 (1976), pp. 769-777
15. E.R Maher, J.R Yates, R Harries et al.Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. QJM, 77 (1990), pp. 1151-1163
16. J.M Lamiell, F.G Salazar, Y.E Hsia. Boala von Hippel-Lindau care afectează 43 de membri ai unei singure familii. Medicine (Baltimore), 68 (1989), pp. 1-29
17. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
18. J.A Oosterhuis, K Rubinstein.Haemangiom la nivelul discului optic. Ophthalmologica, 164 (1972), pp. 362-374
19. A.R Webster, E.R Maher, A.T MoorefckLRCaracteristicile clinice ale angiomatozei oculare în boala von Hippel-Lindau și corelația cu mutația germinală. Arch Ophthalmol, 117 (1999), pp. 371-378
20. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
21. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al: Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181-188.
22. Green WR: Retina: hemangiom capilar. În: V: Spencer WH, ed. Spencer WH. Ophthalmic pathology: An atlas and textbook, Philadelphia: WB Saunders; 1996:709-718.
23. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatoza retinei: un studiu ultrastructural și analize lipidice. Cancer 1976; 38:2042-2056.
24. Jakobiec FA, Font RL, Johnson FB: Angiomatoza retinei: un studiu ultrastructural și analize lipidice. Cancer 1976; 38:2042-2056.
25. Chan CC, Vortmeyer AO, Chew , et al: Deleția genei VHL și expresia sporită a genei VEGF detectată în celulele stromale ale angiomului retinian. Arch Ophthalmol 1999; 117:625-630
26. Kurihara T., Kubota Y., Ozawa Y., Takubo K., Noda K., Simon M.C., Johnson R.S., Suematsu M., Tsubota K., Ishida S., et al. 2010. proteina von Hippel-Lindau reglează tranziția de la sistemul circulator fetal la cel adult în retină. Dezvoltare. 137:1563-1571. doi: 10.1242/dev.049015.
27. Kurihara T, Westenskow PD, Krohne TU, Aguilar E, Johnson RS, Friedlander M. Astrocyte pVHL și izoformele HIF-alpha sunt necesare pentru tranziția vasculară de la embrion la adult în ochi. J Cell Biol. 2011;195(4):689-701
28. D Schmidt, E Natt, H.P Neumann.Long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in von Hippel-Lindau disease.Eur J Med Res, 5 (2000), pp. 47-58
29. M.B Gorin.von Hippel-Lindau disease clinical considerations and the use of fluorescein-potentiated argon laser therapy for treatment of retinal angiomas. Semin Ophthalmol, 7 (1992), pp. 182-191
30. Bonnet M, Garmier G, Tlouzeau S, Burtin C: . J Fr Fr Ophtalmol 7:545-55, 1984
31. H Lincoff, J McLean, R Long The cryosurgical treatment of intraocular tumors Am J Ophthalmol, 63 (1967), pp. 389-399
32. R.B Welch von Hippel-Lindau diseashe recognition and treatment of early angiomatosis retinae and the use of cryosurgery as an adjunct to therapy Trans Am Ophthalmol Soc, 68 (1970), pp. 367-424
33. Wong WT, Liang KJ, Hammel K, et al. Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Landau disease. Oftalmologie. 2008;115(11 ):1957-64
34. Schlesinger T, Appukuttan B, Hwang T, et al. Rezecția internă în bloc și analiza genetică a hemangioblastomului capilar retinian. Arch Ophthalmol. 2007 Sep;125(9):1189-93.
35. Khurshid GS. endoresecția transvitreană a hemangioblastomului capilar retinian refractar după ligatura vaselor de alimentare. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2013 May-Jun;44(3):278-80.
36. Weng CY, Shetlar DJ, Beltran B. En Bloc Resection of a Retinal Capillary Hemangioblastoma in a Young Female. Ophthalmology. 2018 Aug;125(8):1188.
37. Barbazetto IA, Schmidt-Erfurth UM: Terapia fotodinamică în tratamentul angiomului intraocular. Prezentat la American Academy of Ophthalmology. Orlando, FL, SUA, 1999
38. J.D Palmer, E.S GragoudasAdvances in treatment of retinal angiomasInt Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170
39. J.D Palmer, E.S Gragoudas. Progrese în tratamentul angioamelor retiniene. Int Ophthalmol Clin, 37 (1997), pp. 150-170

.